Adn05
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Este documento trata sobre drogas que interactúan con el ADN. Discuten diferentes clases de drogas como intercalantes, alquilantes y cortantes de cadenas de ADN. También describe la estructura del ADN, incluyendo su conformación, tamaño y forma. Se enfoca en detalle en las drogas alquilantes como las mostazas nitrogenadas, explicando sus mecanismos de acción y consecuencias como la codificación incorrecta durante la replicación.
Adn05
- 1. QUIMICA MEDICINAL 1 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 2. Drogas que interactúan con el ADN toxicidad Posibles interacciones quimioterapia combinada entre drogas desarrollo de mecanismos de resistencia 2 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 3. Drogas que interactúan con el ADN Estructura del ADN 3 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 4. Drogas que interactúan con el ADN Estructura del ADN 4 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 5. Drogas que interactúan con el ADN Estructura del ADN surco menor surco mayor 3.4 nm Doble hélice 5 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 6. Drogas que interactúan con el ADN Estructura del ADN Tautomerización de las bases * * 6 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 7. Drogas que interactúan con el ADN Estructura del ADN Tautomerización de las bases * * 7 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 8. Drogas que interactúan con el ADN Estructura del ADN Tamaño y forma µm a cm empacado con la ayuda de histonas cromatina Linear – circular – supercoiled topoisomerasas 8 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 9. Drogas que interactúan con el ADN Estructura del ADN Tamaño y forma 9 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 10. Drogas que interactúan con el ADN Estructura del ADN Tamaño y forma mecanismo de clivajeCienciasADN ypor las topoisomerasas10 Facultad de del Exactas Naturales UBA
- 11. Drogas que interactúan con el ADN Estructura del ADN conformaciones ADN-A, ADN-B, ADN-Z Hélice derecha azúcar C3'-endo 11 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 12. Drogas que interactúan con el ADN Estructura del ADN conformaciones ADN-A, ADN-B, ADN-Z 12 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 13. Drogas que interactúan con el ADN Estructura del ADN conformaciones ADN-A, ADN-B, ADN-Z Hélice derecha azúcar C3'-endo nº de nucleótidos por vuelta (p: pitch) 11 dist. entre bases consecutivas ( h: helical rise) 2.56 Å 13 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 14. Drogas que interactúan con el ADN Estructura del ADN conformaciones ADN-A, ADN-B, ADN-Z Hélice derecha azúcar C2'-endo nº de nucleótidos por vuelta (p: pitch) 10 dist. entre bases consecutivas ( h: helical rise) 3.38 Å 14 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 15. Drogas que interactúan con el ADN Estructura del ADN conformaciones ADN-A, ADN-B, ADN-Z Hélice izquierda G: conformación syn azúcar: C3'-endo C: conformación anti azúcar: C2' endo 15 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 16. Drogas que interactúan con el ADN Estructura del ADN conformaciones ADN-A, ADN-B, ADN-Z anti syn G conformaciones syn y anti 16 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 17. Drogas que interactúan con el ADN Estructura del ADN conformaciones ADN-A, ADN-B, ADN-Z Hélice izquierda G: conformación syn azúcar: C3'-endo C: conformación anti azúcar: C2' endo nº de nucleotidos por vuelta: 12 h: 7.4 Å (para Z-DNA la unidad repetitiva es G-C). Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 17 UBA
- 18. Drogas que interactúan con el ADN Estructura del ADN conformaciones ADN-A, ADN-B, ADN-Z 18 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 19. Drogas que interactúan con el ADN Estructura del ADN conformaciones ADN-A, ADN-B, ADN-Z Ancho del surco Profundidad del surco mayor menor mayor menor A-DNA 11.0 Å 2.7 Å 13.5 Å 2.8 Å B-DNA 11.7 Å 5.7 Å 8.5 Å 7.5 Å 19 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 20. Drogas que interactúan con el ADN Clases de drogas que interactúan con el ADN intercalantes alquilantes cortantes de cadenas de ADN 20 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 21. Drogas que interactúan con el ADN intercalantes -reversibles- Destruyen la estructura regular de la hélice Interfieren con las ADN topoisomerasas y/o ADN polimerasas O HO O N N N N CO2H O O ác. nalidíxico camfotecina (topoisomerasa I) (topoisomerasa II) 21 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 22. Drogas que interactúan con el ADN intercalantes nucleótido molécula intercalada Intercalación dede Ciencias Exactasde etidio con B-DNA Facultad bromuro y Naturales 22 UBA
- 23. Drogas que interactúan con el ADN intercalantes La intercalación es necesaria pero no suficiente No hay una correlación entre poder intercalante y 23 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales actividad antitumoral UBA
