![AMINOGLUCOSIDOS.
EFECTO BACTERICIDA
CONCENTRACION DEPENDIENTE
[MAXIMA]/CIM >10
CIM 90 DE ENTEROBACTERIAS
0,25-4 ug/ml (WILD TYPE)](https://image.slidesharecdn.com/aminoglucsidos-230601005154-9630fdd9/85/aminoglucosidos-ppt-9-320.jpg)
aminoglucósidos.ppt
- 1. Rolando Soloaga Htal Naval Universidad Catolica Argentina Biomerieux, Argentina Universidad del Salvador, Medicina
- 2. Introducción Aparecieron en el mercado en la década del 40. Se obtuvieron a partir de Streptomyces (todos los que terminan en mycin) y de Micromonospora (todos los que terminan en micin) Neomicina, gentamicina, kanamicina son productos de fermentación con 2-3 constituyentes químicos. Otros como amikacina, dibekacina, netilmicina e isepamicina son derivados semisintéticos del producto natural
- 3. AMINOGLUCOSIDOS AMINOAZUCAR UNIDO POR ENLACE GLUCOSIDICO A UN NUCLEO CENTRAL DE HEXOSA 4,5 DESOXIESTREPTAMINAS 4,6DESOXIESTREPTAMINAS OTRAS DISUSTITUIDAS DISUSTITUIDAS NEOMICINA AMIKACINA ESTREPTOMICINA PAROMICINA GENTAMICINA (C1,C2,C3) FORTIMICINA LIVIDOMICINA TOBRAMICINA ESPECTINOMICINA NEAMINA NETILMICINA APRAMICINA RIBOSTAMICINA SISOMICINA HYGROMICINA BUTIROSINA KANAMICINA ISTAMICINA SAGAMICINA SORBISTINA DIDEOXYKANAMICINA B KASUGAMICINA
- 4. AMINOGLUCOSIDOS. Familias AMINOAZUCAR UNIDO POR ENLACE GLUCOSIDICO A UN NUCLEO CENTRAL DE HEXOSA Estreptomicina Kanamicina Gentamicina Neomicina Espetinomicina Estreptomicina Amikacina Sisomicina Neomicina Espectinomicina Kanamicina A Netilmicina Paromomicina Kanamicina B Isepamicina Tobramicina Gentamicina (C1, C2,C3) Dibekacina
- 6. AMINOGLUCOSIDOS DOSIS RECOMENDADA VS CONCENTRACION SERICA DROGA DOSIS CONCENT.SERICA VIA TOTAL(mg/kg) PICO VALLE GENTAMICINA IV O IM 3-5 4-6 1-2 AMIKACINA IV O IM 15 20-30 5-10 NETILMICINA IV O IM 3-5 4-6 1-2 TOBRAMICINA IV O IM 3-5 4-6 1-2 STREPTOMICINA IM 15 20-30 <5
- 7. AMINOGLUCOSIDOS BAJA CONCENTRACION EN LCR PROSTATA SECRECIONES TRAQUEOBRONQUIALES BILIS HUMOR VITREO INTRACELULAR LIQUIDOS PURULENTOS pH acido Bajo potencial redox CONCENTRACIONES CLINICAS UTILES HUESO LIQUIDO ARTICULAR LIQUIDO PERITONEAL ORINA (100 VECES LA CONCENTRACION SERICA)
- 8. AMINOGLUCOSIDOS VIDA MEDIA 2-3 HS ELIMINACION POR FILTRACION GLOMERULAR POBRE ABSORCION ORAL ACTIVIDAD BACTERICIDA DEPENDIENTE DE LA CONCENTRACION EN PICO EFECTO POST-ANTIBIOTICO TOXICIDAD EN VALLE GENTAMICINA>1-2 mg/L AMIKACINA-ESTREPTOMICINA >4-5 mg/L
- 9. AMINOGLUCOSIDOS. EFECTO BACTERICIDA CONCENTRACION DEPENDIENTE [MAXIMA]/CIM >10 CIM 90 DE ENTEROBACTERIAS 0,25-4 ug/ml (WILD TYPE)
- 13. AMINOGLUCOSIDOS. ACTIVIDAD TUBERCULOSIS TULAREMIA (estreptomicina) BRUCELLOSIS (estreptomicina, MAS TETRACICLINAS) GONORREA GENITAL (ESPECTINOMICINA) SEPSIS POR BACILOS GRAM NEGATIVOS ASOCIADO A BETA LACTAMICO UTIL O A FQ OTITIS EXTERNA MALIGNA POR P.AERUGINOSA ASOCIADO A BETA LACTAMICO UTIL O A FQ MENINGITIS S.AGALACTIAE (AMP) L.MONOCYTOGENES (AMP) BACILOS GRAM NEGATIVOS (BETA LACTAMICOS UTILES) ENDOCARDITIS: COMBINACION CON AMPICILINA, PENICILINA, CEFALOTINA O VANCOMICINA ESTAFILOCOCOS (CTN O VANCO, RIFA) ENTEROCOCOS (PENI, AMP O VANCO) S.VIRIDANS (PENI, CTX O VANCO) DIFTEROIDES (VANCO)
- 14. AMINOGLUCOSIDOS. ACTIVIDAD OSTEOMIELITIS Y ARTRITIS POR BACILOS GRAM NEGATIVOS NEUMONIA INTRAHOSPITALARIA PIELONEFRITIS INFECCIONES INTRAABDOMINALES (ASOCIADA A DROGAS ACTIVAS CONTRA ANEROBIOS) INFECCIONES OCULARES (GOTAS TOPICAS) OTITIS EXTERNA (TOPICA)
