Mfph+ii+ +ao+07
- 1. MORFOFISIOPATOLOGÍA HUMANA II TEMA: PROCESOS PATOLÓGICOS PROVOCADOS POR TRASTORNOS INMUNITARIOS TITULO: INMUNODEFICIENCIAS MECANISMOS DE DEFENSA La integridad del sistema inmune es esencial para la supervivencia de todos los individuos, cuando las bacterias, virus, hongos y parásitos penetran en el organismo, el sistema inmunitario produce una respuesta en la que participan de forma integrada mecanismos inespecíficos y específicos de defensa, con el objetivo de neutralizar y erradicar la infección. Cuando hay un defecto de los componentes del sistema inmune aparecen los estados de deficiencia inmunitaria que provocan enfermedades graves y a menudo mortales. INMUNODEFICIENCIAS En algunos individuos la incapacidad para desarrollar una respuesta a determinados agentes infecciosos se evidencia solamente en situaciones de retos, cuando se rompe el equilibrio con su medio ambiente. Los estudios clínicos demuestran que no todos los individuos de la población responden a las vacunas, aún las más eficaces, lo que puede interpretarse como inmunodeficientes al menos para ese agente y en esa etapa de la vida. Las Inmunodeficiencias son un conjunto de enfermedades frecuentemente graves y mortales, causadas por alteraciones cualitativas o cuantitativas de uno o más componentes específicos o inespecíficos del sistema inmunitario, incluyendo los mecanismos de estimulación y amplificación de la respuesta lo que determina una mayor predisposición a padecer infecciones. CLASIFICACIÓN DE LAS INMUNODEFICIENCIAS Las inmunodeficiencias se clasifican de acuerdo a su origen en: primarias o congénitas, y Secundarias o adquiridas. AO 7, SEM 7
- 2. De acuerdo al componente del sistema inmune que esté afectado se clasifican en. Deficiencias de células B, conocida en la practica medica como inmudeficiencias humorales caracterizadas por la disminución o ausencia de los anticuerpos, deficiencias de células T, conocidas como inmunodeficiencias celulares, deficiencias combinadas de células T y B, deficiencias de los fagocitos y, Deficiencias del sistema del complemento. CARACTERÍSTICAS DE LAS INMUNODEFICIENCIAS Son enfermedades muy heterogéneas desde el punto de vista clínico y anatomopatológico. Los pacientes tienen mayor predisposición a las infeccione. Hay mayor tendencia a padecer ciertos tipos de cáncer, y se relacionan estrechamente con las enfermedades autoinmunes. RELACIÓN ENTRE LOS COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNE AFECTADO Y LA NATURALEZA DE LA INFECCIÓN La integridad del sistema inmune es esencial contra los microorganismos infecciosos, la principal consecuencia de la disfunción de los mecanismos de defensa es la mayor predisposición a las infecciones. En correspondencia con el componente del sistema inmune que este afectado así será la naturaleza de la infección que predomine en el paciente. . Ejemplo. Las deficiencias de células B que se acompañan de una ausencia o disminución en el número o función de los anticuerpos predisponen fundamentalmente a infecciones por bacterias extracelulares. Las deficiencias de células T predispone a infecciones por agentes de vida intracelular como las micobacterias, los virus, los hongos y algunos parásitos. En las deficiencias de los fagocitos se producen infecciones por microorganismos de vida intra y extracelular ya sean bacterias, hongos o parásitos, siendo característica la formación de abscesos en piel y pulmón. Las deficiencias del complemento se acompañan de infecciones producidas por bacterias extracelulares, fundamentalmente cocos grampositivos y gramnegativos, ejemplo, la neisseria gonorreae. Deficiencias Bacterias Virus Hongos Parásitos Células B X Células T X X X X Fagocitos X X X
