4 seleccion clonal_cambio_de_clase
- 1. Bioquímica inmunológica 4. Selecci4. Seleccióónn clonalclonal. Cambio de clase. Cambio de clase
- 2. Conocido el mecanismo de generaciConocido el mecanismo de generacióón de la variabilidad de lasn de la variabilidad de las inmunoglobulinas es posible comprender que con un limitadoinmunoglobulinas es posible comprender que con un limitado nnúúmero de genes se puedan generarmero de genes se puedan generar IgIg muy diversas, capaces demuy diversas, capaces de interaccionar eficazmente con un antinteraccionar eficazmente con un antíígeno por singular ygeno por singular y extraextrañño que este sea.o que este sea. Sin embargo, por quSin embargo, por quéé cuando administramos un determinadocuando administramos un determinado antantíígeno la respuesta inmunitaria humoral, si se produce, segeno la respuesta inmunitaria humoral, si se produce, se dirige solo hacia la produccidirige solo hacia la produccióón de las inmunoglobulinas quen de las inmunoglobulinas que reconocen a ese antreconocen a ese antíígeno?. Es decir, no es que se produzcangeno?. Es decir, no es que se produzcan muchas contra todos los posibles antmuchas contra todos los posibles antíígenos, sino solo contragenos, sino solo contra aquel con el que hemos entrado en contacto...!aquel con el que hemos entrado en contacto...! ¿¿Por quPor quéé la respuesta inmunitaria va dirigida solo contra ella respuesta inmunitaria va dirigida solo contra el antantíígeno con el que hemos entrado en contacto?geno con el que hemos entrado en contacto?
- 3. Célula progenitora linfoide Linfocito pre-B Síntesis cadena pesada Síntesis cadena ligera AnticuerpoAnticuerpo anclado a laanclado a la membranamembrana Linfocito B Las células progenitoras linfoides dan origen a un elevado número de células hijas (linfocitos pre-B, cada una de las cuales expresa una combinación diferente de genes que codifica por la región variable de las inmunoglobulinas. Esa inmunoglobulina singular se expresa en la membranaen la membrana de los linfocitos B Los linfocitos B expresan anticuerpos asociados a la membranaLos linfocitos B expresan anticuerpos asociados a la membrana
- 4. Célula progenitora linfoide Linfocito pre-B Síntesis cadena pesada Síntesis cadena ligera Linfocito B IgMIgM IgDIgD Los linfocitos B expresanLos linfocitos B expresan IgMIgM oo IgDIgD asociada a la membranaasociada a la membrana Como consecuencia de la división celular y los mecanismos de generación de la diversidad, se forman innumerables linfocitos diferentes, cada uno de los cuales es portador de un anticuerpo diferente en su membrana. El anticuerpo puede ser de tipo M o D (o ambos)
- 5. VH (n-50) DH (n-20) JH (1-6) RegiRegióón de los genesn de los genes ““CC”” 5´ 5´ 5´ NH2 COOH NH2 COOH Traducción Splicing alternativo Transcripción Reorganización de genes 3´ 3´ 3´ DNA de la línea germinal DNA célula B recombinado Transcrito primario de RNA RNA mensajero procesado Cadena H VH Cµ VH Cδ Los linfocitos B expresan inicialmente un anticuerpo (Los linfocitos B expresan inicialmente un anticuerpo (IgMIgM oo IgDIgD) en) en su membrana, dependiendo de csu membrana, dependiendo de cóómo se procese el mensajeromo se procese el mensajero RegiRegióón de los genesn de los genes ““VV””
- 6. V D J µ δ γ VDJ µ mRNA VDJ δ mRNA La expresiLa expresióón de una u otra inmunoglobulina esn de una u otra inmunoglobulina es consecuencia de unconsecuencia de un splicingsplicing alternativoalternativo La región variable, que es la que reconoce al antígeno, es la misma en ambos tipos de inmunoglobulinas expresadas en la membrana de los linfocitos B. Cuando se transcribe el correspondiente mRNA, la región constante transcrita puede terminar en cualquiera de los dos sitios de poli-adenilación, dando origen a cualquiera de los dos tipos de inmunoglobulinas de membrana IgM o IgD. α ε PolyPoly AA PolyPoly AA
- 7. Ambos tipos de inmunoglobulinas asociada a la membrana de losAmbos tipos de inmunoglobulinas asociada a la membrana de los linfocitos B poseen la misma regilinfocitos B poseen la misma regióón variablen variable
- 8. Tras el reconocimiento del antígeno por el linfocito B, se produce una estimulación, proliferación y diferenciación a célula plasmática productora de Ig solubles Los linfocitos B, fruto de la recombinación de genes que codifican por la región variable, expresan en su membrana inicialmente dos tipos de inmunoglobulinas: IgM e IgD Cuando un linfocito B reconoce a través de su anticuerpo de membrana un antígeno, comienza un proceso de expansión que culminará en la diferenciación a célula plasmática L IgM de membrana cambia a IgM pentamérica (soluble), por un splicing diferente del mismo mRNA que codificaba por la IgM de membrana
- 9. Cambio de expresión de IgM de membrana a IgM soluble Fragmento que queda insertoFragmento que queda inserto en la membrana del linfocito:en la membrana del linfocito: lala IgMIgM serseráá de membranade membrana Splicing diferencial La ausencia de dicho pLa ausencia de dicho pééptidoptido da origen ada origen a IgMIgM solublesoluble La región constante de la IgM puede ser procesada de manera diferente...
