Clase De Onco Final

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE TAMAULIPAS Facultad de Medicina de Tampico Dr. Alberto Romo Caballero ONCOLOGÍA Dr. Frank Bonilla “ BIOLOGÍA MOLECULAR” 8ºB INTEGRANTES: Amaro Estrada Yasmín Concepción Carrasco Moreno iveth Hernandez Sanchez Rub í

DEFINICIÓN Es un conjunto ordenado de eventos que conducen al crecimiento de la célula y la división en dos células hijas. Las células que no están en división no se consideran que estén en el ciclo celular Reposo Célula en ciclo activo Fase G-cero Células en tiempo prolongado o permanente

FASES DEL CICLO CELULAR Interfase y mitosis constituyen las dos fases del ciclo celular INTERFASE (Estado de no división) G1 (presintética): GAP 1 “Intervalo 1” S (síntesis del DNA) : “Síntesis” G2 (premitótica) : GAP 2 “Intervalo 2” MITOSIS (Estado de división) Profase Metafase Anafase Telofase

En el tejido óseo en formación la fase G1 tienen una duración de 25 hrs. La fase S dura 8 hrs, mientras que la fase G2 dura alrededor de 2.5 – 3 hrs.

En la fase G1 la célula puede continuar el ciclo o bien entrar en fase de reposo: Fase G-0. El punto de Restricción (R) impide que las células defectuosas entren en la fase S y continúen el ciclo . Durante la mitosis se producen las 2 células hijas.

Interfase La célula realiza sus funciones específicas y si esta destinada a avanzar a la división celular, comienza por realizar la duplicación de su ADN y de sus centriolos. Periodo comprendido entre 2 divisiones celulares (entre 2 mitosis).

Fase G1 (Growth o Gap1) Final de una mitosis e inicio de la síntesis de ADN (fase S) Crecimiento celular con síntesis de ARNm con la producción de proteínas. 6 – 12 hrs Célula dobla su tamaño y masa Continua síntesis de sus componentes Expresión de genes que codifican las proteínas responsables de su fenotipo particular

Fase S (Synthesis) Replicación o síntesis del ADN nuclear Continua síntesis de ARNm e histonas Cada cromosoma se duplica y queda formado por dos cromátidas idénticas Núcleo tiene el doble de proteínas nucleares y de ADN que al principio 6-8 hrs.

Fase G2 (Growth o Gap 2) Se continua la síntesis de proteínas (microtúbulos del haz mitótico) y de ARN Al final de esta etapa se encuentran cambios en la estructura celular: División celular 3-4 hrs Termina: Los cromosomas inician a condensarse al inicio de la mitosis

Mitosis Es la división celular en la que una célula progenitora se divide en dos células hijas idénticas Reparto equitativo del material genético nuclear (ADN) duplicado de las células eucariotas Fases: Profase Metafase temprana y tardía Anafase Telofase Concluye con la formación de 2 núcleos separados: Cariocinesis Seguido de la partición del citoplasma: Citocinesis

Profase Condensación del material genético Cromosomas replicados formados por dos cromátidas unidas a través del centrómero por moléculas de cohesinas Formación del huso mitótico bipolar

Duplicación del centriolo, migran hacia extremos opuestos de la célula Centriolos: Centros organizadores de microtúbulos (COMT) mediante la polimerización de tubulina soluble Profase tardía: Desaparece el nucleótido y se desorganiza la envoltura nuclear Los dos objetos circulares sobre el núcleo son los centrosomas. La cromatina ha comenzado a condensarse y se observan las cromátidas.

Metafase temprana (prometafase) Mitosis abierta (membrana nuclear se desensambla y los microtúbulos invaden el espacio nuclear) Microtúbulos se ensamblan a los cinetocoros

Metafase tardía Se forma la “placa ecuatorial” Línea equidistante de los 2 centrosomas que se encuentran en los 2 polos de los husos Cinetocoros no anclados evitan la progresión prematura hacia anafase.

