unidad hemato-encefalica
Descargar como PPTX, PDF0 recomendaciones412 vistas
El documento describe la unidad hematoencefálica, que incluye astrocitos, pericitos, neuronas y la matriz extracelular. Explica las proteínas de unión celular como ocludinas y claudinas, así como los transportadores iónicos y de moléculas que permiten la comunicación intra y extracelular a través de la barrera hematoencefálica. Finalmente, detalla varios transportadores específicos como Oatp1a4, Oatp1a5, Oatp1c1 y Oat3/OAT3 que facilitan el
![Características moleculares Oatp1a4
• Péptidos anionicos, BQ-123, [D-Pen2,D-Pen5]
encephalina y deltorphina II.
• rOatp1a4 mediador directo de la actividad del
taurocholate, dinitrophenyl-glutathione
Hagenbuch B, Meier PJ. The superfamily of organic anion
transporting
polypeptides. Biochim Biophys Acta 1609:1–18, 2003
Hagenbuch B, Meier PJ. Organic anion transporting polypeptides
of the OATP/ SLC21 family: phylogenetic classification as
OATP/ SLCO superfamily, new nomenclature and molecular/
functional properties. Pflugers Arch 447:653– 665, 2004](https://image.slidesharecdn.com/canalopatasenneurologa1-141219132155-conversion-gate01/85/unidad-hemato-encefalica-32-320.jpg)
![Características moleculares del Oatp1c1
• Aniones orgánicos como E217G
• cerivastatina y troglitazone
• sulfato, thyroxina, metabolito inactivo de [3,3,5triiodothyronine
(reverse T3)], thyroxina gran actividad de trasporte.
Li JY, Boado RJ, Pardridge WM. Blood-brain
barrier genomics.
J Cereb Blood Flow Metab 21:61– 68, 2001.
Sugiyama D, Kusuhara H, Taniguchi H, Ishikawa
S, Nozaki Y,
Aburatani H, et al. Functional characterization of
rat brain-specific
organic anion transporter (Oatp14) at the blood-
brain barrier:
high affinity transporter for thyroxine. J Biol Chem
278:43489–43495, 2003.](https://image.slidesharecdn.com/canalopatasenneurologa1-141219132155-conversion-gate01/85/unidad-hemato-encefalica-34-320.jpg)
unidad hemato-encefalica
- 1. Unidad Hemato Encefálica Basilio Vagner R Neurólogo HPTU
- 2. Contenido • Concepto de Unidad Hemato Encefálica • Controversias experimentales • Descripción anatómica Unidad neurovascular • Astrocitos • Pericitos • Neuronas • Matriz extracelular • Fisiología de la barrera Hemato Encefálica
- 3. Contenido Proteínas de la unión • Moléculas de adhesión celular • Ocludin • Claudinas • Proteínas de membrana asociadas a la Guanilato Kinasa Like • Otras proteínas accesorias Señales intracelulares organización y función • Calcio • Fosforilizaciòn Alteraciones de la barrera Hemato Encefálica
- 5. bluthirnschranke • Lewandowsky (blood-brain barrier) (Lewandowsky, 1900). • Ehrlich, 1885. • Goldman, 1913.
