Exposicion citogenetica

SINDROME DE KLINEFELTER
XXY

Eliana Chuquimia Mandamiento

Harry F. Klinefelter Jr., MD
• Nació en Baltimore en 1912
• Graduado en Medicina, Johns Hopkins 1941
• “Traveling Fellow” en Harvard 1941-1943,
trabajó con el laboratorio del Dr. Means
• El primer paciente fue un hombre de 19 años con
ginecomastia y testículos pequeños
• El Dr. Albright le dijo que ya había visto
varios pacientes similares y le pidió que
juntara todos esos casos para estudiarlos

Harry F. Klinefelter Jr.,
Edward C. Reifenstein Jr.
and Fuller Albright

“Syndrome characterized by
gynecomastia,
aspermatogenesis, without A-Leygdigism,
and increased excretion of
Follicle-Stimulating Hormone”

Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism

El síndrome de Klinefelter o disgenesia de los túbulos seminíferos se considera la
anomalía cromosómica más común en los humanos, presentándose con una
incidencia de 1 en 500 en los recién nacidos vivos varones. Los afectados
presentan un cromosoma X supernumerario, lo que conduce a un fallo
testicular primario cuyas consecuencias primarias son infertilidad e
hipoandrogenismo.

Etiología ---- ???

• “No hemos encontrado una razón en
estos pacientes para explicar las
lesiones
testiculares”

• “A uno sólo le queda la conclusión que
la
lesión es de tipo degenerativo de
etiología
desconocida que comienza muy

47 XXY Sindrome de Klinefelter

• Fenotipo variable – Mosaicos
• Infertilidad por azoospermia debido a
hialinización de los túbulos seminíferos
• Hipogonadismo primario debido a una
falla de las células de Leydig (Variable)
• Cambios emocionales e intelectivos

PATOGENESIS

Error de disyunción durante la gametogénesis de
alguno de los padres, originando gametos con 24
cromosomas debido a un X supernumerario.
No disyunción materna. 56%
Errores en la meiosis paterna 44%.
Se relaciona con la edad avanzada.
También por un error en las divisiones mitóticas
del cigoto, produciéndose así los casos de
mosaicismo.
Constituye una falla testicular primaria con
producción deficiente de testosterona, que
conduce a cifras elevadas de gonadotropinas
(FSH).

Variaciones

• Trisomía 47 XXY (80%)
• Mosaicos 47XXY/46XY, 47XXY/46XX
• Síndromes Poli X: 48XXXY, 49XXXXY
• Hombre 46 XX
• Síndromes Poli Y: 47XYY,48XXYY,
49XXXYY
• Anomalías cromosómicas concomitantes,
translocaciones

Trisomía
Trisomía
Trisomía

• Durante la meiosis
• En las mitosis primitivas del embrión

No-disyunción
XXY

El cromosoma X adicional en los pacientes con síndrome de Klinefelter a
menudo es adquirido por un error en la disyunción durante la meiosis I
(gametogénesis). El error en el proceso de disyunción (separación de
cromosomas durante la división celular) se da cuando cromosomas
homólogos (en este caso, los cromosomas sexuales X e Y) fallan al
separarse, originando gametos (masculinos o femeninos) con 24
cromosomas, debido a dicho cromosoma adicional.

Según las estadísticas, un 56% de individuos (47, XXY)
tienen como causa del síndrome la no disyunción materna
durante la meiosis I o la meiosis II. En esta última, las
cromátidas hermanas de ambos cromosoma X no se
separan correctamente, produciéndose un óvulo XX que al
ser fertilizado por el esperma, portador del cromosoma Y, da
lugar a un embrión XXY. El 44% restante de los casos tienen
su origen en errores durante la meiosis I paterna, tal y como
ocurre en las trisomías autosómicas. Estos fallos durante
meiosis suelen ser aislados, si bien se ha comprobado que
la probabilidad de errores durante la meiosis I materna
aumenta con la edad ésta.[6]
La anomalía cromosómica puede originarse también por un
error durante las divisiones mitóticas del cigoto, produciendo
así los casos de mosaicismo.

Presentación Clínica variable

• Mosaicismo
• Formulas cromosómicas con
distintos fenotipos
• Severidad del hipogonadismo
variable
• Talla, peso, intelecto varían

Mosaicos XXY

• Estatura más normal
• Intelecto y personalidad más normales
• Menos síntomas
• Testículos no tan pequeños
• Pueden tener algo de espermatogénesis y
análisis de sémen con espermatozoides

Mosaicos XXY--- rara vez

• Cariotipo normal en linfocitos
circulantes
• Repetir el Cariotipo con fibroblastos
cutáneos
• MUY RARO: XXY específico a ciertos
órganos (Testículo)

Edad de diagnóstico

• Intrauterino: Amniocentésis
• Antes de la pubertad: Astuto pediatra
encuentra testículos muy pequeños y/o
piernas muy largas
• Desarrollo puberal incompleto o
ginecomastia, más tarde infertilidad
• Un porcentaje importante sin
diagnóstico

PREPUBERALES: No muestran diferencias en las cc
de LH, HFS o testosterona. Hormona liberadora de
gonadotropinas es normal.
12-14 AÑOS: CC de gonadotropinas se incrementa y la
testosterona permanece en límites inferiores para la
edad.
DESPUES DE LA PUBERTAD: hialinizacion y fibrosis
de los túbulos seminíferos. Disminucion del volumen
testicular y aumento de su consistencia. Ausencia de
células germinales, hiperplasia y agregación de las
células de Leydig. Perdida de túbulos seminíferos y
células de Sertoli produce un aumento de inhibina B, el
factor regulador de FSH.

CUADRO CLINICO
PREPUBERAL:
Extremidades inferiores largas
Testiculos pequeños
Anomalias en el aprendizaje
Retraso en el desarrollo del lenguaje.