Anafase Ocurre cuando los cromosomas están correctamente anclados a los microtúbulos del huso y alineados en la placa metafásica Anafase temprana: Cohesinas son cortadas: Separación de cromatidas

Anafase tardía: Cromosomas hermanos separados por elongación de microtúbulos, dirigiéndose hacia los centrosomas respectivos Producto: 2 juegos idénticos de material genético en 2 grupos definidos cada uno alrededor de un centrosoma

Telofase Cromosomas hermanos se encuentran cada uno asociado a uno de los polos Membrana celular se reforma alrededor de ambos grupos cromosómicos Ambos juegos de cromosomas ahora forman 2 nuevos núcleos Se descondensan de nuevo en cromatina

Ciclo celular es controlado por un sistema que vigila cada paso Regiones concretas del ciclo , se verifican ciertas condiciones El ciclo se detiene cuando existe algún defecto 4 transiciones: Paso de G0 a G1: PROLIFERACIÓN Transición de G1 a S: INICIACIÓN DE LA REPLICACIÓN Paso de G2 a M: INICIACIÓN DE LA MITOSIS Avance de metafase a anafase

CICLINAS Y QUINASAS DEPENDIENTE DE CICLINAS (CDK) sintetizadas a partir de protooncogenes , son las enzimas intracelulares principales que controlan el ciclo en forma positiva Causan que la célula se mueva de G1 a S o G2 a M GENES DE SUPRESIÓN TUMORAL: Controlan el ciclo negativamente

CLASES GENERALES DE GENES CANCERÍGENOS Oncogenes Genes de supresión tumoral

2 clases de genes vinculados con el cáncer ONCOGENES: Alteran de forma positiva el crecimiento y proliferación de las células GENES ONCOSUPRESORES: Alteran de forma negativa el crecimiento y proliferación de las células

Oncogenes Gen anormal o activado que procede de la mutación o activación de un gen normal llamado protooncogen (genes reguladores) Responsables de la transformación de una célula normal en una maligna que desarrollará un determinado tipo de cáncer 60 oncogenes en diferentes cromosomas del genoma

Activación de los oncogenes La activación de un protooncogen y su transformación a un oncogén se produce por mutaciones ocasionadas por: CAUSAS FÍSICAS.- Radiaciones ionizantes CAUSAS QUÍMICAS.- Carcinógenos CAUSAS BIOLÓGICAS.- Virus oncogénicos CAUSAS HEREDITARIAS.- Mutaciones transmitidas a lo largo de generaciones o por fallo en alguno de los mecanismos de reparación del ADN.

Mecanismos Los mecanismos por los que un protooncogen puede ser transformado en un oncogén son: CUANTITATIVOS: Inserción de un promotor viral, translocación o reordenación cromosómica, amplificación e hipometilación . CUALITATIVOS: Mutación puntual, deleción del material genético.

MUTACIÓN PUNTUAL: Sustitución de una base nitrogenada en el ADN de un gen, puede producir un cambio en el aminoácido identificado por el codón que presenta la mutación. Cambio estructural en la proteína sintetizada Oncogén ras: modifica un codón que convierte glicina en valina Puntos donde ser produce la mutación.- Crecimiento celular Mutación impide la conversión de la forma activa a inactiva Alteración en el control de la proliferación celular.

Deleción del material genético: Pérdida de material genético que activa a un oncogén. La pérdida puede ser: Secuencia inhibitoria de un protooncogen, provoca: aobreexpresión de oncogén Oncogén quede cerca de la secuencia promotora, provocando su sobreexpresión Pérdida de un gen supresor tumoral, con activación de un oncogén.

Proteínas codificadas por los oncogenes: Factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, receptores hormonales y segundos mensajeros. ONCOGEN CÁNCER H-RAS Cáncer de colon, pulmón y páncreas K-RAS Leucemia mieloide aguda, cáncer de tiroides y melanoma B-RAF Cáncer de tiroides y melanoma L-MYC Cáncer de pulmón NEU Neuroblastoma, Cáncer de mama N-MYC Neuroblastoma RET Cáncer de tiroides SRC Cáncer de colon v-fos Osteosarcoma V-jun Sarcoma abl Leucemia mieloide crónica erb-B Carcinoma espinocelular

Genes oncosupresores Gen que reduce la probabilidad de que una célula en un organismo multicelular se transforme en una célula cancerígena. Células normales: inhiben proliferación celular excesiva Mutación o deleción: Aumenta riesgo de cáncer Regulan negativamente el ciclo celular

Gen supresor tumoral alterado = ONCOGEN Efecto inhibitorio en la regulación del ciclo celular Regulan crecimiento, diferenciación celular y la muerte celular programada (apoptosis) = Oncogenes