- 6. Controversias históricas • Goldman, 1960. (difusión) • Friedemann 1942. ( propiedades electroquímicas) • Tschirgi, 1962. ( PM-CE-SL-AU) • Maynard et 1960 (microscopia electrónica) • Davson and Spaziani, 1959. • Olszewski 1961 (na fluorescente) • Karnovsky 1967 (oposición del astrocito)
- 7. Descripción anatómica The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in Health and Disease BRIAN T. HAWKINS AND THOMAS P. DAVIS Pharmacol Rev 57:173–185, 2005 15-22% Colageno tipo IV Laminina Fibronectina Proteoglicanos Heparan sulfato
- 8. Descripción anatómica The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in Health and Disease BRIAN T. HAWKINS AND THOMAS P. DAVIS Pharmacol Rev 57:173–185, 2005
- 9. Astrocito The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in Health and Disease BRIAN T. HAWKINS AND THOMAS P. DAVIS Pharmacol Rev 57:173–185, 2005 Trasmisión purinergica Ca+ Neurona/endotelio Soporte
- 10. Pericito The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in Health and Disease BRIAN T. HAWKINS AND THOMAS P. DAVIS Pharmacol Rev 57:173–185, 2005 (Bloom, 2000). Respuesta rápida a la hipoxia Angiopoetin Endotelial Ocludin Comportamiento similar a la glia
- 11. Neurona •5-HT •ACH •NE •GABA •PEPTIDOS Reference: J. Zbären - Bern Reference: J. Zbären - Bern
- 13. Matriz extracelular The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in Health and Disease BRIAN T. HAWKINS AND THOMAS P. DAVIS Pharmacol Rev 57:173–185, 2005 Courtesy of Cook Biotech
- 14. Proteínas de unión endotelial
- 15. Proteínas de unión endotelial VE-cedherina B-catenina Plakoglobin - catenina - actinin vinculin actin Célula endotelial Célula endotelial
- 16. Proteínas de unión celular The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in Health and Disease BRIAN T. HAWKINS AND THOMAS P. DAVIS Pharmacol Rev 57:173–185, 2005 Migración de leucocitos transendoteliales MAGUK Proteínas de membrana asociadas a la Guanilato Kinasa Llke ZO1 Localiza en el núcleo •Proliferación •Daño •Disminución de Ca+ •Nicotina ZO2 Localiza en el núcleo •Proliferación Reemplazar la función ZO1 Localización cel/cel Zo3 Función similar pero no en BBB
- 17. Proteínas de unión celular The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in Health and Disease BRIAN T. HAWKINS AND THOMAS P. DAVIS Pharmacol Rev 57:173–185, 2005 Migración de leucocitos transendoteliales MAGUK Proteínas accesorias •Cingulin Asociada a JAM-1, Zos Myosina. Proteínas accesorias •AF-6 •Ras •Z01 Proteínas accesorias •7H6 Proteína disociadora
- 18. Proteínas de unión celular The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in Health and Disease BRIAN T. HAWKINS AND THOMAS P. DAVIS Pharmacol Rev 57:173–185, 2005 Migración de leucocitos transendoteliales MAGUK Proteínas de membrana asociadas a la Guanilato Kinasa Llke Ca+ Disminución de ZO-1 Disminución de ZO-2 Occludin Permeabilidad paracelular Protein Kinasa A (PCK) (inhibición)
- 19. Proteínas de unión celular The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in Health and Disease BRIAN T. HAWKINS AND THOMAS P. DAVIS Pharmacol Rev 57:173–185, 2005 Migración de leucocitos transendoteliales MAGUK Proteínas de membrana asociadas a la Guanilato Kinasa Llke Forforilizacion Serina ( localización) Occludin Serina Threonina (rensamblaje después de la disrupción de las TJ) ZO-1 desarrollo de las uniones de ajuste (TJ)
- 20. Proteínas de unión celular The Blood-Brain Barrier/Neurovascular Unit in Health and Disease BRIAN T. HAWKINS AND THOMAS P. DAVIS Pharmacol Rev 57:173–185, 2005 Migración de leucocitos transendoteliales MAGUK Proteínas de membrana asociadas a la Guanilato Kinasa Llke Proteína G •Mediador directo de las TJ •Interacción con acido lipofastidico. •Prostaglandina E2 •Activación de Ras Ras es una superfamilia de proteinas unidas a un nucleotido de guanosina, con una pequela subunidad GTPasa Ras, Rho, Rab, Rap, Arf, Ran, Rheb, Rad y Rit. Miro
- 22. Flujo activo a través de la BHE
- 24. Comunicación intra y extracelular Sistema clásico (moléculas pequeñas) Acetilcolina Aminoácidos Gutamato, Glicina, GABA, Aspartato
- 25. Comunicación intra y extracelular Aminas Biógenas Catecolaminas: Dopamina, Adrenalina, Noradrenalina Indolaminas: Serotonina, Melatonina Histamina
- 26. Comunicación intra y extracelular Péptidos Neuroactivos (Moléculas grandes) Oxcitocina, Vasopresina, Sustancia P, Encefalinas, Endorfinas.
