Epigenética 1.2

Biología
Grado de Medicina
Marcelo Andrade Silami
Jonathan Mañas Tomás
Francesc Quilis i Gómez

¿Qué es la epigenética?
 Etimología. Prefijo griego ἐπι-
 Definiciones:
 1942 – C.H. Paddington: “the causal mechanisms by
which the genes of the genotype bring about phenotypic
effects”.
 1996 – A.D.Riggs: “the study of mitotically and/or
meiotically heritable changes in gene function that
cannot be explained by changes in DNA sequence”.

Ahora, vamos a entenderlo

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Otra manera de verlo

Epigenética Genética

Antes de seguir, una
recomendación…

Epigenética en acción

Gemelos monocigóticos
(esquizofrenia)

Hambruna holandesa de 1944 Maltrato infantil

En definitiva…
 Siglo XIX
 Darwin: Evolución
 Mendel: Genética
 Siglo XX
 Watson y Crick: DNA
 Siglo XXI
 Epigenética

Vamos a ver tres mecanismos:

Metilación del DNA
Modificación de histonas
Silenciamiento génico

Conceptos previos

 DNA: la información genética se codifica en una
cadena de nucleótidos.

 Nucleótido: Unión covalente de:
Desoxirribosa + Base nitrogenada + Grupo Fosfato
G, A, T, C p

Veámoslo gráficamente…

 Bases nitrogenadas:
 G: Guanina
 A: Adenina
 T: Timina
 C: Citosina

Más conceptos…
 Sitios CpG
 C: nucleótido de Citosina
 p: grupo fosfato
 G: nucleótido de Guanina

 Islas CpG: regiones del genoma con alta
concentración de sitios CpG

Tres conceptos más…

 Promotor: la región del ADN que inicia la
transcripción de un gen determinado.

 Islas CpG: se concentran especialmente en la región
promotora de los genes.

 Metilación: añadir un grupo metilo (-CH3) a una
molécula

Combinemos los conceptos:
 Metilación del DNA ocurre en las islas CpG
 Citosina se convierte en 5-metilcitosina

 Islas CpG (región promotora) la metilación del
DNA implica la pérdida de la expresión génica

¿Y para qué sirve saber esto?

 Antes de contestar… un concepto más:
 TSG: Tumor Suppressor Genes

 Si la metilación del DNA (en las islas CpG) afecta la
expresión génica…

 ¿Qué pasa si se dejan de expresar los TSGs?

Pues sirve para dos cosas:

 1. Detección precoz. Ejemplos:
 TSGs metilados en el esputo: cáncer de pulmón
 TSGs metilados en la orina: cáncer de próstata

 2. Desarrollo de tratamientos basados en terapias
con agentes desmetiladores.

Conceptos previos

 Nucleosoma
 Cromatina
 Heterocromatina y eucromatina

Tipos de modificaciones

• Acetilación
• Fosforilación
• Metilación
• Ubiquitinación

¿Cómo ocurre la modificación?

Acetilación - Desacetilación

Síndrome de Kabuki
a: rasgos faciales de un varón de 11
meses con síndrome de Kabuki.

b: persistencia del almohadillado fetal
en el pulpejo de dedos de un varón de
11 meses con síndrome de Kabuki.

RNA interferente

UNA REVOLUCIÓN
SILENCIOSA...

Años 90: Grupos de investigadores buscan la ruta
de biosíntesis de pigmentos

Andrew Fire y Craig Mello
(Premio Nobel de 2006)

Estudios de la expresión génica en gusanos nematodos

¡¡¡SORPRESA!!!

¡¡¡La inyección de
RNA silenciaba un
gen específico!!!

Floreció el campo de los siRNA
 Se describió con detalle
el mecanismo de acción
del siRNA
 Se descubrió que
participan en la defensa
contra infecciones virales
 Participan en procesos
biológicos a nivel celular
 Los siRNA estaban en
todos los organismos de
forma casi universal

Esto nos hace plantearnos un
nuevo dogma

¿De qué nos sirve silenciar un gen?

 Para conocer la función de un gen en
concreto
 Para limitar la invasión de genes extraños
 Para impedir la expresión de genes propios,
como por ejemplo los oncogenes

Aplicaciones terapéuticas del siRNA
 Enfermedades metabólicas
 Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH)
y Hepatitis C
 Cáncer
 Desórdenes genéticos
 Huntington y otras enfermedades
neurodegenerativas

Potencialidades y retos futuros del siRNA

 Lograr una mejor estabilidad de los siRNA
 Mejorar la eficiencia de los métodos de
liberación en el organismo
 Disminuir los efectos off-target para poder
comercializarlos como fármacos
terapéuticos

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