Adattamento cellulare
- 2. CLASSIFICAZIONE DELLE CELLULE •cellule labili (a rinnovamento continuo): dotate di “POTENZIALE REPLICATIVO LIMITATO”. Es. epidermide, mucosa gastro-intestinale, mucosa respiratoria, mucosa urogenitale, midollo osseo, organi linfoidi. •cellule stabili (sistemi stazionari a lento ricambio): normalmente non si replicano ma possono entrare rapidamente in divisione nel caso di tessuto danneggiato. Es. epatociti, cellule endoteliali, ghiandole, cellule muscolari lisce, osteoblasti. • cellule perenni (sistemi stazionari statici): non vanno incontro a divisione post-natale, non sono più in grado di dividersi. Non possono essere sostituite quando muoiono. Es. cellule nervose, cellule muscolari cardiache, cristallino. Pontieri, Patologia Generale, Piccin 2005
- 3. Gli effetti di un danno cellulare dipendono da: • Durata del danno • Natura del danno • Numero di cellule colpite • Tipo di cellule colpite • Capacità rigenerativa delle cellule
- 4. OMEOSTASI Insieme di meccanismi messi in atto da ogni essere vivente per mantenere costante sia sotto l’aspetto quantitativo che sotto quello funzionale la sua composizione (glicemia, calcemia, omeostasi del numero di globuli bianchi nel sangue, omeostasi della temperatura corporea, numero e grandezza delle cellule…). ADATTAMENTO E’ la capacità che hanno le cellule di modulare alcune loro funzioni in occasione di eventi perturbanti di vario tipo e persistenti nel tempo, in modo da raggiungere una condizione di equilibrio diversa da quella originaria ma sufficiente a consentire il mantenimento dello stato di salute.
- 5. RISPOSTA CELLULARE AL DANNO LE CELLULE SONO UN SISTEMA STAZIONARIO (NON STATICO!) LE CELLULE RISPONDONO A SOLLECITAZIONI FISIOLOGICHE O A STIMOLI PATOLOGICI ANDANDO INCONTRO AD ADATTAMENTI DI TIPO MORFOLOGICO E FISIOLOGICO. ESISTENZA DI MECCANISMI DI AUTOCONTROLLO COSTITUITI DA SEGNALI CHE IN PARTE ORIGINANO NEL TESSUTO STESSO E IN PARTE PROVENGONO DA ALTRI TESSUTI.
- 6. QUESTI ADATTAMENTI COMPRENDONO: • IPERTROFIA • IPERPLASIA • ATROFIA • APLASIA • METAPLASIA IL PESO E LE DIMENSIONI DELL’INTERO ORGANISMO E DEGLI ORGANI CHE LO COSTITUISCONO SI MANTENGONO NELL’AMBITO DI PICCOLE VARIAZIONI, COSTANTI IN TUTTI GLI INDIVIDUI DELLA STESSA SPECIE NORMOPLASIA = CIASCUN ORGANO HA DIMENSIONI COSTANTI (il numero e le dimensioni delle singole cellule parenchimali che lo costituiscono rimangono invariate).
- 7. IL MANTENIMENTO DEL NUMERO FISIOLOGICO DI CELLULE IN UN TESSUTO E’ LA CONSEGUENZA DI UN EQUILIBRIO FRA PROCESSI DI - PROLIFERAZIONE - DIFFERENZIAMENTO - MORTE CELLULARE
- 8. …MA IN RISPOSTA A VARIAZIONI AMBIENTALI VI POSSONO ESSERE: • ADATTAMENTI FISIOLOGICO-METABOLICI: REGOLAZIONE FINE DEL METABOLISMO A LIVELLO BIOCHIMICO SENZA EVIDENTI CAMBIAMENTI DI STRUTTURA. Es. mobilizzazione di acidi grassi dal tessuto adiposo durante il digiuno; mobilizzazione del Calcio dal tessuto osseo. • ADATTAMENTI FISIOLOGICO-STRUTTURALI: VARIAZIONI NELLE MODALITà DI ACCRESCIMENTO ACCOMPAGNATE DA ALTERAZIONI STRUTTURALI VISIBILI. -Aumento dell’attività cellulare (cellule più numerose e/o più grandi). -Riduzione dell’attività cellulare (cellule meno numerose e/o più piccole). -Alterazione morfologica delle cellule (modificazione della differenziazione).
