Anemia megaloblastica

ANEMIA MEGALOBLASTICA

Ibarra Chávez Víctor Manuel
Medina Valencia Luis
Méndez Zea José Santiago
Tavira Ríos Jorge Luis

DEFINICIÓN

 La anemia megaloblástica es un tipo de anemia en
donde existe una disminución de la síntesis del
ADN con detención de la maduración que
compromete las tres líneas celulares de la médula
ósea (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas).
Las causas que la producen son numerosas, pero
aproximadamente el 95% de los casos es
consecuencia de una deficiencia de vitamina B 12
y/o de ácido fólico. Las manifestaciones clínicas y
hematológicas son similares en ambos casos, pero
las manifestaciones neurológicas se presentan sólo
en los casos de deficiencia de vitamina B12. El
tratamiento está ligado a la causa que la produce.

ERITROPOYESIS INEFICAZ

Producción en
la medula ósea

Folatos asincronismo de
alteración en la
Vit B12 maduración núcleo/
síntesis DNA
citoplasmática
propia de la
mayoría de los megaloblastos
se hemolizan intra –MO: MEGALOBLASTOSIS

ERITROPOYESIS INEFECTIVA
LEUCOPENIA Y TROMBOCITOPENIA
afecta además las series
mieloide y megacariocítica

VITAMINA B12 O CIANOCOBALAMINA

La cianocobalamina o vitamina
B12 es un complejo
hexacoordinado de cobalto.
Cuatro posiciones de
coordinación están ocupadas
por un macro ciclo de corrina.
Una de las posiciones axiales
se completa con un grupo
cianuro (CN-). Una cadena
lateral del anillo de corrina
compuesta por una amida, un
grupo fosfato, una ribosa y un
nucleótido completa la
coordinación a través del resto
5,6-dimetilbenzimidazol en su
extremo.

VITAMINA B12

Se obtiene a
partir de
alimentos de
↓ Vegetales origen animal:

Lácteos Hígado

Huevo Carne

Pescado

CAUSAS de DEFICIENCIA VIT B12
1. Deficiencia en la dieta (raro):vegetariano estricto

2. Alteraciones en Factor Intrínsico
-falta: anemia perniciosa
gastrectomía
-FI funcionalmente anormal

3. Alteraciones a nivel intestinal
-insuficiencia pancreática
-SMA en ileon: enfermedad Cröhn, esprue tropical
-amiloidosis
-secuestro intraluminal (diverticulosis, bacterias, fístulas)
-por fármacos (colchicina, neomicina, etanol, ranitidina)

METABOLISMO

Absorción:
La separa la pepsina en estomago.
Y se une a proteinas ligadoras R
(cobalofilinas).
Se une al FI en pH duodenal.
Endocitado por los enterocitos el
Complejo FI-Cbl
Transporte:
Enterocito se une a la
trascobalamina II y se libera al
torrente sanguineo. Complejo TCII-
Cbl
Llega a los tejidos con mayor
recambio celular (Epitelio GI, Cels
hematopoyeticas MO).

ABSORCIÓN DE VIT B12

Cbl
ESTÓMAGO ÍLEON TERMINAL
FI
enzimas R FI.Cbl
pancreáticas TC ll.Cbl
FI.Cbl
R.Cbl R.Cbl TC ll
R
(circulación portal) SANGRE
FI.Cbl FI
células
parietales
DUODENO TC ll.Cbl

Cbl

Absorción: TC ll
con FI 70% CÉLULA TISULAR
sin FI 2% Si la vitamina B12 no está acoplada a otra
sustancia (factor R, FI, transcobalamina)
se degrada y no es útil para el organismo.

