Generalidades de la esclerosis múltiple
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Este documento trata sobre la esclerosis múltiple (EM). Define la EM como una enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central de comportamiento variable, con manifestaciones clínicas que dependen de la localización de la lesión. Explica los mecanismos inmunológicos y de neurodegeneración involucrados en la EM, así como los factores genéticos y ambientales asociados con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. Finalmente, describe las diferentes presentaciones clínicas y cursos que puede seguir la EM a lo
Generalidades de la esclerosis múltiple
- 2. Definición La Esclerosis Múltiple (EM), es una enfermedad desmielinizante del Sistema Nervioso, Central (SNC), de comportamiento variable. Con manifestaciones clínicas cuya expresión depende de la localización anatómica de la lesión.
- 3. Niveles de alteración en respuesta inmune • Reconocimiento del antígeno extraño. • Identificación, Activación y Expansión de células con moléculas que reconocen específicamente a ese antígeno, dando lugar a clones antígeno específicos. • Diferenciación de las células en reposo a células con fenotipo efector. • Desarrollo de la respuesta propiamente dicha: las células o sus productos inactivan y eliminan a los patógenos. • Inactivación de las células efectoras una vez resuelta la situación.
- 4. INNATE IMMUNITY: THE MISSING LINK IN NEUROPROTECTION AND NEURODEGENERATION? Minh Dang Nguyen, NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE VOLUME 3 MARCH 2002 217
- 5. Diferenciación de las células T IL-12/STAT4 IFN-g Pro-inflammatoriaTH1 TH2 IL-4 IL-5 IL-10 IL-13 Anti-inflammatoriaIL-4/STAT6 IL-23 IL-17 Pro-inflammatoriaTH17IL-6 + TGF-β TGF-β reguladorTreg TGF-β
- 6. Mecanismos de Respuesta inflamatoria aguda
- 7. Mecanismo de neurodegeneración selectiva INNATE IMMUNITY: THE MISSING LINK IN NEUROPROTEC TION AND NEURODEGENE RATION? Minh Dang Nguyen, NATURE REVIEWS NEUROSCIENCE VOLUME 3 MARCH 2002 217
- 8. Microglia macrófagos LT CD8+ anticuerpos específicos de mielina. IL 6 e IL 17 ON, radicales de oxigeno (Incluso presentes en lesiones ¨inactivas¨) Aminas vasoactivas Complemento Proteasas Citoquinas, Eicosanoides Óxido Nítrico (ON) GLUTAMATO AMPA DAÑO AXONAL Complejo inmune implicado en Desmielinización- Neurodegeneración Hauser and Oksenberg. 2006.The Neurobiology of MS: Genes, inflammation and Neurodegeneration. Neuron 52; 61 -76
- 9. Genes y Proteínas Implicados en Neurodegeneración (Investigación IN VITRO) Gen o proteína Función Cnp1 Desarrollo de neurodegeneración. MAG (glicoproteína) Potencia daño axonal. PLP (proteolípido) Potencia daño axonal. AMPA (proteína) Proteína tóxica a células OLG. NMDA (proteína) Daño a OLG, activada por glutamato. Hauser and Oksenberg. 2006.The Neurobiology of MS: Genes, inflammation and Neurodegeneration. Neuron 52; 61 -76. Lassmann and Van Horssen . The molecular basis of neurodegeneration in multiple sclerosis. FEBS Letters 585 (2011) 3715–3723
- 10. Waxman Nature Reviews Neuroscience 7, 932–941 (December 2006) | doi:10.1038/nrn2023 Daño Mitocondrial y Oxidativo
- 11. Lassmann and Van Horssen . The molecular basis of neurodegeneration in multiple sclerosis. FEBS Letters 585 (2011) 3715–3723 11 Daño Mitocondrial y Oxidativo