- 9. IPERTROFIA: AUMENTO DELLE DIMENSIONI (VOLUME) DI UN ORGANO O DI UN TESSUTO PER AUMENTO DELLE DIMENSIONI DELLE SINGOLE CELLULE PARENCHIMALI CHE LO COSTITUISCONO, IL CUI NUMERO RESTA INVARIATO. N.B. L’organo ipertrofico non ha cellule nuove ma solo cellule più grandi! Si associa ad un aumento del contenuto di proteine strutturali (aumento di sintesi proteica + diminuzione di degradazione proteica) La muscolatura striata del cuore e dei muscoli scheletrici è quella che sviluppa più facilmente ipertrofia, forse perché non è in grado di rispondere alle esigenze metaboliche con la divisione cellulare. CAUSE: - nel muscolo scheletrico: lavoro muscolare intenso (iperlavoro meccanico). normale ipertrofico Stevens e Lowe, Patologia, Casa Editrice Ambrosiana, 2001
- 10. - nel cuore: sovraccarico emodinamico cronico dovuto a difetti valvolari o ipertensione. Alla fine si raggiunge un limite oltre il quale l’ampliamento della massa muscolare non è più in grado di compensare l’aumento di carico SCOMPENSO CARDIACO L’ipertrofia può essere estesa a tutto il miocardio, come nel caso di atleti allenati ad attività fisica intensa, o “segmentaria” nelle condizioni che sollecitano solo una parte del cuore, come nel caso di ipertensione o vizi valvolari. Robbins, Le basi patologiche delle malattie, PICCIN 2000
- 11. Per meritare il termine di “IPERTROFIA” è necessario che l’aumento di volume, secondo una vecchia definizione, si verifichi per incremento di “materia vivente strutturalmente e funzionalmente valida”. Sono esclusi, gli ingrandimenti per aumento del contenuto di acqua, di sangue, di materiali accumulati in diversi compartimenti dell’organo (steatosi, glicogenosi, amiloidosi…). PSEUDOIPERTROFIE
- 12. IPERPLASIA: AUMENTO DELLE DIMENSIONI (VOLUME) DI UN ORGANO O DI UN TESSUTO PER AUMENTO DEL NUMERO DELLE SINGOLE CELLULE PARENCHIMALI CHE LO COSTITUISCONO, IL CUI VOLUME RESTA INVARIATO. PUO’ NON MANIFESTARSI UNIFORMEMENTE NEI TESSUTI: Es. IPERPLASIA NODULARE: Sviluppo tra aree di tessuto normale di noduli di crescita eccessiva o “noduli iperplastici”. IPERPLASIA FISIOLOGICA IPERPLASIA ORMONALE (Es. iperplasia fisiologica dell’utero in gravidanza; iperplasia della ghiandola mammaria in gravidanza o allattamento) IPERPLASIA COMPENSATORIA (Es. nel caso di EPATECTOMIA PARZIALE) N.B.La risposta iperplastica è possibile solo nei tessuti che contengono cellule capaci di riprodursi. Cellule epatiche morte, per azioni lesive diverse, vengono rapidamente sostituite da epatociti derivanti per divisione di cellule preesistenti fino a riportare la massa epatica alle dimensioni originali (resezioni parziali per la rimozione di tumori primitivi o metastatici o per trapianti da vivente o da cadavere con più riceventi).