FUNCIONES BIOLOGICAS DE LA VIT B12

Sintesis de las bases de ADN
(Ácido Fólico)

Isomeracion del malonil CoA a succinil CoA

ACIDO FÓLICO O FOLATO

El ácido fólico, folacina o
ácido pteroil-L-glutámico (la
forma aniónica se llama
folato), también conocido
como vitamina B9 o
vitamina M. Es una
vitamina hidrosoluble
necesaria para la formación
de proteínas estructurales y
hemoglobina, su
insuficiencia en los
humanos es muy rara. El
folato deriva su nombre de
la palabra latín folium que
significa hoja de árbol

ACIDO FÓLICO

Se obtiene a partir
de alimentos de
origen vegetal

Cocción ↓ 95% Hojas verdes

Plátano Cítricos

Melón

CAUSAS de DEFICIENCIA FOLATOS
1. Deficiencia en la dieta

2. Requerimientos aumentados
-alcoholismo
-embarazo
-infancia
-otras enfermedades (ej. anemia hemolítica)

3. Alteraciones a nivel intestinal
-resecciones extensivas
-SMA en ileon: esprue tropical
-Enteropatía sensible al gluten (enf. celíaca)
-Fármacos: QUIMIOTERAPIA

ÁCIDO FÓLICO O ÁCIDO PTEROIL
GLUTÁMICO

 POLIGLUTAMATO (7-8) necesita ser:
 Hidrolizado, reducido (hígado,intestino):
 THF (Tetra Hidro Fólico) es ACTIVO (toma y cede C)

 RADICALES: metil (CH3); metilen (-CH2-)-hidroximetil (-CH2OH);
 metenil (=CH+); formil (-CHO); formimino (CHNH)


 PROCESOS METABÓLICOS:
 serina glicina ( -CH= )
 uridina timidina ( -CH2= )
 formiminoglutámico glutámico
 homocisteína metionina

FOLATOS
• La molécula de ácido fólico se absorbe unido a varias moléculas de
glutamato.

Pero la molécula activa de folato debe estar:
• HIDROLIZADA (con una sola molécula de glutamato)= MONOGLUTÁMICA
• REDUCIDA (Con 4 moléculas de H)= TETRAHIDRO

THF= TetraHidroFólico forma activa con la
capacidad de unirse
a diferentes radicales y
participar de este modo en
importantes procesos
metabólicos

METABOLISMO ACIDO FÓLICO Y VIT B12

FH4=THF

REPERCUSION: NO VIT B12=NO THF

Sin Vitamina B12 que le “saca” el grupo metilo al
N5 metil THF, no se forma el THF que es la única molécula
activa.
N5 metil THF es la forma en que el folato:
* circula en la sangre
* atraviesa las membranas celulares
* ingresa y egresa de los tejidos

Por lo tanto puede haber déficit de Ac. Fólico funcional
con aumento de Ac. Fólico circulante.

o Es decir, un deficit de Vit B12 impide la obtencion de THF a
partir de N5 metil-THF

ACIDURIA METILMALÓNICA
 La metilmalonil-CoA mutasa cataliza una de las dos
únicas reacciones conocidas que requieren B12, y la
única que tiene lugar en la mitocondria. B12 tiene que
convertirse en su forma adenosil-B12 antes de servir
como cofactor de esta enzima. La interrupción de esta
reacción conduce directamente a la aciduria
metilmalónica, que lleva asociados síntomas
neurológicos y deficiencias en el aprendizaje. Un factor
que contribuye a ello puede ser una reserva secundaria
de propionil-CoA, que puede sustituir al acetil-CoA en la
reacción de la citrato sintasa para formar metil-citrato,
un VENENO para el ciclo de los ácidos tricarboxílicos.
Presumiblemente, este escenario es particularmente
severo para el tejido neuronal debido a su elevada
demanda oxidativa.

SINTOMAS NEUROLÓGICOS
(DEFICIENCIA VIT B12)
COMPROMISO DEL CORDÓN POSTERIOR Y LATERAL DE ME (MIELOSIS
FUNICULAR) Y CEREBRO
 20% comienza con síntomas neurológicos puros
 Al inicio las alteraciones son sensitivas (hormigueo, pinchazo, adormecimiento)
con distribución simétrica y distal (manos y pies)

CORDON POSTERIOR
 ↓ sensibilidad vibratoria
 Romberg alterado
 Torpeza al caminar, marcha incordinada, ataxia
 Sentido postural afectado (hallux)