Tipos de genes supresores Rb: Fue la primera proteína supresora tumoral descubierta en el retinoblastoma humano p53 : Es un importante gen supresor llamado también "el guardián del genoma". BRCA1: Ejemplo de gen supresor de tumores que tiene relación con cánceres de mama, ovario, endometrio, estómago y próstata

Gen p53 “ Guardián del genoma” Brazo corto del cromosoma 17 (17p13) Codifica un factor de transcripción proteína nuclear de 53 kDa Induce la respuesta celular ante el daño del ADN Detiene el ciclo celular en caso de mutaciòn Papel importante en: Apoptosis y control del ciclo celular

p53 defectuoso : permite que células anormales proliferen= CÁNCER 50% de los tumores humanos contienen mutación en p53 Fosfoproteína formada por 393 aa. y 3 dominios: DOMINIO DE ACTIVACIÓN DE FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN DOMINIO RECONOCEDOR DE LA SECUENCIA ESPECÍFICA DEL AND (CENTRAL) DOMINIO CARBOXILO – TERMINAL (C-)

Funciones de p53 Detiene el ciclo celular en el punto de control G1/S Daño en el ADN = Evita su replicación Activa proteínas de reparación del ADN, cuando hay daño o mutación Inicio de apoptosis si el daño en el ADN es irreparable Evita así la proliferación de las células que contienen ADN anormal p53R2 codifica para una reductasa de ribonucleótidos

= Muerte celular programada = Suicidio celular ocurre durante Termino griego = Morfogénesis Renovación tisular Regulación del sist. inmunitario Para definir el tipo de muerte celular programada genéticamente caída de las hojas de un árbol o de los pétalos de una flor APOPTOSIS

Mecanismos que la regulan son esenciales para el desarrollo y mantenimiento de la homeostasia Las células crecen por la expresión de nuevos genes Inducen señales de muerte en estadios como la diferenciación y respuesta a estímulos determinados

Se desencadena por: Señales Fisiológicas Exógenos ambientales Actúan sobre receptores de superficie = activación en cascada de proteínas citoplasmáticas Activa nucleolisis (por endonucleasas) APOPTOSIS

Este mecanismo interviene Embriogenesis Mantenimiento de homeostasia Renovación tisular Desarrollo y funcionamiento del Sist. inmunitario

Célula apoptotica: Proceso pasivo No requiere de síntesis proteica Causada por perdida de hemostasia Caracteriza por : Daño mitocondrial Rotura de membrana Lisis celular Liberación del contenido al medio extracelular Figura 2.2.6. Apoptosis. Esquema comparativo con necrosis. Arriba, célula normal. A la izquierda, signos de necrofanerosis; a la derecha, cambios nucleares de la apoptosis con cuerpos apópticos. Nótese la conservación de organelos en apoptosis CARACTERISTICAS MORFOLOGICAS DE LA APOPOSIS

Proceso activo Síntesis proteica Condensación nuclear Desintegración nucleolar tamaño nuclear Compacta el citoplasma Alteración en el cito esqueleto Membrana = aspecto de burbuja Fragmentación del DNA se forman cuerpos apoptoticos

Ag que induce apoptosis FAS o APO-1 (CD95) Proteína transmembrana tipo II glicosilada Se expresa en tejidos normales y líneas tumorales Mutaciones en el gen trastornos linfoproliferativos (por su incapacidad de producir apoptosis) Es miembro de la superfamilia de los FNT (expresado en linfocitos activados) RECEPTORES DE MEMBRANA CELULAR QUE MEDIAN APOPTOSIS

Señales de inicio para la apoptosis Ag FAS/APO-1 + ligando + Ac antagonistas = Existe relación entre ligando FAS y la citotoxidad LT CD8+ imp. En respuesta inmune antitumoral

supervivencia de la célula transformada Bcl-2 (B cell leukemia/lymphoma 2 genes) Proto-oncoge asocia a procesos malignos de cel B Durante la maduración de las cel. B Traslocacion crom.14 en el gen bcl-2 en la expresión de la proteína citoplasmática Bcl-2 Inhibe apoptosis en cel.B Posibilidad de que progrese a malignidad FAMILIA DE GENES Bcl-2

Interviene en: Eventos de formación del repertorio de células T y B Mecanismos de tolerancia central y periférica Eliminación de células autorreactivas Establecimiento de la memoria inmunológica Mecanismos citolíticos de células NK y linfocitos T citotóxicos. PAPEL DE LA APOPTOSIS EN EL SISTEMA INMUNITARIO

Introducci ó n Problema de salud publica mundial Riesgos: Quimicos Fisicos Biol ó gicos asociados a mutaciones gen é ticas Da ñ o a la maquina del ADN: Ha-ras, el p53, p21, BRCA1,2 y m á s No todos los carcinog é nicos son mut á genos ni todos las mutaciones son por carcinog é nicos

Definici ó n Proceso biol ó gico del cancer. Se ñ ales quimicas, fisicas y biologicas. Modificaciones moleculares y estructurales Alteran el proceso vital

Multiplaci ó n y crecimiento anormal e incontrolable de la c é lulas (ciclo celular enfermo). Se alteran las fases G1 y S.