- 13. Esempi: IPERTROFIE / IPERPLASIE FISIOLOGICHE: PER AUMENTO DELLA RICHIESTA FUNZIONALE -ipertrofia dei muscoli striati negli atleti ed in soggetti che svolgono lavori pesanti. -Ipertrofia del muscolo cardiaco negli atleti. PER AUMENTO DELLA STIMOLAZIONE ORMONALE -ipertrofia della muscolatura uterina in gravidanza. -
- 14. Esempi: IPERTROFIE / IPERPLASIE PATOLOGICHE PER AUMENTO DELLA RICHIESTA FUNZIONALE -ipertrofia del miocardio nei pazienti ipertesi, con vizi valvolari e nei pazienti con patologie polmonari. -ipertrofia renale compensatoria. -iperplasia rigenerativa del fegato. -iperplasia dell’epidermide in caso di ricostruzione del tessuto -iperplasia dei precursori eritrocitari (soggiorni ad alte altitudini). -iperplasia rigenerativa nel midollo osseo in seguito ad emorragia. -iperplasia linfocitaria nella difesa immunitaria. PER AUMENTO DELLA STIMOLAZIONE ORMONALE -ipertrofia di ghiandole endocrine su cui agiscono gli ormoni dell’adenoipofisi in caso di iperproduzione di questi (adenomi). -ipertrofia della tiroide per iperproduzione dell’ormone tireotropo (TSH). -ipertrofia delle surreni per iperproduzione di ormone adenocorticotropo (ACTH). -gigantismo / acromegalia per iperproduzione di ormone somatotropo (STH). -ginecomastia nell’uomo a causa dell’aumento dei livelli di estrogeni. -iperplasia da danno cronico: durone nel piede.
- 15. IPOTROFIA o ATROFIA: RIDUZIONE DELLE DIMENSIONI DI UN ORGANO O DI UN TESSUTO PER RIDUZIONE DELLE DIMENSIONI DELLE SINGOLE CELLULE PARENCHIMALI CHE LO COSTITUISCONO. N.B. Il numero delle cellule resta invariato! L’ipotrofia si realizza per riduzione delle dimensioni cellulari dovuta ad un’aumentata degradazione proteica. IPOPLASIA o APLASIA: RIDUZIONE DELLE DIMENSIONI DI UN ORGANO O DI UN TESSUTO PER RIDUZIONE DEL NUMERO DELLE SINGOLE CELLULE PARENCHIMALI CHE LO COSTITUISCONO, IL CUI VOLUME RESTA INVARIATO. L’ipoplasia può essere un difetto congenito se il volume normale non è mai stato raggiunto. L’ipotrofia si realizza con riduzione del numero delle cellule per rallentamento della moltiplicazione, ma più spesso per delezione cellulare, attuata per apoptosi. Attenzione: AGENESIA: non è una forma di adattamento! E’ la mancata formazione di un organo durante lo sviluppo untrauterino..
- 16. CAUSE DI IPOTROFIA E IPOPLASIA: • riduzione dell’attività funzionale • riduzione della stimolazione ormonale • mancanza di nutrimento per ridotto apporto ematico • compressione locale • denervazione di un muscolo • invecchiamento
- 17. Esempi: IPOTROFIE / IPOPLASIE FISIOLOGICHE -atrofia senile per ridotta attività fisica ed alterazioni ormonali (riduzione delle fibre muscolari). IPOTROFIE / IPOPLASIE PATOLOGICHE • per riduzione dell’attività funzionale: -atrofia della muscolatura striata in seguito a lunga immobilizzazione. -atrofia del midollo emopoietico in seguito a ripetute trasfusioni. • per riduzione della stimolazione ormonale: -atrofia di tessuti ormono-dipendenti conseguente alla ridotta funzionalità dell’ipofisi. • per riduzione dell’apporto ematico: -atrofia ischemica del tessuto coinvolto (con l’età il cervello va progressivamente incontro ad atrofia perché l’aterosclerosi causa una riduzione dell’apporto di sangue). • per denervazione: -atrofia da denervazione nel caso di danneggiamento degli assoni che innervano un muscolo o dopo trauma del midollo spinale con atrofia delle fibre muscolari interessate.
- 18. CARATTERISTICHE FONDAMENTALI DELLE IPERTROFIE, IPOTROFIE, IPERPLASIE ED IPOPLASIE SONO: • DISTRETTUALITA’ = interessamento di un solo organo e non di tutto l’organismo • REVERSIBILITA’ = possibilità di ritornare ad una condizione normale dopo breve tempo dalla cessazione degli stimoli Rappresentano un nuovo stato stazionario, adeguato alle nuove esigenze di lavoro di un organo. Questa condizione però, una volta raggiunta, non è irreversibile e viene mantenuta solo finchè le condizioni perturbanti persistono; non appena queste cessano, le cellule iniziano il processo della regressione allo stato stazionario di base. Nel caso del miocardio però, è improbabile che la regressione riporti il tessuto alle condizioni che precedevano l’insorgere dell’ipertrofia: nella fase di raggiungimento di quest’ultima, oltre al tessuto contrattile specifico, è aumentato anche il connettivo, che non sembra andare poi incontro ad un apprezzabile grado di involuzione.