- 15. AMINOGLUCOSIDOS. ACTIVIDAD Excepto en orina, el uso como monodroga frente a bacilos gram negativos selecciona facilmente mutantes resistentes Amikacina presenta menor porcentaje de R que gentamicina frente a Gram negativos Gentamicina y netilmicina presentan menores porcentajes de resistencia que amikacina frente a gram positivos E.faecium es naturalmente resistente a netil, tobra, siso y amikacina (AAC (6´)I) P.stuartii presenta resitencia natural de distinto nivel a gentamicina (AAC(2´)I) A.haemolyticus y S.marcescens presenta resistencia natural de distintos niveles a amikacina (AAC (6´)I) Salmonella y Shigella presentan R natural “in vivo” y B.cepacia, S.maltophilia y flavobacterias in vitro e in vivo
- 16. ESTAFILOCOCOS. RESISTENCIA A AMINOGLUCOSIDOS CIM 90: 0,0125-0,1 ug/ml PRINCIPAL MECANISMO DE RESISTENCIA: AAC(6’)I-APH(2”)I: GENTAMICINA, TOBRAMICINA, NETILMICINA, AMIKACINA. ANT(4’)I:AMIKACINA, KANAMICINA CEPAS RESISTENTES A GENTAMICINA POR DIFUSION O CIM CEPA SENSIBLE A NETILMICINA: PUEDE O NO HABER SINERGIA CON BETA LACTAMICOS PUEDE HABER SINERGIA CON GENTAMICINA DEPENDIENDO DE LA CIM A LA MISMA
- 17. ESTAFILOCOCOS. RESISTENCIA A AMINOGLUCOSIDOS E IMPORTANCIA DE LA SINERGIA CON VANCOMICINA Mulazimoglu, L y cols. AAC, Junio de 1996. Sinegia vanco-genta con curvas de muerte (punto final a 24 hs) Concentración de Vanco de 10 ug/ml y Genta 1 ug/ml. 9 cepas con CIM >500 ug/ml NO MOSTRARON SINERGIA 15 cepas con CIM <500 ug/ml 6 mostraron sinergismo (CIM de 16 a >128ug/ml; punto de corte=4ug/ml) 9 fueron indiferentes (CIM 0,5->128 ug/ml)
- 18. Antibióticos que actúan sobre síntesis proteica Subfracción 30 s Aminoglucósidos (bactericidas) Tetraciclinas (bacteriostáticos)
- 19. Inhibidores de síntesis proteica Subfracción 50 s MLS Cloranfenicol Linezolid Acido fusídico
- 20. Pasos en la acción antibacteriana de los aminoglucósidos Interacción de la droga con la membrana externa e ingreso al periplasma. Transporte a través de la membrana interna (con gasto de energía) Unión al rRNA bacteriano y producción de proteínas anómales
- 21. Entrada de Aminoglucosidos - Membrana externa Peptidoglican Membrana Citoplasmática Aminoglycosido Enzimas respiratorias + + + - - - - - - - -
- 23. Síntesis de proteínas Ribosoma mRNA Cadena polipeptídica Dirección de translación
- 24. Modo de Acción - Aminoglucosidos Ribosoma Síntesis de proteínas anormales RNA + aminoglucósido
- 25. Eflujo Opr M mex XY Impermeabilidad Citrocromos o ubiquinonas alterados Esterificación del LPS Modificación del sitio blanco Proteína S12 Modificación de 16s rRNA (metilación) por ArmA y RmtB Enzimas inactivantes Acetilasas Adenilasas o nucleotidiltransferasas Fosfotransferasas
- 26. Resistencia natural a Aminoglucosidos Especies Naturalmente Susceptibles Enterobacteriaceae P. aeruginosa Staphylococcus Acinetobacter spp. Aeromonas spp. H. influenzae N. gonorrhoeae N. meningitidis Mycobacterium spp. Alcaligenes spp. Especies Naturalmente Resistantes Streptococcus spp. Enterococcus Anaerobios B.cepacia S.maltophilia Chlamydiae spp. Delftia acidovorans Familia de flavobacterias Legionella pneumophila Mycoplasma spp.