CARACTERISTICAS CLINICAS
Azoospermia 99-100%
Testiculos pequeños 99-100%
Ginecomastia 50- 75%
Vello púbico escaso 60-80%
Testosterona disminuida 65-85%
Hipergonadotropismo 90-100%
Longitud peneana disminuida 20
Habitus eunocoide >80%
Problemas de aprendizjae – sociales >50%
El cariotipo en mosaico mas frecuente es 46,XY,47,XXY 6%

Ginecomastia
 Frecuente pero no universal
 Debido al hipogonadismo, aumento de la secreción testicular de
Estradiol y obesidad concomitante
 Considere mastectomía bilateral cosmética
 Puede comenzar o empeorar con el tratamiento con
Testosterona.
 Incidencia aumentada de cáncer de mama

Estatura aumentada
• La mayoría de los pacientes > 1.90 m
• Miembros inferiores más largos: Pubis a
piso>pubis a cabeza
• Hombres XX son más bajos y los Poli X’s
son más altos

 1 en 20 Klinefelters
 Talla baja < 1.70 m
 Testículos pequeños con azoospermia
 Testosterona baja-normal o baja
 Dientes pequeños
 Inteligencia normal
 Proporción corporal normal, no eunucóidea
 Testículos pequeños y firmes
 Diámetro mayor menos de 2 cm y volumen con
Orquidómetro menos de 4 ml
 (Normal > 15 ml) -- ¿Volumen con eco?
 Único signo en prepúberes
 Disminuye aún más de tamaño con el
tratamiento con Testosterona (-30%)

Otras Manifestaciones
 Desarrollo puberal variable pero no
completo
 Barba y vello corporal presentes pero
disminuídos
 Masa y fuerza muscular disminuídas +
incoordinación – no son atléticos
 Menor vigor --- “cansados”
 Habito ginecoide: Caderas>hombros
 Obesidad que aumenta con la edad
 Actividad sexual normal inicialmente
pero disminuye con los años.

Psicopatología
 IQ normal o bajo, peor en los Poli
X’s
 Tendencia a la depresión mejora
con Testosterona
 Solitarios, tímidos, pasivos,
inseguros, problemas de relación en
grupos “No confían en nadie”
 Dislexia, retraso de lenguaje y
expresivo en general, aprenden
mejor “uno a uno”
 Hipotonía muscular, incoordinación
para movimientos finos, no son
atléticos
 Comportamientos antisociales,
tendencias psicóticas
 ¿Homosexualidad aumentada?

 Testosterona sérica baja-normal o baja,
disminuye con los años
 FSH y LH aumentadas
 Kariotipo 47 XXY o variantes
 Cromatina sexual de Barr : Al museo!
 Estradiol y SHBG aumentadas
 Azoospermia pero puede tener formas
inmóviles
 Inhibina B disminuída, normal en prepúberes

XXY e Infertilidad
 Algunos mosaicos XXY/XY son fértiles
 Jovenes XXY no-mosaicos pueden tener
espermatozoides primitivos inmóviles en semen ~ 9%
 Casos muy raros de fertilidad documentada por DNA
en pacientes con XXY
 Biopsia de testículo de pacientes (Jóvenes con FSH
no muy alta) pueden mostrar zonas con
espermatogonias viables.
 El número de espermatozoides en los testículos de
no-mosaicos y mosaicos disminuye con la edad
 Otros factores no muy predictivos: Volumen testicular,
testosterona sérica, respuesta al HCG, FSH sérica <
50 mIU/ml
 EDAD ES EL FACTOR MAS IMPORTANTE!

Patologías asociadas
 Enfermedades autoinmunes: Hashimoto,
LES, Takayasu mejoran con Testosterona
 Diabetes mellitus, generalmente tipo 2
 Taurodontismo: Agrandamiento de los
molares por una expansión de la pulpa
 Bronquitis
 Sinusitis
 Asma
 Osteoporosis

ANOMALIAS RELACIONADAS

CANCER. Carcinoma de mama 4% con ginecomastia
como factor predisponente.
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Incidencia aumentada como: lupus, artritis reumatoide.
ALTERACIONES INTELECTUALES Y PSIQUITRICAS
Anomalias en el aprendizaje y control de los impulsos.
En el lenguaje, la memoria y la atención. Coeficiente 10-
15 menor a los normales.
Inseguridad y baja autoestima.

Tratamiento
 Hipogonadismo con Testosterona
 Ginecomastia con cirugía plástica
 Problemas psicosociales con asesoramiento, educación
especial, grupos de apoyo y medicamentos
 Infertilidad: Nunca decir nunca, adopción, viudas y
divorciadas con hijos, ICSI

Tratamiento con Testosterona
Corrección de la deficiencia androgénica y promoción del
desarrollo de las características sexuales secundarias.
Testosterona a los 12 años para que se presenten los
cambios puberales a la edad fisiológica.
La administración de testosterona disminuye las cifras de
gonadotropinas.
En pacientes que desean hijos se recomienda donación de
esperma e inseminación artificial.
 Comenzar no bien se haga el diagnóstico
 En adolescentes esperar a que la LH sérica aumente
claramente

Tratamiento con Testosterona
 Mejora la tendencia depresiva, el comportamiento y
la auto-estima
 Disminuye la fatiga y la irritabilidad
 Más “focalizados”
 Líbido mejora
 Ambición, agresividad dentro de sus límites, masa y
fuerza muscular, vello.
 Mejora el hematocrito y la osteopenia
 En pacientes con muy IQ bajos hay que tener
cuidado con hiperactividad sexual
 Muy frecuentemente los pacientes abandonan el
tratamiento y el seguimiento (al menos
temporariamente)

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