- 12. Neurodegeneración Bloqueo de conducción en axones desmielinizados Déficit neurológico temprano Transección axonal y pérdida de neuronas Discapacidad permanente Zhang et al. 2011. Promoting myelin repair and return of function in MS. FEBS Letters 585, 3831 - 3820
- 13. Factor genético Haplotipos HLA tipo I: • HLA A3 • HLA B7 Factor protector • HLA A201 Haplotipos HLA tipo II: • HLA-DR2. • HLA-DR3 y DQ. Factor protector: • HLA-DRB1*11 CTLA4 IL-1R TNF -376ª IL-10 IL-6 TGF-β IL-4 IL-12 estimulantes Inhibidores/ reguladoresPolimorfismo de un solo nucleótido
- 14. Genética y Etiopatogenia Heterogeneidad Genética 6p21-23 (CMH) Haplotipo HLA-II DRB*1501-DQA1*0102-DQB1*0602 (DR15 o DR2) Factor de riesgo: HLA-DR2 poblaciones Europeas (norte), mujeres, edad joven al diagnóstico. HLA-DR3 y DR4 Cerdeña, España, Islas Canarias, Turquía. Factor protector: HLA-DRB1*11 Isla de Malta CTLA4: Noruega 49A/G. A 4 veces R de progresión IL-1R: Norte Europa VNTR alelo 2 TNF -376A Españoles IL-10 -2849A/G: alelo A recaídas IL-6 alelo A5/A5: inicio temprano en Cerdeña. CD95 -670A y 74C Norteamérica (mujeres). Malteses HLA-DRB1*11 Australianos CD58 (1p): es un ligando del CD2 de la superficie cel. Parece inhibir la adhesión endotelial y altera la diapédesis y la penetración de células inflamatorias al SNC. Europeos del norte HLA-B*4402 - R 46%.
- 15. Modelos de Patología de EM Hauser and Oksenberg. 2006.The Neurobiology of MS: Genes, inflammation and Neurodegeneration. Neuron 52; 61 -76
- 16. Interventores Tipo celular Factor de diferenciación Citoquinas secretadas TH1 IL -12 IL-2 IFN gamma TH2 IL -4 IL-4, IL-5, IL-13 TH17 TGF-b, IL-6 IL-17, IL-6 Tipo celular fenotipo Efecto regulador dependiente de: Treg TCD4+CD25+FOXP3+,CD127 Contacto directo, IL-35 Tr1 TCD4+CD25 IL-10yTGF-b Th3 TCD4+CD25 TGF-b Ts TCD8+CD28 IL-10,TGF-b, IDO (INDOLEAMINA 2,3 DIOXIGENASA (IDO) NKT CD3+ CD161+ IL-4, IL-10,TGF-b Br No definido Contacto directo,IL-10,TGF-b estimulantes Inhibidores/ reguladores
- 17. El proceso en General... Inflamación Desmielinización y Neurodegeneración Daño Mitocondrial Daño oxidativo Respuesta compensadora al daño Reemilización Respuesta inflamatoria y neurodegenerativa persistente Lassmann and Van Horssen . The molecular basis of neurodegeneration in multiple sclerosis. FEBS Letters
- 18. Epidemiologia • La esclerosis múltiple es la causa más común de discapacidad neurológica progresiva en adultos jóvenes. • Rango de edad de aparición clínica = 25-45 años • Se estima que aproximadamente 2.5 millones de personas en el mundo tienen EM. • La relación Mujer/Hombre es de 3:1. • El impacto de la EM es pronunciado y devastador debido a la edad temprana de inicio, la naturaleza crónica de la enfermedad y la acumulación de discapacidad física National Multiple Sclerosis Society. Epidemiology. The MS Information Sourcebook. New York, NY: National Multiple Sclerosis Society, 2003; Noseworthy et al. N Engl J Med. 2000;343:938. ; Mc Alpine et al. Multiple Sclerosis. London: Reappraisal Livingstone Ltd;1965.; Hammond SR, et al. Brain. 2000;123:968; Compston A et al Lancet Neurol 2008: 372: 1502 The Canadian Burden of Illness Study Group. Burden of illness of multiple sclerosis: Part II—quality of life. Can J Neurol Sci. 1998;25:31-38.