- 27. Trasportadores de BHE • Trasportadores ionotrópicos (canales iónicos) • Trasportadores metabotrópicos • Trasportadores de polipéptidos orgánicos anionicos (OATP/SLCO) • Trasportadores de aniones orgánicos (OAT/SLC22A) • 300 genes • 43 familias (SCL) (www.gene.ucl.ac.uk/nomenclature/)
- 28. Trasportadores de BHE • Trasportadores metabotrópicos • VMAT-1, VMAT-2 (Transportadores vesiculares de monoaminas) y el VACHT. (transportador de Acetilcolina) • Receptores GABA-B, GLU-R
- 30. SLCO/SLC21 • 14 miembros • Oatp1a4, Oatp1a5, y Oapt1c1 Hagenbuch B, Meier PJ. The superfamily of organic anion transporting polypeptides. Biochim Biophys Acta 1609:1–18, 2003 . Hagenbuch B, Meier PJ. Organic anion transporting polypeptides of the OATP/ SLC21 family: phylogenetic classification as OATP/ SLCO superfamily, new nomenclature and molecular/ functional properties. Pflugers Arch 447:653– 665, 2004
- 31. Características moleculares Oatp1a4 y Oatp1a5 • Facilitan el trasporte de aniones orgánicos anfipáticos ( A Biliares, esteroides, glicósidos cardiacos (digoxina - ouabaina) • Cationiones orgánicos pesados: N-(4,4-azo-n-pentyl)-21-deoxyajmalinium, N methylquinidine, N-methyl-quinine y rocuronium. Hagenbuch B, Meier PJ. The superfamily of organic anion transporting polypeptides. Biochim Biophys Acta 1609:1–18, 2003 . Hagenbuch B, Meier PJ. Organic anion transporting polypeptides of the OATP/ SLC21 family: phylogenetic classification as OATP/ SLCO superfamily, new nomenclature and molecular/ functional properties. Pflugers Arch 447:653– 665, 2004
- 32. Características moleculares Oatp1a4 • Péptidos anionicos, BQ-123, [D-Pen2,D-Pen5] encephalina y deltorphina II. • rOatp1a4 mediador directo de la actividad del taurocholate, dinitrophenyl-glutathione Hagenbuch B, Meier PJ. The superfamily of organic anion transporting polypeptides. Biochim Biophys Acta 1609:1–18, 2003 Hagenbuch B, Meier PJ. Organic anion transporting polypeptides of the OATP/ SLC21 family: phylogenetic classification as OATP/ SLCO superfamily, new nomenclature and molecular/ functional properties. Pflugers Arch 447:653– 665, 2004
- 33. Características moleculares Oatp1a5 • Especifico para aniones orgánicos anfipáticos (A biliares, esteroides, TSH). • Isoforma humana (OATP1A2) Hagenbuch B, Meier PJ. The superfamily of organic anion transporting polypeptides. Biochim Biophys Acta 1609:1–18, 2003 . Hagenbuch B, Meier PJ. Organic anion transporting polypeptides of the OATP/ SLC21 family: phylogenetic classification as OATP/ SLCO superfamily, new nomenclature and molecular/ functional properties. Pflugers Arch 447:653– 665, 2004
- 34. Características moleculares del Oatp1c1 • Aniones orgánicos como E217G • cerivastatina y troglitazone • sulfato, thyroxina, metabolito inactivo de [3,3,5triiodothyronine (reverse T3)], thyroxina gran actividad de trasporte. Li JY, Boado RJ, Pardridge WM. Blood-brain barrier genomics. J Cereb Blood Flow Metab 21:61– 68, 2001. Sugiyama D, Kusuhara H, Taniguchi H, Ishikawa S, Nozaki Y, Aburatani H, et al. Functional characterization of rat brain-specific organic anion transporter (Oatp14) at the blood- brain barrier: high affinity transporter for thyroxine. J Biol Chem 278:43489–43495, 2003.