- 10. ¿cómo es posible que cuando se inmuniza con un determinado antígeno, si hay respuesta inmune, ésta vaya dirigida contra ese antígeno y no contra cualquier otro? El resultado de la estimulación inmunitaria no es la producción de un ingente número de inmunoglobulinas dirigidas contra múltiples potenciales antígenos, sino solo contra el antígeno con el que hemos inmunizado ¿Cómo sabe el sistema inmune el tipo de inmunoglobulina que debe producir
- 11. La gran capacidad de generación de variabilidad hace que exista siempre un linfocito que es portador de una inmunoglobulina que, por casualidad es capaz de reconocer a un antígeno determinado, por extraño y singular que éste sea... Experimento ilustrativo:Experimento ilustrativo: La incubación de linfocitos de un voluntario con un antígeno que hemos sintetizado radioactivo, con el que nunca antes el organismo había tenido contacto, seguido de lavado de la muestra y autorradiografía, revela la existencia de linfocitos fuertemente radioactivos que son los que por casualidad son capaces de reconocer a dicho antígeno AntAntíígeno radioactivogeno radioactivo con el que el que elcon el que el que el individuoindividuo nuncanunca habhabííaa estado en contactoestado en contacto Linfocitos de la sangre de un voluntario,Linfocitos de la sangre de un voluntario, son incubados con el antson incubados con el antíígeno radioactivogeno radioactivo Tras lavar exhaustivamente, se preparaTras lavar exhaustivamente, se prepara una extensiuna extensióón, se fija y se recubre den, se fija y se recubre de emulsiemulsióón fotogrn fotográáfica: algfica: algúún linfociton linfocito aparece con marcas deaparece con marcas de radioactivdadradioactivdad
- 12. El antígeno es reconocido por la inmunoglobulina de membrana del linfocito B Activación y proliferación de dicho linfocito: ExpansiExpansióónn clonalclonal Diferenciación a célula plasmática Producción de anticuerpos, cuya región variable es igual a la del linfocito B que les dio origen TeorTeoríía de la expansia de la expansióónn clonalclonal ((BurnettBurnett)) Cuando el organismo entra en contacto con un antígeno, cabe la posibilidad exista un linfocito B circulante capaz de reconocerlo
- 13. TeorTeoríía de la expansia de la expansióónn clonalclonal ((BurnettBurnett))
- 14. La sLa sííntesis de lasntesis de las inmunoglobulinas porinmunoglobulinas por las clas céélulas plasmlulas plasmááticasticas Tiene lugar como ocurre con todas aquellas proteínas destinadas a ser exportadas. Cada cadena es sintetizada por separado. Existe un péptido señal que las dirige hacia la luz del RER, allí pierden el péptido señal, son glicosiladas y finalmente se asocian ambas cadenas. La inmunoglobulina completa es exportada al exterior de la célula
- 15. Respuesta primaria y secundaria a un antRespuesta primaria y secundaria a un antíígenogeno 1.1. LaLa respuesta primariarespuesta primaria es la que se produce cuando entramos enes la que se produce cuando entramos en contacto con el antcontacto con el antíígeno por primera vezgeno por primera vez 2.2. Dependiendo haya o no en ese momento linfocitos circulantesDependiendo haya o no en ese momento linfocitos circulantes que reconozcan al antque reconozcan al antíígeno, se iniciargeno, se iniciaráá una respuesta que llevauna respuesta que lleva semanas en hacerse evidente; puede incluso no haya respuestasemanas en hacerse evidente; puede incluso no haya respuesta 3.3. Durante la respuesta primaria, un cierto nDurante la respuesta primaria, un cierto núúmero de linfocitosmero de linfocitos no completa su total diferenciacino completa su total diferenciacióón a cn a céélula plasmlula plasmáática, ytica, y queda comoqueda como ccéélulas de memorialulas de memoria 4.4. Ello explica que la respuesta secundaria seaEllo explica que la respuesta secundaria sea mmáás rs ráápidapida,, mmááss intensaintensa yy mmáás duraderas duradera que la respuesta primaria.que la respuesta primaria. 5.5. La administraciLa administracióón de un segundo antn de un segundo antíígeno, no influye en sugeno, no influye en su respuesta primariarespuesta primaria