- 3. Complemento X PREDISPOSICIÓN AL CÁNCER El sistema inmune desempeña un papel importante en la vigilancia contra tumores, en particular las células T. Los pacientes con inmunodeficiencias tienden a padecer ciertos tipos de neoplasias del tejido linfoide, causados por virus como el de Epstein Barr. INMUNODEFICIENCIAS Y AUTOINMUNIDAD Ciertas inmunodeficiencias se asocian a una mayor incidencia de aparición de enfermedades autoinmunes… aún se desconocen los mecanismos precisos que sustentan esta asociación, pero lo que no cabe duda es, que las infecciones contribuyen junto a otros factores, a la perdida de la tolerancia a lo propio y pueden llevar a la autoinmunidad. Por ejemplo es frecuente que los pacientes con inmunodeficiencias presenten enfermedades autoinmunes como la Artritis reumatoide, la anemia hemolítica autoinmune y el lupus eritematoso sistémico. INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS La mayor parte de las inmunodeficiencias primarias, son hereditarias… se deben a defectos intrínsecos en la maduración o el funcionamiento de las células que integran el sistema inmune… En la actualidad se han identificado las variaciones moleculares precisas y los defectos genéticos que generan muchas de estas disfunciones, por ejemplo. La enfermedad de Bruton o agammaglobulinemia congénita, la enfermedad granulomatosa crónica, la inmunodeficiencia combinada grave, el síndrome de Wiskott- Aldrich, entre otras que se deben a mutaciones de genes localizados en el cromosoma X.
- 4. AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL CROMOSOMA X O ENFERMEDAD DE BRUTON La Aganmaglobulinemia ligada al cromosoma X es un ejemplo de inmunodeficiencia primaria de tipo Humoral, Fue la primera inmunodeficiencia hereditaria descrita en 1952 por Bruton. Es una de las formas más frecuentes de inmunodeficiencias primarias, sólo la padecen los varones y el defecto molecular se localiza en la proteína tirosina quinasa, debido a mutaciones del gen que codifica para esta proteína, encargada de inducir la maduración de las células pre- B a células B. ALTERACIONES MORFOLÓGICAS Morfológicamente se caracteriza porque en los órganos linfoides secundarios como las placas de Peyer, el apéndice, las amígdalas y los ganglios linfáticos,… los centros germinales están ausentes o disminuidos, no existen células plasmáticas, y las células B pueden estar disminuidas en los tejidos linfoides y en la circulación, sin embargo las células T son normales. RELACIÓN MORFOFUNCIONAL La depleción de células plasmáticas dentro de las alteraciones morfológicas encontradas en este proceso patológico, justifica la ausencia prácticamente total de las inmunoglobulinas séricas en estos pacientes, lo que se traduce funcionalmente en un deterioro de la respuesta inmune humoral, que clínicamente se manifiesta por infecciones bacterianas recurrentes como otitis, sinusitis, neumonías, que se presentan a partir de los seis meses de edad, cuando las inmunoglobulinas maternas que pasaron pasivamente a través de la placenta se agotan . Casi siempre los microorganismos causales de las infecciones son: el Streptococcus pneumoniae, el Staphylococcus áureus y el Haemophilus influenzae.