- 35. Comportamiento por saturación , competencia y modificación • taurocholate, sulfato de estrona, salfato de dehydroepiandrosterona, (esteroides sulfoconjugados) (DHEAS) y E217G.(17-beta, estradiol glucoronido) • BQ-123 (receptor antagonista del receptor de la endotelina tipo 1) • Peptidos de indoxilsulfato RC- 160 (inhibe la proliferación inducida por la insulina ) BQ-123 Leininger B, Ghersi-Egea JF, Siest G, Minn A. In vivo study of the elimination from rat brain of an intracerebrally formed xenobiotic metabolite, 1-naphthyl--D-glucuronide. J Neurochem 56: 1163–1168, 1991. Banks WA, Kastin AJ, Sam HM, Cao VT, King B, Maness LM, et al. Saturable efflux of the peptides RC-160 and Tyr-MIF-1 by different parts of the blood-brain barrier. Brain Res Bull 35:179–182, 1994
- 36. SLC22 • Trasportadores orgánicos cationicos. (Oct/OCT, SLC22A13) • trasportadores organicos de la cation/carnitine • Trasportadores de aniones orgánicos(Octn/OCTN, SLC22A4, -5), (Oat/OAT, SLC22A68, -10, -11) • Trasportadores relacionados con otros trasportadores de específicos como URAT1/renal (RST) (SLC22A12) y CT2 (SLC22A16). Koepsell H, Endou H. The SLC22 drug transporter family. Pflugers Arch 447:666–676, 2004.
- 37. Características moleculares del Oat3/OAT3 • (Slc22a8) • Trasportador de aniones orgánicos (Oat1, Oat2) • Expresión en los plexos coroideos • taurocholate, sulfato de estrona, salfato de dehydroepiandrosterona, (esteroides sulfoconjugados) (DHEAS) y E217G, ranitidina, cimetidina. Kusuhara H, Sekine T, Utsunomiya-Tate N, Tsuda M, Kojima R, Cha SH, et al. Molecular cloning and characterization of a new multispecific organic anion transporter from rat brain. J Biol Chem 274:13675–13680, 1999.
- 38. Características moleculares del RST • Capilares y plejos coroideos • Facilitador en el trasporte de los aniones orgánicos • Patrón de respuesta voltaje dependiente Mori K, Ogawa Y, Ebihara K, Aoki T, Tamura N, Sugawara , et al. Kidney-specific expression of a novel mouse organic cation transporter-like protein. FEBS Lett 417:371–374, 1997.
- 39. Características moleculares de la familia Octn/OCTN • Tres isoformas (Octn1, Octn3, Slc22a4, -5) • Trasportadores de carnitina dependientes de sodio. Koepsell H, Endou H. The SLC22 drug transporter family. Pflugers Arch 447:666–676, 2004.
- 40. Características moleculares de la familia Oct/OCT • (Slc22a2)-(Slc22a3) (Oct2, Oct3) • Facilitadores de trasporte voltaje dependientes. • Expresión en los plejos coroideos • Facilitan el trasporte de N-methylnicotinamida Choudhuri S, Cherrington NJ, Li N, Klaassen CD. Constitutive expression of various xenobiotic and endobiotic transporter mRNAs in the choroid plexus of rats. Drug Metab Dispos 31:1337–1345, 2003
- 41. Ingreso de monosacáridos • LOS TRANSPORTADORES GLUT (GLUT1-13) • GLUT-1 • GLUT-3 • GLUT-13 ULDRY N, IBBERSON M, HORISBERGER JD, CHATTON, JY, RIEDERER BM, THORENS B. Identification of a mammalian H+- myo-inositol symporter expressed predominantly in the brain. EMBO J 2001; 20: 4.467-4.477.