- 17. El fenEl fenóómeno de la memoria inmunolmeno de la memoria inmunolóógicagica Tras el reconocimiento del antígeno por los linfocitos hay una diferenciación a linfocito B maduro Gran parte de dichos linfocitos continúan su diferenciación a células plasmáticas productoras de anticuerpos, salvo una sub- población linfocitaria denominada linfocitoslinfocitos de memoriade memoria Cuando en una ocasión posterior se vea expuesto el organismo al mismo antígeno, habrá un número considerablemente superior de linfocitos que podrán ser estimulados por el antígeno: la respuesta será más rápida, intensa y duradera
- 18. Reservorio de linfocitos vírgenes Con cada estímulo adicional, no solo se expanden las células efectoras, sino que aumenta la población de células de memoria, que podrán reactivarse en ulteriores contactos con el antígeno. Ello justifica que en posteriores contactos con el antígeno, la respuesta sea más rápida, más intensa y más duradera ←antígeno ←antígeno
- 19. Estimulación antigénica primaria Estimulación antigénica secundaria Respuesta de anticuerpos Respuesta primaria Respuesta secundaria Tiempo El fenEl fenóómeno demeno de cambio de clasecambio de clase Con las sucesivas inmunizaciones, hay un cambio en el tipo de inmunoglobulinas que aparecen en el plasma. Inicialmente se encuentran IgM, que son desplazadas posteriormente por IgG. Solo se forman IgM tras la 1ª estimulación antigénica. La estimulación antigénica posterior solo da origen a IgG (o bien IgA, IgE).
- 20. Tras una primera estimulación antigénica, los linfocitos B que perviven en forma de células de memoria, cuando son estimulados de nuevo por el mismo antígeno, sufren un cambio en el patrón de expresión de las inmunoglobulinas, de manera que dichas células evolucionan hacia células plasmáticas productoras de otros tipos de inmunoglobulinas (cambio de clase). Las posteriores células de memoria están destinadas a la producción de un tipo de inmunoglobulina El fenEl fenóómeno de cambio de clasemeno de cambio de clase
- 21. Cómo ocurre el cambio de clase en las inmunoglobulinas... Combinando la misma región variable, pero genes distintos para la región constante, se pueden originar las otras clases de inmunoglobulinas. Así pues, a partir del mismo clon de linfocitos que por ser portador de una Ig de membrana que reconocía al antígeno, y fue estimulado a proliferar, se puede dar origen a distintas clases de Ig, pero que poseen la misma región variable, y por consiguiente la misma especificidad.
- 22. El fenómeno del cambio de clase...
- 23. El fenómeno del cambio de clase...
- 24. IFN-γ IL5 IL4 Th1Th1 Th2Th2 Th2Th2 IgG IgA IgE SeSeññales que controlan el cambio de clase de las inmunoglobulinasales que controlan el cambio de clase de las inmunoglobulinas
- 25. CCéélula B inmaduralula B inmadura CCéélula Blula B imaduraimadura CCéélula plasmlula plasmááticatica Demostración de la existencia de anticuerpos en la membrana de los linfocitos B, y en el citosol de las células plasmáticas La inmunofluorescencia revela la existencia de distintos tipos de Ig en las células
- 26. La maduración desde célula progenitora linfoide a linfocito y a célula plasmática, transcurre con una serie de cambios gradualmente en la expresión de Ig’s