Luigi Langella Ginecologo - ricerca scientifica
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Il documento discute le terapie moderne per l'anovularietà, evidenziando l'importanza degli ormoni di rilascio (releasing hormones) nella loro gestione. Sono analizzati i vari meccanismi d'azione dei farmaci disponibili, che comprendono inibizione, stimolazione e sostituzione ormonale. Inoltre, si esplora il ruolo degli estratti neuroipofisari e dell'uso degli ormoni di rilascio per indurre l'ovulazione in diversi casi di disfunzione ovarica.
Luigi Langella Ginecologo - ricerca scientifica
- 1. Regione Campania – U.S.L. 44 Ospedale « Loreto Nuovo » - Napoli Divisione Ostetrico-Ginecologica Primario: Prof. Franco Panini ________________________________________________________________________________ SOSTANZE IPOTALAMICHE DEL TIPO RF (RH) NELLA MODERNA TERAPIA DELLA ANOVULARIETA' M.R. ANNUNZIATA – S. ANSALDI – A. CORCIONE A.A.ROMANO – V. MIRANDA – L. LANGELLA Gli Autori, dopo aver discusso in generale sui possibili meccanismi d'azione dei vari farmaci agenti sull'anovularietà, si soffermano su quelle sostanze che effettivamente rappresentano il futuro nella terapia di questa patologia: i releasing hormones. Possibili meccanismi di azione dei farmaci agenti sull'anovularietà Le disfunzioni ovariche possono essere classificate in tre grandi varietà, anche se alcuni casi presentano caratteristiche miste. 1) Donne con amenorrea primaria o secondaria a bassa attività estrogenica con disfunzioni ipotalamiche ipofisarie; completo o parziale ipopituitarismo. Questi casi presentano livelli di LH e FSH bassi e non misurabili e risposta ai test di stimolo rara, modesta o nulla. 2) Donne con disturbi del ciclo mestruale e con cicli ovarici anovulatori; amenorree secondarie. 3) Donne con disfunzione ovarica associata ad una bassa attività estrogena. In questi casi i livelli di gonadropine saranno alti ed una sola determinazione sarà sufficiente ad individuarli. Per la terapia di queste forme di anovularietà, i farmaci oggi disponibili sono basati su tre principi terapeutici diversi. 1. Terapia di inibizione delle secrezioni ipofisarie delle gonadropine per provocare un fenomeno di rebound. 2. Terapia di stimolazione della funzione gonadotropa ipofisaria. 3. Terapia di sostituzione con la somministrazione di ormoni. Il primo metodo (provocazione di un effetto rebound) si fonda su un concetto teorico secondo il quale dopo la sospensione di un trattamento plurimensile con preparati di associazione estroprogestinica, la secrezione gonadotropinica ipofisaria precedentemente bloccata, viene esaltata producendo una secrezione di eccesso di ormone gonadotropo. Sembra che in donne con lieve turba delle correlazioni ipofisi ovario, sia possibile provocare l'ovulazione con un fenomeno di rebound e la percentuale dei risultati positivi durevoli è indicata come pari al 20% dei casi trattati. La seconda possibilità che si offre per il trattamento delle anovularietà è rappresentata dalla terapia stimolante. Il principio consiste nella stimolazione dell'ipotalamo per indurre la produzione e la immissione in circolo di gonadotropine releasing-factor (gn-rH) che a loro volta provocano iperincrezione di FSH ed LH ipofisari. In ultimo si pratica una terapia di sostituzione con somministrazione di estroprogestinici. Nelle donne, è stato dimostrato infatti che gli estrogeni alle concentrazioni ematiche pari a quella della fase di maturazione follicolare del ciclo mestruale (dai 50-400 picogrammi) esplicano un blocco nella liberazione di FSH con un meccanismo FEED-back negativo. A concentrazioni minime invece influenzano positivamente il livello di FSH plasmatico. Sulla produzione di LH essi han no invece un effetto bipolare, cioè esercitano un feed-back
- 2. negativo con inibizione al di sotto dei 50 pg./ml. e quella di stimolo positivo al di sopra di 400 pg./ml. Nella donna forti dosi di estrogeni (20 mg. Endovena di estrogeno coniugato) possono provocare un 'ovulazione preceduta da un picco di LH. Sostanze ipotalamiche del tipo RF (RH) La possibilità di indurre una liberazione di tropine ipofisarie con estratti della neuroipofisi fu intravista per lo ACTH molti anni or sono mediante l'uso della vasopressina. L'argomento va inquadrato nel sistema di controllo neuroormonale dell'adenoipofisi e ciò comprende l'assieme dei mediatori chimici polipeptidici e non, che collegano la trasmissione dopaminergica delle afferenze ipotalamiche all'effettore endocrinoipofisario. Un estratto postipofisario non purificato è in grado, somministrato per via endovenosa, di