CORDON LATERAL (haces piramidales)
 Paresia
 Marcha espástica
 Signo Babinski
 Hiperreflexia, clonus

CORTEZA CEREBRAL
 TRASTORNOS MENTALES: irritabilidad, olvidos, demencia grave,
 Depresión, alucinaciones

Vit B12 FOLATOS

requerimientos
diarios 0.5-5 mg 50-200 mg

reservas en
depósitos 3 mg 5-20 mg

duración de
las reservas +3 años 2-4 meses

fuente en la animales frutas
dieta carnes cereales
lácteos lácteos
quesos verduras
huevos

sitio de absorción íleon yeyuno

LUIS MEDINA VALENCIA
ANEMIA MEGALOBLASTICA
SECCION 03
5º AÑO

BASES BIOQUIMICAS DE LA ANEMIA
MEGALOBLASTICA

 Defecto en la sintesis de DNA
 Disparidad entre el indice de sintesis o en la
disponibilidad de precursores inmediatos del DNA
 Trifosfatos de desoxirribonucleosido ( dNTP)
 Adenina (dATP)
 Guanina (dGTP)
 Timina (dTTP)
 Citosina (dCTP)

DEFICIENCIA DE FOLATO Y COBALAMINA

MANIFESTACIONES CLINICAS
 En pacientes asintomaticos VCM elevado en BH.
 Sintomatologia en relacion a anemia

 Anorexia, adelgazamiento, diarrea o estreñimiento.

 Glositis, queilosis comisural.

 Ictericia e hiperpigmentacion de la piel con
melanina.
 Trombocitopenia – Equimosis

 Cobalamina – funcion bactericida fagocitos.

EFECTOS GENERALES DE LA DEFICIENCIA DE
FOLATO Y COBALAMINA.
 Superficies epiteliales
 Boca, estomago, intestino delgado, sistema respiratorio,
urinario y genital femenino. Macrocitosis con celulas
multinucleadas y moribundas.

 Complicaciones durante el embarazo
 Daño gonadal. Infertilidad.
 Premadurez. Deficiencia folato.
 Abortos recidivantes y defectos del tubo neural. Deficiencia
folato y cabalamina.

 Defectos del tubo neural
 0.4mg/día desde la fecundacion hasta las 12 SDG
 Labio y paladar hendido
 Actividad reducida 5,10 MTHFR

 Enfermedades cardiovasculares
 Niños con homocistinuria grave (100 micromol/L)
 Cardiopatia isquemica.
 Enfermedad vascular cerebral o embolia pulmonar.

 Neoplasias malignas
 Leucemia linfoblastica aguda en la infancia. Acido folico
embarazo.

 Manifestaciones neurourologicas
 Deficiencia cobalamina. Neuropatia periferica bilateral o
degeneracion de las vias posterior y piramidal de la
medula espinal.
 Parestesias, debilidad muscular, transtornos psicoticos
o alteraciones visuales.
 Alteraciones desarrollo mental en lactantes

DATOS HEMATOLOGICOS
 Sangre periferica
 Macrocitos ovalados con anisocitosis y poiquilocitosis
 VCM < 100fl
 Neutrofilos hipersegmentados (mas de 5 lobulos
nucleares)
 Leucopenia y trombocitopenia. Grado anemia

 Medula osea
 Hipercelular con acumulacion de celulas primitivas
 Nucleo del eritroblasto conserva aspecto primitivo
 Celulas mas grandes que normoblastos y en ocasiones
con nucleos excentricos
 Metamielocitos gigantes y megacariocitos
hiperpoliploides gigantes

 Hematopoyesis ineficaz
 Acumulacion de BI en plasma por muerte de eritrocitos
nucleados en la medula.
 Elevacion de urobilinogeno urinario y hemosiderina
urinaria positiva.