- 19. A SECONDA DELLA LORO CAPACITA’ PROLIFERATIVA, TESSUTI OD ORGANI AUMENTANO DI VOLUME: •PER IPERPLASIA • PER IPERPLASIA O IPERTROFIA • PER IPERTROFIA labili stabili perenni
- 21. MODIFICAZIONE DELLA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE Tutte le cellule che costituiscono l’organismo, oltre a moltiplicarsi, durante lo sviluppo ontogenico si differenziano in modo da acquisire determinate caratteristiche morfologiche e funzionali pur mantenendo la quantità di DNA perennemente costante. Il fenomeno della differenziazione viene interpretato con la repressione di determinati geni e con la contemporanea attivazione di altri (es. i geni che codificano per la mioglobina sono derepressi nelle cellule muscolari mentre sono repressi nelle cellule nervose o epiteliali). Se in una cellula vengono attivati geni costitutivamente repressi, la cellula si modifica dal punto di vista morfologico e funzionale, a seconda del gene interessato.
- 22. METAPLASIA: Le cellule modificano il proprio differenziamento cambiando morfologia. Un tipo cellulare differenziato è sostituito da un altro tipo cellulare differenziato, più adatto alla nuova situazione. Un tessuto acquisisce le proprietà di un altro più adatto a sopportare lo stress ambientale che ne ha causato la modificazione. FENOMENO REVERSIBILE SE LO STIMOLO CHE L’HA CAUSATO VIENE RIMOSSO. Es. fumo di sigaretta causa METAPLSIA SQUAMOSA DEL FUMATORE. epitelio cilindrico specializzato della trachea e dei bronchi sostituito da pavimentoso stratificato (fumatori; perdita della produzione del muco). La metaplasia è una precancerosi!
- 23. LESIONI PRECANCEROSE O PRECANCEROSI: ALTERAZIONI CELLULARI CHE, PUR NON AVENDO ALCUNA CARATTERISTICA DI MALIGNITA’, HANNO ALTA PROBABILITA’ DI TRASFORMARSI IN LESIONI DI TIPO NEOPLASTICO. I termini “differenziamento” e “anaplasia” vengono utilizzati per descrivere le cellule parenchimali di una neoplasia. DIFFERENZIAMENTO: indica il grado di somiglianza tra le cellule parenchimali neoplastiche e le corrispondenti cellule normali, sia dal punto di vista morfologico che funzionale. IN GENERALE, TUTTI I TUMORI BENIGNI SONO BEN DIFFERENZIATI I TUMORI MALIGNI VANNO DA FORME BEN DIFFERENZIATE A FORME INDIFFERENZIATE
- 24. ANAPLASIA o ATIPIA CELLULARE: = MANCANZA DI DIFFERENZIAMENTO. E’ un indice di trasformazione maligna. Letteralmente significa “formarsi a ritroso”, cioè implica il passaggio da una forma più differenziata ad una meno differenziata. E’ un processo metaplastico particolare in seguito al quale la cellula presenta caratteristiche di differenziamento minore o nullo. Si osserva variazione di forma e volume delle cellule (=PLEOMORFISMO) e dei nuclei. • cellule di dimensioni differenti • nuclei “ipercromici” • nuclei più grandi del normale (rapporto nucleo- plasmatico >) • orientamento delle cellule alterato -Se si rimuove la causa è reversibile. -Se è associata a neoplasia è irreversibile.
- 25. DISPLASIA: Significa letteramente “proliferazione disordinata”. Si riscontra principalmente negli epiteli e comporta la perdita dell’orientamento delle singole cellule nell’architettura generale del tessuto. Queste cellule mostrano un aumento nella velocità di divisione e maturazione incompleta (=irregolarità nella differenziazione). Le cellule displastiche mostrano anche un notevole pleomorfismo (variazione di forma e dimensioni) e presentano nuclei ipercromici e voluminosi rispetto al volume della cellula. E’ UNA TAPPA NECESSARIA NELL’EVOLUZIONE CELLULARE A PIU’ STADI VERSO IL CANCRO Es. CARCINOMA IN SITU.