provocare all'uomo una triplicazione dei livelli ematici di FSH e LH già alla dose di due unità ossitociche; questo effetto sul tasso delle gonadotropine raggiunge il massimo entro 25 minuti dall'iniezione per l'FSH e in circa un'ora per LH. La somministrazione ossitocica sintetica non si accompagna a variazioni significative dell'LH mentre provoca un incremento dell'FSH non sempre riproducibile e limitatamente ai soggetti giovani; effetti più costanti sull'FSH sarebbero stati ottenuti nell'uomo usando polimeri dell'ossitocina. L'osservazione che il potere degli estratti post-ipofisari, non purificati, nell'indurre la liberazione di gonadotropine varia notevolmente con il lotto della preparazione farmaceutica a parità di titolo ossitocico, porta ad ipotizzare che siano in causa non la arginina-vasopressina e l'ossitocina ma dei mediatori chimici diversi e molto probabilmente gli stessi che oggi sono stati identificati nei vari e specifici releasing-factors (hormons) (RH) che si trovano accumulati in corrispondenza dell'eminenza mediana ne della parte superiore della post-ipofisi. Gli RH dell'FSH e dell'LH sono stati purificati dall'ipotalamo di varie specie di animali e dell'uomo. Una prima importante constatazione è che si tratta di sostanze identiche sia nelle diverse specie di animali che nell'uomo e che agiscono prontamente per via endovenosa ed intramuscolare. I due RH gonadotropinici sono diversi: quello per l'FSH ha un peso molecolare minore (inferiore di poco a mille) e non sarebbe di natura peptidica mentre l'RH dell'LH è un polipeptide idrosolubile con un peso molecolare quasi doppio del precedente. Entrambi gli RH somministrati nell'uomo per via endovenosa alla dose di 1 o 2 mg. provocano un rapido aumento delle gonadotropine circolanti che raggiungono il livello massimo in 25 minuti dall'iniezione con ritorno ai valori di partenza dopo 3 o 4 ore. Con l'RH dell'LH si ottiene un picco di LH che raggiunge valori 10 volte superiori agli iniziali: contemporaneamente di verifica anche un incremento minore ma significativo del tasso FSH; gli stessi effetti sono riproducibili in entrambi i sessi. Recentemente è stato dimostrato che la via di somministrazione intramuscolare porta gli stessi risultati e migliori della via endovenosa. L'esperienza nel campo umano è limitata, essendo ancora allo stato iniziale ed ancora ostacolata dalla scarsa disponibilità degli RH, la cui fonte principale è costituita dall'ipotalamo del maiale (sono necessari centinaia di encefali per l'estrazione di qualche mg. di RH). L'esperienza più recente sull'uomo non è ancora sufficiente a farci concludere che la somministrazione parentelare dell'LH RH (associato o meno ad FSH RH) provochi un'ovulazione. Sembra però che la somministrazione di questi fattori RH possa essere utile per indurre l'ovulazione nella sindrome di ovario policistico ed in alcuni casi particolari come alcune amenorree nervose e regressive ipofisarie nei quali la stimolazione induce prevalentemente liberazione di FSH. Infatti in tali casi, la risposta di FSH diminuisce durante il trattamento a favore di quella LH per l'effetto di una variazione estrogenica della risposta ipofisaria.
- 3. La dopamina I neuroni che secernano gli RH e regolano la funzione della adenoipofisi sono dopaninergici ed esistono alcuni recenti esperimenti di farmacologia clinica dimostrativi per gli effetti della perfusione (7,5 mg./ora) con questa sostanza., sulla liberazione di FSH ed LH da parte dell'adenoipofisi. Si sono registrate risposte ematiche massime entro 2-3 ore dall'inizio della somministrazione fino a quintuplicare il tasso FSH e raddoppiare quello dell'LH. BIBLIOGRAFIA 1. RANAUD E., SEER D.M., MASHIACH S., INSLER V., LUNEDELD B.: Corrent concepts in the treatment of anovulation. Brit. Med. H., 4-446, 1967. 2. KASTIN A.J., SCHALLY C.A., GUAL C., MIDGLEY A.R., BOWERS C.Y., DIAZ- INFANTE A.: Stimulation of LH-release in men and women by LH-releasing hormone purified from porcine hipotalami. J. Clin. Endocr. 29-146, 1946. 3. KASTIN A. J., SHALLY C.A., GUAL C., MIDGLEY A.R., BOWERS C.Y., GOMEZ- PEREZ F.: Administration of LH-releasing hormone to selected subject. Am. J. Obstet. Gynec. 108-117, 1970. 4. IGARASAKI, YOKATA, EHARA, NAYUZUMI, MATSUMOTO: Introduction of human ovulation with purified beef hypothalamic FSH-releasing factor: From the 5th Congress ofGynecology and Obstetricy, Sydney 1967. Butterworth e C. Ltd., p. 349. 5. IGARASAKI, YOKATA, EHARA, NAYUZUMI, HIRANO, MATSUMOTO, YAMASAKY: Clinical effects woth purified beef hipothalamic MSH-RF. Am. J. Obstet. Gynec. 100-867, 1967.