 SUELE SER POR ABSORCIÓN DEFICIENTE ,
 AUNQUE TAMBIÉN PUEDE SER POR
 APORTE INSUFICIENTE EN LA ALIMENTACIÓN

CAUSAS DE DEFICIENCIA DE
COBALAMINA

APORTE INSUFICIENTE EN LA
ALIMENTACIÓN
 ADULTOS  LACTANTES
 Vegetarianos que  Hijos de madres con
evitan la ingesta de deficiencia grave de
proteínas animales cobalamina.
(hindúes). Hasta un
50% ya que la
circulación
enterohepática está
intacta y su
alimentación no carece
del todo de cobalamina.
 Pobreza, trastornos
psiquiátricos, etc.

CAUSAS GÁSTRICAS DE ABSORCIÓN
DEFICIENTE DE COBALAMINA
 ANEMIA PERNICIOSA  BIOPSIA GÁSTRICA
 Por ausencia de un factor  Crea atrofia de todas las
intrínseco a consecuencia capas del cuerpo y fondo
de atrofia gástrica ( Norte del estómago creando
de Europa). perdidas de elementos
 Se presenta en pacientes glandulares y creando en
con enfermedades ocasiones metaplasia
autoinmunitarias como de intestinal.
tiroides, vitíligo, hipoparati  Gastritis atrófica por HP
roidismo, Addison, hipoga creando al inicio en los
mmaglobulinemias, canas jóvenes una anemia
prematuras, ojos azules y ferropénica y en los
grupo sanguíneo A, HLA- adultos una perniciosa.
3, B8, B12, BW15.
 Neoplasias gástricas.

 ANEMIA PERNICIOSA  DEFICIENCIA
JUVENIL. CONGÉNITA DE
 Se acompaña de atrofia FACTOR INTRÍNSECO
gástrica, aclorhidria y Ac O ANORMALIDADES
contra el factor intrínseco FUNCIONALES.
en suero.
 Niño hasta el 1er año de
 Cerca del 50% padecen vida padece anemia
una endocrinopatía megaloblástica pero hay
concomitante. manifestaciones hasta los
20 años.
 Hay carencia de factor
Intrínseco pero no existe
alteración funcional.
 Enfermedad autosómica
recesiva.

 GASTRECTOMÍA  ABSORCIÓN
 La deficiencia de DEFICIENTE DE
cobalamina después de COBALAMINA
la gastrectomía total es ALIMENTICIA
inevitable así que se da
 Se cree que es por la
profilácticamente
falta de liberación de
inmediatamente
cobalamina de las
después de la cirugía.
proteínas fijadoras en
los alimentos; muy
común en ansianos.

CAUSAS INTESTINALES DE ABSORCIÓN
DEFICIENTE DE COBALAMINA
 SÍNDROME DEL ASA  RESECCIÓN ILEAL
INTESTINAL CON  ≥ 1.2m de íleo terminal
ESTANCAMIENTO
 Diverticulosis yeyunal
 Enteroanastomosis
 Estenosis
 Fístula intestinal
 Crohn
 Tuberculosis

DE ABSORCIÓN
DEFICIENTE DE
COBALAMINA
 ABSORCIÓN DEFICIENTE  ESPRUE TROPICAL
SELECTIVA DE  Casi todos los pacientes en
COBALAMINA CON etapa aguda y subaguda
PROTEINURIA sufren absorción deficiente de
cobalamina.
 Enfermedad autosómica
recesiva es la causa más  La anemia mejore después de
común de anemia la antibioticoterapia.
megaloblástica consecutiva a
deficiencia de cobalamina en la
lactancia.
 No hay alteraciones
funcionales ni estructurales del
riñón a la biopsia, más que la
proteinuria inespecífica.
 Algunos pacientes padecen
aminoaciduria y anormalidades
congénitas como doble pelvis
renal.

CAUSAS INTESTINALES DE
ABSORCIÓN DEFICIENTE DE
COBALAMINA
 INFESTACIÓN POR  ENTEROPATÍA POR
LA TENIA DEL GLUTEN
PESCADO  30% de los pacientes
 Diphyllobothrium latum que no reciben
habita en el intestino tratamiento.
del humano y acumula
cobalamina proveniente
de los alimentos,
impidiendo su
absorción

 PANCREATITIS  INFECCIÓN POR VIH
CRÓNICA GRAVE  El en pacientes con
 La concentración de SIDA la concentración
iones de Ca en el íleon de cobalamina tiende a
desciende por debajo descender de 10 a
del nivel necesario para 35%.
mantener normal la
absorción de
cobalamina.