- 26. I PROCESSI DI MORTE CELLULARE: NECROSI E APOPTOSI
- 27. INVECCHIAMENTO CELLULARE Con l’età si verificano alterazioni fisiologiche e strutturali in quasi tutti gli organi. L’invecchiamento è condizionato da fattori genetici, dalle diete, dalle condizioni sociali, dal verificarsi di patologie legate all’età (Aterosclerosi, Diabete, Osteoartrite…). Molte funzioni cellulari diminuiscono progressivamente con l’età (si riduce la sintesi di proteine enzimatiche e strutturali…). ALTERAZIONI MORFOLOGICHE DELLE CELLULE SENESCENTI: • nuclei irregolari • mitocondri vacuolati • riduzione del Ret. End. • distorsione dell’ App. del Golgi
- 28. I PROCESSI DI MORTE CELLULARE: NECROSI E APOPTOSI TUTTI I DANNI D’ORGANO COMINCIANO CON ALTERAZIONI MOLECOLARI O STRUTTURALI ALL’INTERNO DELLA CELLULA. LE CELLULE PERO’ INTERAGISCONO CON LE ALTRE CELLULE E CON LA MATRICE EXTRACELLULARE CIRCOSTANTE, CONTRIBUENDO ALL’INSTAURARSI DEL DANNO TESSUTALE E D’ORGANO. STIMOLI ADATTAMENTO DANNO REVERSIBILE DANNO IRREVERSIBILE MORTE CELLULARE
- 29. LA FUNZIONALITA’ DELLE CELLULE VIENE ALTERATA DA PROCESSI CHE INDUCONO MODIFICAZIONI MORFOLOGICHE E BIOCHIMICHE =DEGENERAZIONI O PROCESSI DEGENERATIVI O REGRESSIVI LA CAPACITA’ DI RESISTENZA DELLE CELLULE NEI CONFRONTI DI UN INSULTO DIPENDE DA: • INTENSITA’ • DURATA NEL TEMPO • GRADO DI SUSCETTIBILITA’ DELLA CELLULA SE LO STIMOLO LESIVO NON PUO’ PIU’ ESSERE TOLLERATO MORTE CELLULARE
- 30. MORTE CELLULARE O TESSUTALE =CESSAZIONE IRREVERSIBILE DELLE FUNZIONI ORGANIZZATE PER QUELLA UNITA’ BIOLOGICA INTERESSATA. MORTE FISIOLOGICA: FA PARTE DEL NORMALE CICLO BIOLOGICO DI OGNI SPECIE VIVENTE. MORTE PATOLOGICA: CAUSE PRINCIPALI: • IPOSSIA, • MANCATO APPORTO NUTRITIZIO, • DENATURAZIONE DI ENZIMI CELLULARI FONDAMENTALI ED INIBIZIONE DELLA LORO ATTIVITA’, • DISTRUZIONE DI COSTITUENTI CELLULARI (es. proteine) INDISPENSABILI PER LE FUNZIONI FISIOLOGICHE (es. m.p.).
- 31. APOPTOSI • Morte cellulare programmata • Processo attivo • Richiede alcune ore • Una volta iniziata è irreversibile • Non si ha perdita di materiale cellulare (non c’è reazione infiammatoria locale o generale) • Il danno cellulare segue vie precise e mediate da fattori geneticamente determinati NECROSI • Morte per lisi colloidosmotica • Processo passivo • Evento acuto che si completa in alcuni minuti • Fino ad un certo punto è reversibile, può regredire e la cellula può recuperare le sue funzioni • Il materiale cellulare viene rilasciato nell’ambiente esterno (si scatena la risposta infiammatoria) • Il danno cellulare è più in relazione con la natura dell’insulto che con le caratteristiche genetiche della cellula
- 32. NECROSI = MORTE PER LISI COLLOIDOSMOTICA. La cellula che va incontro a necrosi perde la selettività ionica del sistema delle membrane cellulari: gli organelli si rigonfiano e perdono la loro organizzazione strutturale, il citoplasma si rigonfia di acqua e a ciò segue la lisi cellulare, con rilascio del contenuto cellulare nei tessuti circostanti. Conseguenza: REAZIONE INFIAMMATORIA
- 33. NECROSI= Danno cellulare irreversibile, repentino, fino ad un certo punto reversibile, ma poi irreparabile. La necrosi è un processo passivo (morte accidentale di gruppi di cellule in conseguenza ad insulti lesivi) che colpisce gruppi di cellule e porta alla distruzione del tessuto.