- 24. Drogas que interactúan con el ADN intercalantes acridinas H3CO NHSO2CH3 HN Se aloja en el surco menor N R R´ puede interactuar con una proteína R, R´= H amsacrina (leucemia) 24 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 25. Drogas que interactúan con el ADN intercalantes actinomicinas quedan en el Sar Pro-L L-MeVal Sar surco menor Pro-L L-MeVal Val-D O L Val-D O -Thr O Thr-L O Dactinomicina N NH2 Streptomyces O O Inhibe la síntesis de ADN y ARN (bloquea la elongación de cadena) Específica en Exactas y Naturales Facultad de Ciencias fases S y G1 25 UBA
- 26. Drogas que interactúan con el ADN intercalantes antraciclinas O OH O 9 X X = OH doxorubicina D A OH (adriamicina) -amplio espectro- OCH3 O OH HO sobresale hacia X= H daunorubicina O el surco mayor -leucemia- NH3 Sobresale hacia OH el surco menor Streptomyces Inhiben la replicación y transcripción del ADN, y además inducen la ruptura del ADN inducida por radicales 26 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 27. Drogas que interactúan con el ADN intercalantes Distamicina: agentes que se unen al surco menor Se une en secuencias ricas en A-T (ADN-B) surco menor más estrecho N2 de G produce impedimento estérico 27 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 28. Drogas que interactúan con el ADN intercalantes Drogas bisintercalantes: WP631 daunorubicina espaciador: 7 Aº unión más firme, más selectiva no sufre MDR 28 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 29. Drogas que interactúan con el ADN alquilantes -irreversibles- mostazas nitrogenadas etileniminas ésteres de ác. metansulfónico nitrosoureas triazenos 29 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 30. Drogas que interactúan con el ADN alquilantes mostazas nitrogenadas R S N Cl Cl Cl Cl 30 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 31. Drogas que interactúan con el ADN alquilantes mostazas nitrogenadas SH > NH2 > PO43- > CO2- O NH2 NH2 NH2 7 N N N 1 NH N N N > > > 1 N N NH2 N N N N N O H H H H 3 G A A C 31 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 32. Drogas que interactúan con el ADN alquilantes mostazas nitrogenadas La reactividad está fuertemente controlada por efectos estéricos, electrónicos y uniones hidrógeno El tipo de reacción depende de la estructura química del agente alquilante O NH2 NH2 NH2 7 N N N 1 NH N N N > > > 1 N N NH2 N N N N N O H H H H 3 G A A C 32 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 33. Drogas que interactúan con el ADN alquilantes mostazas nitrogenadas ion aziridinio ion aziridinio asistencia anquimérica en mostazas nitrogenadas Facultad de Ciencias Exactas y Naturales 33 UBA
- 34. Drogas que interactúan con el ADN alquilantes mostazas nitrogenadas Consecuencias: G más ácida + + - G-T en vez de G-C alquilación de ADN + por mecloretamina 34 + Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 35. Drogas que interactúan con el ADN alquilantes mostazas nitrogenadas G-T en vez de G-C 35 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 36. Drogas que interactúan con el ADN alquilantes mostazas nitrogenadas Consecuencias: G más ácida + + - G-T en vez de G-C codificación incorrecta en la replicación alquilación de ADN + por mecloretamina 36 + Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 37. Drogas que interactúan con el ADN alquilantes mostazas nitrogenadas Consecuencias: G más ácida + + - G-T en vez de G-C codificación incorrecta en la replicación - N-alq G susceptible de alquilación de ADN hidrólisis + por mecloretamina 37 + Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 38. Drogas que interactúan con el ADN alquilantes mostazas nitrogenadas N-alq G susceptible de hidrólisis Ruptura de cadena deFacultad de Ciencias Exactas y Naturales ADN 38 UBA
- 39. Drogas que interactúan con el ADN alquilantes mostazas nitrogenadas Consecuencias: G más ácida + + - G-T en vez de G-C codificación incorrecta en la replicación - N-alq G susceptible de alquilación de ADN hidrólisis + por mecloretamina -Posible unión ADN-proteína 39 + Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 40. Drogas que interactúan con el ADN alquilantes mostazas nitrogenadas Cl Cl Cl O N CH3 N R CO2H N NH N O H Cl Cl Cl mecloretamina clorambucilo mostaza de uracilo (mal de Hodgkin) (leucemia linfática crónica) 40 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 41. Drogas que interactúan con el ADN alquilantes mostazas nitrogenadas mecanismos de resistencia: - disminución de ingreso de droga a la célula - aumento de los procesos de reparación - aumento del contenido de –SH (glutatión) - aumento en la producción de enzimas metabólicas (ej. glutatión S-transferasa) 41 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 42. Drogas que interactúan con el ADN alquilantes Etileniminas (aziridinas) N O O O N O NH2 N NHCO2Et N N O N N N N EtO2CHN N O O