 SÍNDROME DE  RADIOTERAPIA
ZOLLINGER-ELLISON  ENFERMEDAD DE
 Se cree que no se libera INJERTO CONTRA
cobalamina de la proteína HOSPEDERO
fijadora de factor
intrínseco a consecuencia  FÁRMACOS
de la inactividad de la  Colchicina,
tripsina pancreática por la paraaminosalicilato,
gran acidez y por la neomicina, cloruro de K
interferencia con la de liberación lenta,
fijación de la cobalamina anticonvulsivos,
al factor intrínseco. metformina, fenformina.
 Alcohol

ANORMALIDADES EN EL
METABOLISMO DE LA COBALAMINA
 DEFICIENCIA O  ACIDEMIA Y ACIDURIA
ANORMALIDAD METILMALÓNICA
CONGÉNITA DE LA CONGÉNITA
TRANSCOBALAMINA II  Se presenta con vómito,
 Lactantes a las pocas retraso en el crecimiento,
semanas. acidosis metabólica grave,
 La concentración sérica de cetosis, retraso mental y
cobalamina y folato es anemia normocítica,
normal. normocrómica.
 En ocaciones la TC II se  Causada por un defecto
encuentra pero es inerte funcional de la mutasa de
funcionalmente metilmalonil CoA
ocacionando que las Ig mitocondrial o de su
sean reducidas por la cofactor adocobalamina;
absorción deficiente de teniendo en el primer año
cobalamina por mutaciones de vida aciduria
en los nucleótidos de la TC metilmalónica y
II. homocistinuria.

 ANORMALIDADES  Oxida irreversiblemente a
ADQUIRIDAS DEL la metilcobalamina para
METABOLISMO DE LA convertirla en un
precursor inactivo. Lo que
COBALAMINA: desactiva una sintasa de
INHALACIÓN DE ÓXIDO metionina
NITROSO  Se observa en pacientes
con largos periodos de
anestesia con N2O (UCI)
o en dentistas y
anestesiólogos que están
en contacto constante
con N2O
 Cuando el N2O no
desactiva a la
adocobalamina no
aparece aciduria
metilmalónica

CAUSAS DE DEFICIENCIA DE
FOLATO

NUTRICIONAL
 Es muy frecuente.
 La deficiencia que se presenta en el síndrome de
kwashiorkor y el escorbuto , así como en lactantes
con infecciones repetidas o que son alimentados
exclusivamente con leche de cabra se incrementa
el porcentaje de presentación la deficiencia de
folato.
 Deficiencias alimenticias en
ancianos, lactantes, indigentes, alcohólicos, inválid
os crónicos y personas con trastornos psiquiátricos.

ABSORCIÓN DEFICIENTE
 El esprue tropical y la enteropatía por gluten se
acompañan de absorción deficiente de folato
alimenticio
 Existe un síndrome congénito de absorción
deficiente selectiva de folato donde existe un
defecto simultáneo en el transporte de folato hacia
el LCR creando manifestaciones nerviosas graves
como convulsiones, retraso mental entre otras, que
se recuperan con la administración por vía enteral
de ác. Fólico.
 Fármacos como salazopirina, colestiramina y
triamtereno interfieren con la absorción del folato.

CONSUMO O PÉRDIDA EXCESIVA
EMBARAZO PREMATUREZ

 Los requerimientos de  La demanda del RN es
folato aumentan de 200 a 10 veces mayor que la
300µg hasta cerca de del adulto, y su
400µg/día por la concentración desciende
transferencia vitamínica alrededor de la 6ta
al producto pero semana de edad, pero en
principalmente por el los prematuros con peso
aumento del catabolismo menor a 1500g al nacer y
de folato en los tejidos en los neonatos que
que proliferan tienen problemas para
rápidamente. alimentarse, estos
 Se previene con la descensos son más
profilaxis con ác. Fólico. pronunciados