- 27. Mecanismos enzimáticos que afectan a los aminoglucósidos O OH O OH HO H2N 2” H2N OH OH O NH2 NH2 O HO H2N 3 4’ 3’ 6’ 2’ 2” AAC 2’ APH 3’ ANT 4’ AAC 6’ AAC 3 ANT (2”) APH (2”)
- 28. Acquired Resistance to Aminoglycoside Through Enzyme-Mediated Drug Inactivation
- 29. Enzymas en Gram negativos. Principales fenotipos APH (3 ‘) VI AAC (3 ) I AAC (3)II AAC (6 ‘)I AAC (2 ‘‘) ANT (2 “)I gentamicin tobramycin amikacin kanamycin netilmicin APH: aminoglycosido fosfotransferasa ANT: aminoglucosido nucleotidiltransferasa AAC: aminoglucosido acetyltransferasa R R R R R R R R R R R R R R R R S S S S S R S S S S S S S S
- 30. MECANISMOS DE RESISTENCIA A L0S AMINOGLUCOSIDOS. Bacilos gram negativos AAC(6')I RESISTENTE SENSIBLE AAC(6')II;AAD(2'')I; AAC(3)I,II AAC(2')I(P.STUARTII) SENSIBLE RESISTENTE AAC(6')II+AAC(6')I AAD(2'')I +AAC(6')I AAC(3)I,II+AAC(6')I IMPERMEABILIDAD RESISTENTE RESISTENTE AMIKACINA GENTAMICINA Resistencia cromosomica S.marcescens A.haemolyticus APH (3’) VI
- 31. Red Whonet (2003). Fenotipos de Resistencia en enterobacterias N: 1.102 GEN y AKN R: 70% GEN R y AKN S: 24% GEN S y AKN R: 6% Galas,M; Pasteran,F. Enterobacterias. Epidemiología y Control de Infecciones en el Hospital. 2006
- 32. Perfiles de Resistencia a aminoglucósidos en enterobacterias. 1990 Perfil enzimático Nº AAC (3)II 8 AAC (3)II + AAC(6´)I 39 AAC (3)II + AAC (6´)I + APH(3´)I 32 AAC(3)II+AAC (6´)I+APH(3´)I+APH(3´)VI 1 AAC(3)II+AAC (6´)I+APH(3´)I+APH(3´)VIII 1 AAC(3)II+AAC (6´)I+APH(3´)I+APH(3´)VI+ ANT (2”)I 1 AAC(3)II+AAC (6´)I+ANT(2”)I+APH(3´)VI 3 AAC(3)II+ANT (2”)I 1 AAC(3)II+ANT (2”)I+APH(3´)VI 1 AAC(3)II+APH(3´)I 4 AAC (6´)I 2 AAC(6´)I+A´NT (2”)I 3 AAC(6´)I+APH(3´)I 1 AAC(6´)I+APH(3´)VI 1 ANT (2”)I 3 ANT (2”)I + APH (3´)I 5 ANT (2”)I + APH (3´) VI 1 ANT (2”)I+APH(3´)VI+APH(3´)I 1 Galas,M; Pasteran,F. Enterobacterias. Epidemiología y Control de Infecciones en el Hospital. 2006
- 33. Miller,G..Trends in Microb.Oct.1994. 27 Países 144 Hospitales 1996 cepas
- 34. R e s i s t e n c i a n a t u r a STM β-LACT. © 2002 Servicio Antimicrobianos BCC PAE ACI TODOS EXC. TICAR/CLAV. AMP, AMX, AMC, AMS CTN, CXM, FOX CARB, CTX IMI (algs. aislmaientos) >>>MER AMP, AMX, AMC,AMS CTN, CXM, FOX CTX AMP, AMX, AMC, CTN, CXM, FOX CTX, AZT AAG GEN,TOB,AMK KAN,NEO GEN,TOB,AMK S (ss:T,A) COL S S S R TET R R R R S R S S TMS R R S/R 25% S R (EXC V) CMP NAL R* R R R