Carcinogénesis Son cambios en la célula por mutaciones genéticas. Solo en algunas se afecta su ciclo celular ocasionándole la enfermedad Se presenta por la secuencia de mutaciones y expansión clonal. Origen monoclonal.

Dos mecanismos por los cuales los genes pueden alterarse: GEN É TICO donde se producen alteraciones estructurales del genoma por cambios en la disposici ó n de los propios genes o de sus bases, como ser las mutaciones, translocaciones o deleciones. EPIGEN É TICO en acciones moleculares por alteraciones de las enzimas o de los sustratos de las mismas, tal el caso de la metilaci ó n de las bases . Susceptibilidad al c á ncer : Citocromo p 450 mono-oxigenasa; Glutati ó n-transferasa y Acetil-transferasa.

ETAPAS DE LA CARCINOGENESIS Iniciaci ó n Promoci ó n Progresi ó n Ocurre a nivel del genoma y las alteraciones pueden darse en los tumores benignos y malignos R epresenta la etapa de crecimiento tisular con la formación del tumor Implica la capacidad de invadir tejidos vecinos o a distancia, por parte de la célula tumoral maligna

La c é lula neopl á sica Cambios: Aumento de los factores de crecimiento celular. Desaparici ó n de su habilidad apopt ó tica. Dispersi ó n de las c é lulas malignas a otros tejidos. Modificaci ó n de su arquitectura. Formaci ó n de biomoleculas: Integrinas

Participan en la estructura de la pared celular. Actuan: Receptores de se ñ ales que llegan al interior de la c é lula Regular la organizaci ó n del citoesqueleto Activan los se ñ alamientos para la cascada de las cinasas Modulan el ciclo y la expresi ó n de los genes p53 y p21.

Receptores insolubles: Inhibir la formaci ó n de cristales Inicio y/o progreso de la carcinog é nesis y met á stasis. Activaci ó n celular. Dan se ñ ales para la protecci ó n interna y externa de la c é lula cuando es atacada.

Las c é lulas del CA son: Rugosas Con superficie resistente. Se adaptan a condiciones patol ó gicas y a los sitios de nacimiento gen ó micos. Se asocian en grupos con anormalidades fenot í picas R á pido crecimiento Citoplasma peque ñ o N ú cleo uniforme con baja capacidad en la replicaci ó n del ADN por acci ó n de la polimerasa durante la fase S

Cambios en la c é lula maligna: Apto. De Golgi: disminuye el equilibrio entre é ste y el RER. Pared mitocondrial: incrementa su porosidad y asi facilita el traslado de citocromo c (bloquean la muerte celular programa). N ú cleo: la eucromatina Participa en el almacenamiento de cromosomas, como el cromosoma 10PTM . Nucleolo: los filamentos que rodean su membrana se tornan densos e incrementan la s í ntesis prote í nas. Las cromatides se unen. Aplastamiento de los brazos largos del cromosoma que se condensan y alteran el centriolo.

Cambios moleculares del ADN: Estimulan el ciclo celular Provocan division continua y desorganizada. a trav é s de la acci ó n al i ó n oxidrilo (OH) que se une al C4 de la hebra del ADN protoionizando el grupoamino desamina la citosina Alterna la timina por citosina. Cambio de uracilo y timina. Remplazo de citosina por uracilo El gen p53 cambia a gen malo -WAF1 al fragmentar los tetr á meros A,C,G,T del ADN

Invasi ó n de las c é lulas tumorales

Invasión de las células tumorales Unión a la matriz extracelular (MEC) Degradación de la MEC Migración de las células tumorales Diseminación y asentamiento

Unión a la MEC Mol é culas adhesi ó n entre c é lulas homot í picas. supresoras de invasi ó n ( superfamilia inmunoglobulinas y superfamilia de cadherinas ) E-cadherina (papel universal supresor invasividad)