trietilenmelamina carboquona diaziquona grupos atractores de e- unidos a la aziridina las hacen menos reactivas 42 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 43. Drogas que interactúan con el ADN alquilantes metansulfonatos H3CO2SO OSO2CH3 n n=1a8 n = 4 busulfan entrecruzamiento intra-cadena OSO2CH3 H3CO2SO Nu 43 (N-7 G) Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 44. Drogas que interactúan con el ADN alquilantes drogas alquilantes de uso clínico 44 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 45. Drogas que interactúan con el ADN alquilantes OH estramuslina Cl (estracyst) cáncer prostático N O Cl O O O O O 3 KM-2210 N PhOCO Cl Cl 45 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 46. Drogas que interactúan con el ADN alquilantes nitrosoureas O R R´ N N H N O R R´ Cl Cl carmustina - BCNU Cl lomustina - CCNU Cl OCH3 semustina - MeCCNU 46 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 47. Drogas que interactúan con el ADN alquilantes nitrosoureas toxicidad ác. isociánico O R R´ N O especie reactiva N O nitrosouretanos 47 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 48. Drogas que interactúan con el ADN alquilantes nitrosoureas 48 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 49. Drogas que interactúan con el ADN nitrosoureas alquilantes carmustina G C produce entrecruzamiento inter-cadena 49 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 50. Drogas que interactúan con el ADN nitrosoureas alquilantes 50 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales entrecruzamiento inter-cadenas UBA
- 51. Drogas que interactúan con el ADN alquilantes triazenos N CONH2 N N N N H dacarbazina Requiere activación inicial: demetilación 51 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 52. Drogas que interactúan con el ADN Complejos de platino O H3 N O H3N Cl Pt Pt H3 N Cl H3 N O O cisplatina carboplatina entrecruzamiento intra-cadenas, mayormente a través de N-7 G 52 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 53. Drogas que interactúan con el ADN Drogas que escinden cadenas de ADN -irreversibles- Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas Bleomicina Antibióticos antitumorales endiinos 53 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 54. Drogas que interactúan con el ADN Drogas que escinden cadenas de ADN Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas O OH O 9 X X = OH doxorubicina D A OH (adriamicina) OCH3 O OH HO X= H daunorubicina O NH3 OH - reacción con topoisomerasa II - transferencia electrónica 54 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 55. Drogas que interactúan con el ADN Drogas que escinden cadenas de ADN Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas A . A transferencia de un e- para producir el radical A, que a su vez genera O2- 55 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 56. Drogas que interactúan con el ADN Drogas que escinden cadenas de ADN Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas o A . A ruptura 56 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 57. Drogas que interactúan con el ADN Drogas que escinden cadenas de ADN Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas O OH O 9 X X = OH doxorubicina D A OH (adriamicina) OCH3 O OH HO X= H daunorubicina O NH3 OH - reacción con topoisomerasa II - transferencia electrónica - formación de un complejo férrico 57 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 58. Drogas que interactúan con el ADN Drogas que escinden cadenas de ADN Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas A A A A ruptura el complejo férrico se une al ADN (por un mecanismo no intercalante) mucho más fuertemente 58 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 59. Drogas que interactúan con el ADN Drogas que escinden cadenas de ADN Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas O OH O 9 X X = OH doxorubicina D A OH (adriamicina) OCH3 O OH HO X= H daunorubicina O NH3 OH - reacción con topoisomerasa II - transferencia electrónica - formación de un complejo férrico - generación (por reducción) de un aceptor de Michael 59 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 60. Drogas que interactúan con el ADN Drogas que escinden cadenas de ADN Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas mecanismo de la generación (por reducción –2 e--) de un aceptor de Michael que reacciona con el ADN 60 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 61. Drogas que interactúan con el ADN Drogas que escinden cadenas de ADN Antibióticos antitumorales tipo antraciclinas mecanismos de resistencia: - aumento de expulsión de la droga de la célula - aumento de los procesos de reparación - aumento del contenido de –SH (glutatión) 61 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 62. Drogas que interactúan con el ADN Drogas que escinden cadenas de ADN Bleomicina BLM Streptomyces verticillus BLM-A2 62 