- 35. m e c a n i s m o s d e r.n. STM BCC PAE ACI β-LACT. L1 (CARBAPENEMASA) L2 (CXMasa) PCM-1 (CARBAPENEMASA) PenA (CXMasa) Cefalosporinasa s/n OpcM (eflujo) AMP-C MexAB OprM AMP-C APH 3´ KAN,NEO AAG AAC(6´)-Iz LPS LPS AAC(6)-I j AAC(6)-I h COL S S S LPS TET SmeDEF (eflujo) OpcK (eflujo) MexAB OprM (eflujo) Imperm. Eflujo? NAL SmeDEF Sme ABC bcrA (eflujo) MexAB OprM (eflujo) Imperm. Eflujo s/n S S S TMS MexAB OprM Mex XY OprM CMP OpcK (eflujo) SmeDEF (eflujo) MexAB OprM (eflujo) Imperm. Eflujo? OMP 11% opcPO (P1+P2) 3-5% Bajo nro copias 1-8% oprF oprD 1-3% P1, P2
- 36. ENTEROCOCOS RESISTENCIA AMINOGLUCOSIDOS GEN STR KAN AKN NETIL TOB AAC(6’)I-APH(2”)I + - + + + + ANT(6)I, ANT(3”)9 - + - - - - AAC(6’)I - - + + + + ANT(4) - - + + + - APH(3’) - - + -/+ - + ALTERACION EN S12 - + - - - -
- 37. Modificación del sitio blanco Modificación de proteína S12 Estreptomicina Metilación de 16sRNAr Todos menos estreptomicina
- 38. Mecanismos generales de resistencia Impermeabilidad Mutaciones o carencia de sistema transportador electrónico (citrocromos- ubiquinonas) Natural Anaerobios, estreptococos, enterococos Adquirida P.aeruginosa, Acinetobacter
- 40. Impermeabilidad
- 41. Eflujo Los de mayor importancia clínica para AAgluc.: MexXY/OprM (P.aeruginosa) Otros de poca relevancia AmrAB y BpeAB-OprB (B.pseudomallei) AcrAD-TolC Poole,K. JAC, 56. 20-51.2005
- 42. Determinación de la sensibilidad a aminoglucósidos Difusión Métodos automatizados Vitek Phoenix Microscan E-test CIM (macro o microdilución)
- 43. Enterococcus spp Alto nivel de Resistencia a Aminoglucósidos Halo: Gen (120 µg) ó Str (300 µg) 10 mm Predice sinergia con ß-lactámicos o Glucopéptidos Halo: Gen (120 µg) ó Str (300 µg) 7-9 mm ABHI con 500µg/ml Gen (24 hs) ó 2000 µg/ml Str (48hs) Falta de sinergia con ß-lactámicos o Glucopéptidos Halo: Gen (120 µg) ó Str (300 µg) 6 mm
- 44. Curva de muerte S.Beta grupo C. (L.articular) Pen: 2 µg/ml - Gen: 0.5 µg/ml 1 10 100 1000 10000 100000 1000000 10000000 100000000 1000000000 0 Tiempo (hs) Log UFC/ML Control Pen 2 µg Ge 0.5 µg Pen2+Ge0.5 4 24 CIM : Pen 0.008 µg/ml Ge 1.5 µg/ml
- 45. E.faecalis.Curvas de muerte o letalidad con penicilina (Pen) o ampicilina (Amp) y gentamicina (Gen) 0 2 4 24 Tiempo (Hs) Log UFC/ml Crecimiento Amp Pen Pen+Gen Amp+Gen 1 8 6 7 5 3 4 2 9
- 46. 0 2 4 24 Tiempo (Hs) Log UFC/ml Crecimiento Amp Pen Pen+Str Amp+Str E.faecalis.Curvas de muerte o letalidad con penicilina (Pen) o ampicilina (Amp) y streptomicina (Str) 1 6 3 5 4 7 9 8 2
- 47. Multicenter evaluation of an automated system using selected bacteria that harbor challenging and clinically relevant mechanisms of resistance to antibiotics Leclercq,R y cols. Eur j Clin Microbiol Infect Dis. 20, 2001