- 34. NECROSI COAGULATIVA: E’ la morte cellulare più comune in seguito a stimoli esterni (ISCHEMIA e danno da AGENTI CHIMICI). • notevole rigonfiamento e distruzione cellulare, • denaturazione e coagulazione delle proteine citoplasmatiche, • rottura degli organelli. Nella necrosi coagulativa i tessuti appaiono consistenti e pallidi (=“TESSUTO COTTO”) a causa della denaturazione delle proteine. N.B. Vengono denaturate non solo le proteine strutturali ma anche le proteine enzimatiche la proteolisi della cellula viene bloccata è per questo che la struttura di base delle cellule può rimanere preservata per qualche giorno!
- 35. Es. INFARTO DEL MIOCARDIO E’ una sindrome che colpisce il cuore e determina la morte cellulare (NECROSI!!!) di una parte del muscolo cardiaco (miocardio). Per “infarto del miocardio” si intende l’ischemia e la necrosi di un distretto del miocardio in seguito al mancato apporto ematico di glucosio ed ossigeno. NECROSI COAGULATIVA= caratteristica di morte per ipossia in tutti i tessuti tranne nel cervello. L’infarto può dipendere dall’ostruzione di un’arteria coronaria da parte di placche aterosclerotiche. La necrosi inizia dopo 20-40 minuti dall’occlusione. Le cellule “coagulate” e prive di nucleo persistono per settimane. Poi, queste cellule necrotiche vengono rimosse per frammentazione e fagocitosi per mezzo di leucociti “spazzini” (“scavenger”).
- 36. • NECROSI CASEOSA: Tipica delle lesioni tubercolari. Il tessuto appare giallo-biancastro (simile al formaggio), secco e friabile per liberazione di grosse quantità di lipidi da parte delle lipoproteine ed imbibizione secondaria del tessuto necrotico da parte del plasma sanguigno. • NECROSI COLLIQUATIVA: Tipica dell’infarto cerebrale e della necrosi da infezione batterica. Il tessuto morto appare semiliquido per effetto di una dissoluzione dovuta all’azione di idrolasi acide. - AUTOLISI, per liberazione di enzimi lisosomiali. - ETEROLISI, per invasione del tessuto da parte di cellule dotate di forte attività proteolitica (es. granulociti neutrofili).
- 37. • NECROSI GOMMOSA: Tipica della sifilide. Il tessuto morto è consistente e gommoso. • NECROSI EMORRAGICA: Frequente quando la morte è causata da blocco del drenaggio venoso di un tessuto. E’ una necrosi soffusa di eritrociti stravasati. • NECROSI GRASSA: Materiale duro e giallo in tessuto adiposo necrotico. Caratteristica del cavo peritoneale a seguito di infiammazione del pancreas (liberazione di enzimi pancreatici) o dopo traumi del tessuto adiposo (es.mammella). • NECROSI FIBRINOIDE: Deposito di fibrina nelle pareti vascolari danneggiate e necrotiche per ipertensione o vasculite.
- 38. Gangrena: Necrosi più o meno estesa di tessuti o di organi. Dovuta a traumi, ustioni, congelamento, infezioni, aterosclerosi ecc. - Gangrena secca: tessuto asciutto, nerastro (Es. Aterosclerosi). - Gangrena umida: ampie zone di necrosi colliquativa (tratto intestinale nel caso di riavvolgimento delle anse). - Gangrena gassosa: infezione da Clostridium perfringens.
