![Antagonistas Muscarínicos de la ACh
N
+
O O
CH3
OH
CH3
CH3
Br
-
phenylacetic ester
8-azabicyclo[3.2.1]octane
Atropina
Escopolamina
O
OH O
O
NCH3](https://image.slidesharecdn.com/colinergicos-150319202303-conversion-gate01/85/Colinergicos-28-320.jpg)
Colinergicos
- 2. Recordemos … Sistema nervioso 1. Sistema nervioso central Encéfalo Médula espinal 2. Sistema nervioso periférico Rama aferente Rama eferente Sistema nervioso somático Sistema nervioso autónomo o vegetativo - Sistema nervioso simpático - Sistema nervioso parasimpático
- 4. El sistema nervioso vegetativo se divide funcionalmente 1. Sistema simpático: usa noradrenalina como neurotransmisor y lo constituye una cadena de ganglios. 2. Sistema parasimpático: Lo forman los gánglios aislados y usa la acetilcolina N + O O CH3 CH3 CH3 CH3Cl - O OH NH2 OHCH3
- 7. Neurotransmisión Receptores acoplados a canales de iones R. Nicotínico Colinérgicos R. GABA Receptores acoplados a ciclasas de adenilo (ATP AMPC) R. Adenoreceptores Alfa y Beta Receptores acoplados a Diacilglicerol y trifosfato de Inositol R. Adenoreceptores alfa-1 R. Muscarínicos colinergicos
- 9. Modelo de transducción de señales por el receptor acoplado a PG.
- 10. Modelo de transducción de señales por el receptor acoplado a Fosfolipasa C.
- 12. Receptores muscarínicos M1 Tejido neuronal, cerebral y glándulas exocrinas M2 Membrana postganglionar, sistema nervioso autónomo M3 Cerebro, músculo liso, glándulas secretoras M4 Músculo liso, glándulas secretoras, inhibidores de canales de Ca+2 M5 Cerebro, tejido periférico RM
- 13. Receptores muscarínicos. Pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G. El RM tiene 7 dominios transmembrana, 3 intracelulares, 3 extracelulares M1, M3 y M5 activan a la proteína G → α Sub-unidad → fosfolipasa C M2 y M4 se acoplan a proteína G e inhiben la adenilato ciclasa.
- 15. Receptores nicotínicos → canales ionicos K, Na y Ca Poseen cuatro subunidades αβγδ En el músculo tenemos pentámeros 2αβγδ o 2αβγε En el SNC tenemos pentámeros α y β Existen dos sitios de unión para la ACh, uno en cada α subunidad α γ y αδ Receptores nicotínicos.
- 17. Relación entre la estructura y la actividad biológica (SAR). Agonistas Muscarínicos que mimetizan a la ACh.
- 18. Receptor Muscarínico y la ACh.
- 19. Agonista Muscarínico SAR la molécula posee 3 componentes N + O CH3 O CH3 CH3 CH3 Cl - Grupo acilo grupo etileno amonio cuaternario
- 20. Modificaciones Modificación del amonio cuaternario As, P, S ↓ no activo Largas cadenas ↓ no activo Amina 1ria, 2 ria o 3 ria ↓ no activo (Et)3-N+- Antagonista N + O CH3 O CH3 CH3 CH3 Cl - Grupo acilo grupo etileno amonio cuaternario
- 21. Modificaciones Modificación del grupo Etileno No más de 5 átomos ↓ no activo α-Me mantiene la actividad = ACh β-Me ↓ actividad ACh, nicotínico > muscarínico N + O CH3 O CH3 CH3 CH3 Cl - Grupo acilo grupo etileno amonio cuaternario
- 22. Modificaciones del grupo acilo N + O NH2 O CH3 CH3 CH3 Cl - Estercarbámico agonista muscarínico y nicotínico, ejemplo el carbacol o carbamilcolina resiste la hidrólisis de la acetilcolinesterasa carbacol Ocasiona MIOSIS presión, la estimulación ganglionar afecta a corazón e intestino Betanecol estimula los receptores muscarínicos aumentando la motilidad intestinal
- 23. Drogas que afectan la neurotransmisión colinérgica Clasificación: 1. Agonista Muscarínico 2. Inhibidores de la Acetil Colinesterasa: reversible e irreversibles, antídotos 3. Antagonistas Muscarínicos 4. Antagonistas Nicotínicos: agentes que bloquean la transmisión neuro-muscular cirugía abdominal 5. Agonistas y antagonistas nicotínico-cerebro sistema nervioso mesolímbico.
- 25. Agonista muscarínico El alcaloide pilocarpina obtenido del Pilocarpus jaborandi (1876), solución oftálmica N N O O CH3 CH3 1-methyl-1H-imidazole dihydrofuran-2(3H)-one Es un imidazol bastante estable, a nivel ocular causa Miosis, muy útil en glaucoma de ángulo abierto, en el SNC induce sudación y salivación
- 26. Inhibidores reversibles de la acetil colinesterasa Fisostigmine → SNC → miosis en casos de glaucoma 1-methylpyrrolidine Rivastigmine → Alzheimer N CH3 NH O O N CH3 CH3 CH3 H 1-methylpyrrolidine methylcarbamic ester O O N CH3 CH3 N CH3 CH3 CH3
- 27. Inhibidores irreversibles de la acetil colinesterasa Paratión o 2,4-dichloro-1-(4-nitrophenoxy)benzeno N + O - O O Cl Cl N + P S O - O O O O CH3 CH3 Methyl parathion Qué ocurre en los insectos?
- 28. Antagonistas Muscarínicos de la ACh N + O O CH3 OH CH3 CH3 Br - phenylacetic ester 8-azabicyclo[3.2.1]octane Atropina Escopolamina O OH O O NCH3
- 29. Antagonistas Muscarínicos de la ACh Telenzepina, M1 Duodenal úlceras S N N H O CH3 N O N CH3 1,3,4,5-tetrahydro-2H- 1,5-benzodiazepin-2-one 2-methylthiophene AFDX-116 M2 cardíaco, antiulceroso S N N H O CH3 N O N CH3 N CH3 CH3
- 30. Antagonistas nicotínicos, agentes que bloquean la transmisión neuromuscular.
- 31. Antagonistas nicotínicos, agentes que bloquean la transmisión neuromuscular. Tubocurarina (1510) Chondodendron tomentosum N + N + O O OO CH3CH3 CH3 CH3 O O CH3 CH3 CH3 CH3 HH I - I - Decametonium N + N + CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 Br - Br - Para mantener AB 10-C entre los N+, los sustituyentes sobre el N deben ser grupos alquilos, no mas de 3-C.
- 32. Antagonistas nicotínicos, agentes que bloquean la transmisión neuromuscular. Esteroide pancuronium ↑ritmo cardíaco, ↑presión arterial (relajante muscular) Br - Br - N + CH3 N + O O O O CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 H H H H
- 33. Horas de estudio independiente para este tema 10 horas
- 34. INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA Inhibidores reversibles: Fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, edrofonio. Inhibidores irreversibles: Ecotiofato e insecticidas organofosforados.