- 48. ATB % de errores VM M m Amikacina 0 0,7 0,8 Gentamicina 0 1,2 5,5 Tobramicina 1,4 0 12,4 Ciprofloxacina 0 0,2 1,5 TMS 1,3 0,8 0 Ampiclina 0 0 6 Amoxicilina clavulanico 0 0 11,3 Piperacilina 0 0 6,4 Cefalotina 0,5 10,9 12,8 Cefoxitina 1 0,3 3,3 Cefotaxima 0 6,5 11,4 Ceftazidima 1,3 2,6 12,2 Cefepima 0 3,3 5,3 Imipenem 0 0 3
- 49. Performance of the VTK2 system for identification and susceptibility testing of routine Enterobacteriaceae clinical isolates Perez-Vazquez,M y cols. Inter J Antimicrob Ag . 17, 2001
- 50. ATB CE (%) % de errores VM M m Amikacina 97,1 0 0 0 Gentamicina 99,9 0 0 0,7 Tobramicina 98,4 0 0 2,2 Ciprofloxacina 97,1 0 0 0,7 Ampiclina 97,8 2,3 0 2,1 Amoxicilina clavulanico 96,2 9,1 0 2,9 Piperacilina 84,6 17,7 0 2,4 Piper-tazo 100 0 1,8 11,9 Cefoxitina 97 0 0 6,7 Cefotaxima 99,2 0 0,7 1,5 Ceftazidima 99,2 0 0,7 0,7 Cefepima 97,8 0 0 0 Meropenem 100 0 0 0 N: 138
- 51. Multicentre evaluation of the VTK 2 Advanced Expert System for interpretative reading of antimicrobial resistance test. Livermore,D y cols. J Antimicrob Chemother, 49. 2002
- 52. Estafilococos Germen/mec anismo Nº de cepas Correlación total S.aureus, mecA 205 205 S.aureus AAC (6´)-APH (2¨¨) + otro 19 19 SCN AAC (6´)-APH (2¨¨) 5 5 Resistencia a quinolonas 13 13
- 53. Enterococos Germen/mecani smo Nº de cepas Correlación total Correlación parcial No correlaciona E.faecalis vanA vanB 18 9 17 9 1 E.faecium vanA vanB 32 1 32 1 E.gallinarum vanC 6 6 Enterococcus spp Van A VanB 15 15 15 15 AAC (6´)-APH (2¨¨) 44 42 2
- 54. Evaluation of the VTK 2 System for identification and antimicrobial susceptibility testing of medically relevant gram-positive cocci. Ligozzi,M y cols. J Clin Microbiol, 40. 2002
- 55. Estafilococos ATB S.aureus (n: 100) SCN (n: 100) VM M m CE VM M m CE Clinda 0 0 0 100 0 0 6 94 Eritro 0 0 0 100 1 0 9 90 Genta 0 0 0 100 0 0 9 91 Norfl 0 0 6 94 0 0 8 92 Oxa 0 0 0 100 1 2 0 97 Rifa 0 0 2 98 0 0 3 97 Vanco 0 0 0 100 0 0 0 100
- 56. Enterococos y SGB ATB Enterococos (n: 89) SGB (n: 29) VM M m CE VM M m CE Ampi 0 0 1 99 0 0 0 100 Teico 4* 0 4 91 Vanco 0 0 1 99 0 0 0 100 Genta alto nivel 1 0 0 99 Estrepto alto nivel 0 0 0 100 Clinda 0 0 0 100 Eritro 0 0 0 100 * 4 E.faecalis con vanA todos R a vanco y CIM a teico de 8
- 57. RESISTENCIA EN Bacilos Gram negativos. SIR 2006-2007 4,5 21 5 35 30 79 32 21,5 40 34 51 31 79 46 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 E . c o l i K . p n e u m o n i a e P . m i r a b i l i s E . c l o a c a e S . m a r c e s c e n s A . b a u m a n n i i P . a e r u g i n o s a Amikacina Gentamicina
- 58. RESISTENCIA EN cocos gram positivos. SIR 2006-2007 15 71 53 55 38 68 0 10 20 30 40 50 60 70 80 S . a u r e u s S . e p i d e r m i d i s E . f a e c a l i s E . f a e c i u m Streptomicina Gentamicina