- 39. APOPTOSI PROCESSO DI “MORTE CELLULARE PROGRAMMATA” IMPORTANTE NEL CONTROLLO DELL’OMEOSTASI DEGLI ORGANISMI PLURICELLULARI Per es. Sviluppo embrionale e metamorfosi (regolazione del numero di cellule), rimozione delle cellule tumorali e infettate da virus… PROCESSO: • PARCELLULARE (COLPISCE SINGOLE CELLULE NELL’AMBITO DI UNA POPOLAZIONE) • ATTIVO (RICHIEDE ENERGIA) • GENETICAMENTE PROGRAMMATO (SOTTO CONTROLLO GENICO) • CONSERVATO DURANTE L’EVOLUZIONE Le cellule si autodistruggono!
- 40. APOPTOSI FISIOLOGICA • DURANTE LA MORFOGENESI ED IL RIMODELLAMENTO DI VARIE STRUTTURE: - delezione delle cellule interdigitali che precede la formazione delle dita nell’abbozzo dell’arto, - formazione dei villi intestinali. • IN TESSUTI ORMONO-DIP: - endometrio umano premestruale per diminuzione dello stimolo ormonale, - ghiandola mammaria al termine del ciclo mestruale. • TURN-OVER CELLULARE DELL’ADULTO: - invecchiamento e morte delle cellule labili. • ELIMINAZIONE DEI NEUTROFILI COINVOLTI IN PROCESSI INFIAMMATORI DOPO ESPLETAMENTO DELLA LORO AZIONE.
- 41. MECCANISMI: • CONDENSAZIONE DEL CITOPLASMA: PROCESSO ATTIVO LA CELLULA PERDE IONI E ACQUA VOLUME CELLULARE DENSITA’ CITOPLASMATICA •RIARRANGIAMENTO DEL CITOSCHELETRO (la cellula raggrinzisce) • PICNOSI (rottura del DNA ad opera di un’endonucleasi endogena) • CONDENSAZIONE DELLA CROMATINA • FORMAZIONE DI CORPI APOPTOTICI (organelli cellulari intatti + cromatina condensata) Fagolisi dei corpi apoptotici da parte delle cellule vicine. Il materiale cellulare non si disperde nell’ambiente circostante quindi non si ha reazione infiammatoria!
- 42. Caratteristiche morfologiche dell’apoptosi: 1-Addensamento del citoplasma e condensazione della cromatina 2-Frammentazione del nucleo e formazione di estroflessioni citoplasmatiche 3-formazione dei corpi apoptotici 5-Fagocitosi da parte dei macrofagi 4-Fagocitosi da parte delle cellule adiacenti
- 43. La cellula in apoptosi subisce modificazioni morfologiche e biochimiche che portano alla sua frammentazione e ne favoriscono la fagocitosi PERCHÉ SI PARLA DI PROGRAMMA APOPTOTICO? • VIENE PORTATO AVANTI ATTIVAMENTE, CIOÈ CON DISPENDIO DI ENERGIA • È INNESCATO DA INDUTTORI SPECIFICI • RICHIEDE L'AZIONE DEI PRODOTTI SPECIFICI DI ALCUNI GENI
- 44. MECCANISMO DELL’APOPTOSI IL DANNO CELLULARE SEGUE VIE PRECISE E MEDIATE DA FATTORI GENETICAMENTE DETERMINATI. VIA ESTRINSECA VIA INTRINSECA VIA ESTRINSECA: La presenza di un dominio omologo di 80 aa nella regione citoplasmatica di FAS-L e di TNF-R1, indica che questa è la regione responsabile della trasduzione del segnale di morte = DEATH DOMAIN. A questo dominio di morte vengono reclutate altre proteine le quali, a loro volta, legano la PROCASPASI-8. Essa lega un dominio complementare di FADD, poi attiva la CASPASI-3 che porta alla condensazione della cromatina nucleare, alla frammentazione del DNA e a danni di superficie. VIA INTRINSECA: L’aumento dei livelli di proteine pro-apoptotiche (Bax/Bax) porta al rilascio di citocromo-C dallo spazio interno della membrana dei mitocondri. Il citocromo-C si lega ad Apaf1 (adattatore) causandone l’oligomerizzazione e attivandolo. Esso si lega alla PROCASPASI-9 che attiva la CASPASI-3 responsabile dell’apoptosi.
- 45. schema che comprende le principali vie di induzione dell’apoptosi Caspasi: enzimi proteolitici con attivazione a cascata che degradano le proteine endonucleari e quelle stromali ed enzimatiche della cellula.