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 63. Drogas que interactúan con el ADN Drogas que escinden cadenas de ADN Bleomicina BLM mecanismo de acción Complejo BLM -Fe (II) - O2 63 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 64. Drogas que interactúan con el ADN Drogas que escinden cadenas de ADN Bleomicina BLM mecanismo de acción produce rupturas de simple y doble cadena 64 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 65. Drogas que interactúan con el ADN Drogas que escinden cadenas de ADN Bleomicina BLM mecanismo de acción ruptura de ADN por BLM activada 65 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 66. Drogas que interactúan con el ADN Drogas que escinden cadenas de ADN Bleomicina BLM mecanismo de acción C>T >A>G ruptura de de Cienciaspor BLM activada Facultad ADN Exactas y Naturales 66 UBA
- 67. Drogas que interactúan con el ADN Drogas que escinden cadenas de ADN Antibióticos antitumorales endiinos calicheamicinas dinemicinas esperamicinas neocarzinostatina 67 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 68. Drogas que interactúan con el ADN Drogas que escinden cadenas de ADN Antibióticos antitumorales endiinos Mecanismo de acción: 1) parte de la molécula se intercala en el surco menor 2) un –SH o NADPH dispara una reacción que genera radicales 68 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 69. Drogas que interactúan con el ADN Drogas que escinden cadenas de ADN Antibióticos antitumorales endiinos calicheamicinas dinemicinas esperamicinas surco menor neocarzinostatina 69 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 70. Drogas que interactúan con el ADN Drogas que escinden cadenas de ADN Antibióticos antitumorales endiinos reordenamiento de Bergman 70 activación deFacultad de Ciencias Exactas y Naturales las esperamicinas y calicheaminas UBA
- 71. Drogas que interactúan con el ADN Drogas que escinden cadenas de ADN Antibióticos antitumorales endiinos calicheamicinas dinemicinas esperamicinas intercalante neocarzinostatina 71 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 72. Drogas que interactúan con el ADN Drogas que escinden cadenas de ADN Antibióticos antitumorales endiinos activación de dinemicina A –mecanismo reductivo- 72 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 73. Drogas que interactúan con el ADN Drogas que escinden cadenas de ADN Antibióticos antitumorales endiinos 73 activación de dinemicina y Naturales Facultad de Ciencias Exactas A –mecanismo nucleofílico- UBA
- 74. Drogas que interactúan con el ADN Drogas que escinden cadenas de ADN Antibióticos antitumorales endiinos calicheamicinas dinemicinas esperamicinas intercalante neocarzinostatina 74 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 75. Drogas que interactúan con el ADN Drogas que escinden cadenas de ADN Antibióticos antitumorales endiinos 75 activación de neocarzinostatina (zinostatina) Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 76. Drogas que interactúan con el ADN Drogas que escinden cadenas de ADN Antibióticos antitumorales endiinos 80 % corte en la cadena de ADN activada por neocarzinostatina 76 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (NCS) y otros endiinos UBA
- 77. Drogas que interactúan con el ADN Drogas que escinden cadenas de ADN Antibióticos antitumorales endiinos H+ H+ corte en la cadena de ADN activada por neocarzinostatina (NCS) y otros endiinos 77 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 78. Drogas que interactúan con el ADN BLM C > T > A > G Drogas que escinden cadenas de ADN Antibióticos antitumorales endiinos C >> T > A = G calicheamicinas T>A>C >G dinemicinas esperamicinas G T>C>A>G neocarzinostatina 78 Facultad de Ciencias Exactas y Naturales UBA
- 79. Bibliografía -The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action. R. B. Silverman. Academic Press. 1992. -Introduction to Medicinal Chemistry. How Drugs Act and Why. A. Gringauz. Wiley-VCH. 1997. -An introduction to Medicinal Chemistry. Graham L. Patrick. Oxford University Press. 2º Ed. 2001. -Foye´s principles of Medicinal Chemistry. D. A. Williams, T. L. Lemke, W. O. Foye. 5º Ed. 2002. -Medicinal Chemistry. An introduction. G. Thomas. John Wiley & Sons.2000. -Enzymes: A practical introduction to Structure, Mechanism and Data Analysis. R. A. Copeland. Wiley-VCH. 2000. -Drug Targeting Organ-Specific Strategies. Ed. G. Molema, D. K. F. Meijer. Wiley. 2001. -Enzyme Systems that metabolize drugs and other xenobiotics. Ed. C. Ioannides. Wiley. 2001. -Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Design. D. A. Smith, H. van der Waterbeemd, D. K. Walker. Wiley-VCH Verlag GmbH. 2001. -The Practice of Medicinal Chemistry. C. G. Wermuth, Academic Press. 1996. -A Textbook of Drug Design and Development. P. Krogsgaard-Larsen, T. Liljefors y U. Madsen. 2da edición. Harwood Academic Facultad de Ciencias Exactas y Naturales Publishers. 1996. 79 UBA