- 21. Distribución geográfica - Prevalencia Sanchez JL et al. Rev Neurol 2000;31:1101-03 Bogotá 4,4/100.000 hab Criterios de McDonald n = 296 (M70% - H30%) Toro J et al. Neuroepid 2007;28:33-8
- 22. Prevalencia para Colombia • Risaralda 4,98 • Santander 2,53 • Caldas 1,58 • Antioquia 1,48 REV NEUROL 2000;31:1101-110316/12/2000 J.L. Sánchez, C. Aguirre, M. Arcos-Burgos
- 23. Factores demograficos • Factor hereditario – Riesgo en la poblacion general = 1/750 – Riesgo en familiares cercanos = 1/40 – Riesgo en gemelos identicos = 1/25
- 24. Tipos de Esclerosis múltiple • Recaída remisión (85%) • Primaria progresiva (10%) • Secundaria progresiva (50% de RR en 10 años) • Progresiva recaída (5%) National Multiple Sclerosis Society
- 25. Factores de Riesgo • Dentro de los 3 mayores jugadores tenemos – HLA-DRB1*1501 locus en el HLA – IL7R – IL2R • Estos factores combinados suman un 50% de las variables genéticas encontradas Gregory et al. 2007
- 26. Factores de Riesgo Otros jugadores: • Antígeno leucocitario humano (HLA-DRB1*locus 1501) • Interleuquinas (citoquinas) • Cadena alfa del receptor de la interleuquina 7 (rs6897932) • Cadena alfa del receptor de la interleuquina 2 (rs12722489, rs2104286) Gregory et al. 2007
- 27. Factores de Riesgo Ambiental • Epstein-Barr Virus (EBV) • herpes virus 6 (HHV-6) • Vitamina D • Tabaquismo
- 28. Factores de Riesgo Ambiental • Epstein-Barr Virus (EBV) ( virus linfotropico humano.) • Asintomatico • Latente • Mononucleosis infecciosa • 4 veces los titulos 3 veces el riesgo de recaida
- 29. Teoría De La Higiene • EBV (-) 10 veces el riesgo de desarrollar EM
- 30. Teoria de la Higiene Ascherio & Munger, 2008 • Individuals infected with EBV who subsequently develop mononucelosis are 2 to 3 times more likely to develop MS
- 31. Hausen, H. z. (2015) What do breast and CRC cancers and MS have in common? Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2015.154 Vitamina D
- 32. Presentaciones de EM Síndrome clínicamente aislado: Primer episodio de desmielinización aguda clínico, con signos de desmielinización subclínica previos en el cerebro o médula espinal por RM. Síndrome radiológicamente aislado: Anormalidades compatibles con EM sin síntomas clínicos y con la exclusión de otras patologías como causas responsables. Frohman EM, et al. Neurology. 2003;61:602- 611. Okuda Neurology 2009 72: 780-781
- 34. Presentaciones de EM Frohman EM, et al. Neurology. 2003;61:602- 611.
- 35. Episodios Neurológicos PROGRESIVO RECAÍDAS SIN SECUELAS CON SECUELAS EMPEORAMIENTO DE SECUELA PREVIA
- 36. Episodios Neurológicos debut con secuelasdebut sin secuelas Inicio RR Inicio progresivo sin recaída inaugural con recaída inaugural
- 37. Curso secundaria progresiva Secundaria progresiva sin recaídas Secundaria progresiva con recaídas Recaída-remisión Recaída-remisión 1 2
- 38. Primaria progresiva no recaídas Primaria progresiva Progresiva recurrentePrimaria progresiva Con recaídas 3 Curso
- 39. Despues de 10 añosinicio Progresion de la enfermedad
- 40. Evolución Discapacidad clínica Umbral critico Volumen cerebral Inflamación Perdida axonal Inflamación frecuente, desmielinización, corte axonal, plasticidad y remielinización Inflamación continua, desmielinización persistente Inflamación no frecuente, degeneración axonal crónica, gliosis Compston A, Coles A. Lancet. 2002;359:1221-1231.