 TRASTORNOS  TRASTORNOS
HEMATOLÓGICOS INFLAMATORIOS
 La anemia hemolítica  La
crónica, principalmente la Tb, AR, Crohn, psoriasis, d
anemia ermatitis
drepanocítica, anemia exfoliativa, endocarditis
hemolítica autoinmunitaria bacteriana, bacteremias
y la esferocitosis congénita crónicas ocacionan
tiene como consecuencia la deficiencia de folato al
deficiencia de folato por reducir el apetito e
una reutilización incrementar la demanda de
insuficiencia después de folato.
realizar sus funciones como
coenzima en los recambios
celulares en procesos
como la mielofibrosis y
neoplasias malignas.

 HOMOCISTINURIA  DIÁLISIS PROLONGADA
 Es un defecto metabólico  El folato se une débilmente
raro en la conversión de a las proteínas plasmáticas
homocisteína en es eliminado con facilidad
cistationina causa consumo del plasma por medio de la
excesivo de una mayor diálisis.
conversión compensadora  En pacientes con
de homcisteína en anorexia, vómito, infeccione
metionina. s o hemólisis, las reservas
de folato tiende a agotarse.
 En pacientes con
insuficiencia cardiaca
congestiva y hepatopatías
eliminan un exceso de
folato mayor a 100 µg/día
por vía urinaria.

 FARMACOS  ANOMALIAS
ANTIFOLATO CONGÉNITAS EN EL
 Antiepilépticos METABOLISMO DEL
(defenilhidantoína o FOLATO
prímadona)  Defectos congénitos en
 Alcohol: es un la ciclohidrolasa o en la
antagonista del folato sintasa de metionina.
 Inhibidores de la
reductasa DHF
(metrotexato, pirimetam
ina y trimetroprim).

Interrogatorio

Exámenes sangre adicionales

Prueba de schilling

Vitamina B12

Hemograma
Analítica
sangre Ácido fólico
completa
Bioquímica
básica

Analítica sangre completa de la A.M.

Se valoran Anemia
Descenso niveles
parámetros VCM macrocitica e
Hb NL
Y HCM hipercromica

HEMOGRAMA

 La anemia con descenso del hematocrito y de la
hemoglobina

 Leucocitos y plaquetas (no alterados)

 macroovalocitosis

 pleocariocitos

Destaca la anisocitosis de la serie eritroide con presencia de
poiquilocitos y macroovalocitos y la hipersegmetación
nuclear del neutrófilo segmentado (pleocariocito) de la
imagen. Todo ello conforma el cuadro morfológico típico de
la Anemia Megaloblástica.

PRUEBA DE SCHILLING
 Detectar la absorción de vit. B12
 se miden los niveles de la vitamina B12 en la orina después
de la ingestión de vitamina B12 radioactiva. En la absorción
normal, el íleon absorbe más vitamina B12 de la que el
cuerpo necesita y excreta el exceso en la orina. En la
absorción anormal, sin embargo, se excreta poca cantidad
o nada de vitamina B12 en la orina. Una vez realizado el
diagnóstico de anemia megaloblástica, solicitaremos
siempre:

 Dosificación de ácido fólico

 Fibrogastroscopia con biopsia

 Dosificación con anticuerpos anti factor intrínseco

TRATAMIENTO (DEFICIT VIT. B12)
 Administrar vit. B12 con 3 objetivos:

1. Corregir la anemia y las posibles alteraciones
epiteliales.
2. Reducir los trastornos neurológicos como prevenir
su aparición.
3. Normalizar los depósitos de vitamina B12.

DÉFICIT DE ÁC. FÓLICO
 El tratamiento puede ser curativo o paliativo.

 El tratamiento curativo consiste en la administración vía
oral de 50 a 100mg/día de ácido fólico hasta
desaparezcan las manifestaciones clínicas y
hematológicas de la megaloblastosis, lo que dura
aproximadamente entre 3 a 4 meses.

 Se debe administra lejos de las comidas tratando de no
asociarlo con la administración de antiácidos o
medicamentos que alteren su absorción.

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