Moléculas de adhesión entre células heterot ípicas. Promotoras de invasión y metástasis. Integrinas Receptores transmembranales (median unión a moléculas como: fibronectina, vitronectina, laminina y colágenos) Papel fundamental del comportamiento invasivo; regulación de fenómenos y cascadas proteolíticas). receptores de acido hialuronico(Prot... CD44) Aumenta el potencial metastático (algunas contrario)

Degradación de la MEC Aumento de la actividad proteolitica: alteraci ó n balance entre las proteasas activas y sus inhibidores. Proteasas 5 grupos: aspartil-proteasas, ciste í n-proteasas, ser í n-proteasas, treon í n-proteasas y metaloproteasas. (degradaci ó n MEC). En ocasiones secretadas por c é lulas estromales de las inmediaciones (respuesta a factores expresados por c é lulas tumorales).

Metaloproteasas Romper barrera física Participación en el crecimiento de tumores primarios y metástasis. Reguladas por: TIMPs (tissue inhibitors of metalloproteinases)

Migración de las células tumorales Factor autocrino de motilidad (AMF): induce pseudopodos ricos en receptores para laminina y fibronectina. Factores quimiot á cticos y haptot á c t icos (aumentan motilidad celular) Movimiento ameboideo

Factores que inducen la motilidad : Autocrinos: factor de crecimiento de hepatocitos(HGF/SF), autotaxina(ATX) y el IGF-II( factor de crecimiento tipo insulina) Paracrinos: estimulan la migración de las células invasivas hacia los órganos que los producen (metástasis) (IL-8, histamina) Proteínas de la matriz celular: fibronectina, laminina y colágeno IV.

Angiogenesis Indispensable para invasividad y malignizaci ón. Medio de diseminación. Proporciona los nutrientes y oxigeno Mecanismos reguladores estrictos

Angiogénesis Estimulación de la proliferación de células endoteliales de vasos próximos. Invasión del estroma circundante. Migración en dirección del tumor.

Factores angiog é nicos * El FBCF y el FCVE son los mas importantes

Inhibidores de la angiog é nesis *Angiostatina, endostatina y trombospondina son especialmente importantes

Cascada señalizadora de angiog é nesis El FBCF y el FCVE son sintetizados en las células tumorales y secretados al tejido vecino. En las células endoteliales se unen a proteínas especificas localizadas en la superficie exterior de las células (receptoras) Activación de proteínas de relevo. Transmisión de una señal al núcleo de las células endoteliales Un grupo de genes produce productos necesarios para el crecimiento celular endotelial.

Cascada señalizadora de angiog é nesis

Diseminación y asentamiento Intravasaci ó n Sobrevivir al torrente sanguíneo Extravasaci ó n en el órgano diana

Metástasis Fases de la met á stasis: Desprendimiento (separaci ó n celular). Invasi ó n Penetraci ó n vascular. Transporte intravascular. Embolizaci ó n c on muerte celular. Embolizaci ó n con crecimiento (colonizaci ó n ) .

Metástasis linf ógena Mas frecuentes Células tumorales Vaso linfático Ganglio linfático regional Metástasis ganglionar linfática Linfa

Se producen en sentido de la corriente linfática. La mayoría de las células o grupo de células tumorales que llega al ganglio son destruidos.

Metástasis hematógena C élulas tumorales Invasi ón Intravasaci ón extravasaci ón Proliferación y colonización Sitio de invasi ón

Met ástasis hematógena Típica de los sarcomas El 99,9% de las c él u las tumorales circulantes son destruidas. Además , las células que dan origen a metástasis pertenecen a subpoblaciones especiales del tumor que han adquirido la propiedad de proliferaci ón e invasión .

Patrones de distribución de metástasis : ( Seg ú n el sitio del tumor primario) Modelo pulmonar Modelo cava Modelo porta Modelo venas vertebrales

Metástasis latentes las células cancerosas que se originan en un tumor primario pueden formar metástasis, que pueden permanecer en estado latente por muchos años. Probable explicaci ón: no ocurrió la angiogénesis. Puede ser que algunos tumores primarios secretan el inhibidor angiostatina dentro del torrente sanguíneo, el cual entonces circula por todo el cuerpo e inhibe el crecimiento de vasos sanguíneos en otros sitios. Pueden ser reactivadas años después de un tratamiento exitoso

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