- 41. HISTORIA NATURAL DE LA EM: Inflamación temprana/Degeneración tardía Medición de vol.cerebral Recaída-Remisión. Tiempo RM carga total (T2) Actividad en RM exacerbacionesSubclínica Progresiva
- 42. Okuda y colaboradores lo denominaron Síndrome Radiológico Aislado y establecieron unos posibles criterios diagnósticos a) Presencia de alteraciones incidentales en sustancia blanca del SNC que cumplan los siguientes criterios en RM 1. Ovoideas, bien circunscritas, con o sin compromiso del cuerpo calloso. 2. Lesiones hiperintensas en T2 mayores de 3 mm y que cumplan al menos 3 de 4 criterios de Barkhof-Tintoré de progresión en el espacio. b) No haya historia de síntomas clínicos compatibles con la disfunción neurológica
- 43. Okuda y colaboradores lo denominaron Síndrome Radiológico Aislado y establecieron unos posibles criterios diagnósticos c) Las anomalías radiológicas no son responsables aparentemente de alteraciones a nivel social, ocupacional u otras áreas en general. d) Las anomalías radiológicas no se deben a los efectos directos de determinadas sustancias (drogas de abuso, exposición a diversos tóxicos) ni a otra condición médica que pueda justificarlas. e) Exclusión de individuos que tienen alteraciones en resonancia sugestivas de leucoaraiosis o extensa patología de la sustancia blanca sin afectación del cuerpo calloso. f) Que las anormalidades del SNC halladas por RM no puedan ser mejor explicadas por otra patología
- 44. Diagnóstico Temprano en la EM Comparado con Otras Enfermedades Neurodegenerativas Ziemssen T. Adv Exp Med Biol. 2004; 541: 111-134.
- 45. Factores clínicos de mal pronóstico Dato Favorable Desfavorable Genero Femenino Masculino Edad de inicio Temprano (<35años) Tardío (>35 años) Subtipo clínico RR progresivo % recaídas Bajo Alto Tipo de recaída monoregional Poliregional Recup.de recaída Completa Incompleta Discapacidad Mínima en 5 años Moderada a severa en 3-5 años IRM Lesiones mínimas Lesiones marcadas LCR BOC negativas BOC+. IgG (>1.0)
- 46. • Síntomas motores Cerebelosos, esfinterianos, poliregional al inicio • Cuando las recaídas son frecuentes al inicio de la enfermedad • Intervalo corto entre el primero y segundo ataque • Cuando la discapacidad progresa rápidamente Factores clínicos de mal pronóstico
- 47. • Son mas frecuentes en la EMSP. • Raramente son infratentoriales. • Reflejan destrucción tisular severa. • Se correlacionan con un incremento de la discapacidad. Agujeros Negros
- 48. Atrofia de cuerpo calloso
- 49. 42 a. sano Paciente con EM Paciente con EM Atrofia cerebral progresiva
- 50. Atrofia cerebral progresiva Masc. de 41 A .Forma RR al inicio 4 años mas tarde T 1 (sin GDL) Promedio anual de aparición de nuevas lesiones en la EMRR: 4
- 51. Mortalidad y causa de la muerte Reduce la expectancia de vida en 7 años Directamente relacionada a un ataque (herniacion en Marbug,desmielinización aguda cervical, edema pulmonar neurogénico) Secundaria a complicaciones de la EM 50% (neumonía,broncoaspiración). Sin relacion a EM (como en la poblacion) Suicidio (29% de las muertes en EM). Aumenta 7 veces el riesgo que en la poblacion
- 52. Alta actividad de la enfermedad • Actividad de la enfermedad con al menos 1 año de terapia adecuada Al menos una recaídas y nueve lesiones hiperintensas en T2 o más, o una lesión que realce con el contraste Una frecuencia de recaídas igual o un incremento comparado con el año previo a la terapia. Wattjes MP, Rovira À, Miller D, Yousry TA, Sormani MP, de Stefano MP, Tintoré M, Auger C, Tur C, Filippi M, Rocca MA, Fazekas F, Kappos L, Polman C, Frederik Barkhof, Xavier Montalban; MAGNIMS study group. Evidence-based guidelines: MAGNIMS consensus guidelines on the use of MRI in multiple sclerosis--establishing disease prognosis and monitoring patients. Nat Rev Neurol. 2015 Oct;11(10):597-606
- 53. Esclerosis Múltiple Agresiva • Se puede definir como una forma de EM RR con uno o más de las siguientes carácterísticas • EDSS de 4 en los primeros 5 años desde el inicio • Dos o más recaídas con resolución incompleta en el año previo • 2 o más resonancias que muestren nuevas lesiones, o extensión de lesiones previas o lesiones que realcen con GD a pesar de un tratamiento adecuado • sin respuesta a una o más terapias en el año anterior Rush CA, MacLean HJ, Freedman MS. Aggressive multiple sclerosis: proposed definition and treatment algorithm. Nat Rev Neurol. 2015 Jul;11(7):379-89. doi: 10.1038/nrneurol.2015.85. Epub 2015 Jun 2. Review