- 5. SÍNDROME DIGEORGE El Síndrome de Di George es un ejemplo de inmunodeficiencia primaria de tipo celular. Es una inmunodeficiencia congénita, resultado de la deleción en el cromosoma 22 q11, que trae como consecuencia el desarrollo insuficiente de la tercera y cuarta bolsas faríngeas, que dan origen al timo y paratiroides, por lo que estos pacientes tienen aplasia o hipoplasia tímica, Fenotípicamente presentan una facie característica dada por Implantación baja de las orejas, la boca de pez y El hipertelorismo. ALTERACIONES MORFOFUNCIONALES Microscópicamente, se observan las áreas paracorticales de los ganglios linfáticos, y las áreas periarteriolares del bazo con depleción de las células T, lo que se manifiesta por infecciones recurrentes de tipo viral, micoticas, por micobacterias y parásitos de vida intracelular, que provocan la muerte en edades tempranas de la vida por el deterioro de la respuesta de células T que se comprueba al estudiar el sistema inmunológico de estos pacientes. INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Hasta el momento hemos estudiado las inmunodeficiencias primarias, que aunque no son frecuentes, pueden estar presentes en los niños de su comunidad, y por la gravedad de las infecciones que la caracterizan, casi siempre los pacientes fallecen en los primeros años de vida. EL diagnóstico precoz garantiza el tratamiento oportuno. A continuación abordaremos las inmunodeficiencias secundarias. INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS Las inmunodeficiencias secundarias son más frecuentes que las primarias, aparecen en individuos previamente dotados de un sistema inmunitario normal y son consecuencia de diversas circunstancias extrínsecas al sistema inmunitario. Los factores que causan las inmunodeficiencias secundarias son diversos, entre ellos tenemos. Los Infecciosos ,,, ejemplos, el mycobacterium tuberculosis, algunos parásitos,
- 6. y los virus como el de la inmunodeficiencia humana y el Epstein Barr; que desarrollan estrategias para debilitar las defensas del hospedero. CAUSAS DE INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS Los estados de malnutrición proteico calórica, los agentes Físicos, como la radioterapia, y la exposición a radiaciones ambientales los agentes Químicos, como el alcohol, los medicamentos inmunosupresores y citostaticos las enfermedades debilitantes, entre ellas, las neoplasias malignas como las leucemias y los linfomas, las hepatopatías crónicas, la diabetes mellitus, y las enfermedades autoinmunes como el Lupus Eritematoso Sistémico, ocasionan un deterioro progresivo del sistema inmune. El embarazo, las edades extremas de la vida y la exéresis quirúrgica del bazo o esplenectomía, son causas también de inmunodeficiencias secundarias. PATOGENIA Y ALTERACIONES MORFOFUNCIONALES SECUNDARIAS La malnutrición, y la infección por Virus de la Inmunodeficiencia Humana, constituyen las dos causas más frecuentes de inmunodeficiencias secundarias en el mundo. Las células del sistema inmune para un adecuado funcionamiento requieren de nutrientes tales como… los aminoácidos, los azucares, los lípidos, las vitaminas, el ácido fólico y Los minerales. En la malnutrición proteica calórica, se afectan los efectores celulares y humorales de la respuesta inmune, lo que predispone a las infecciones. CAMBIOS MORFOLÓGICOS EN LA MALNUTRICIÓN Los cambios morfológicos que ocurren en la malnutrición se caracterizan por atrofia del tejido linfoide, en el timo la arquitectura lobulillar aparece mal definida, con pérdida de la delimitación cortico- medular y reducción del número de células linfoides, los corpúsculos de Hassal aumentan de tamaño y muestran aspectos degenerativos, pudiendo llegar a calcificarse. Se pueden observar también atrofia en las zonas periarteriolares del bazo y en las zonas paracorticales de los ganglios, así como la médula ósea puede estar hipoplásica, entre otras características.
- 7. ¿POR QUÉ CUANDO NOS REFERIMOS A INMUNODEFICIENCIAS LA ASOCIAMOS A INFECCIÓN VIH/SIDA? El Virus de la Inmunodeficiencia Humana es el causante del SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA, este virus ha evolucionado como patógeno para el ser humano muy recientemente, en comparación con la mayor parte de los demás patógenos. La epidemia se identifico por primera vez en la década de los años ochenta y hoy es una enfermedad existente en más de 160 países. IMPACTO DEL VIH / SIDA EN EL MUNDO La infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana es considerada uno de los mayores problemas de salud en el mundo. Se estima que más de 47 millones de personas están infectadas. En los países en desarrollo la infección se propaga al ritmo de 14 000 nuevos casos por día, por lo que se estima que para el año 2010 más de 40 millones de los niños en 23 de estos países hayan perdido a uno de sus padres o a ambos. Después del continente africano, el área geográfica con mayor incidencia de VIH/SIDA es el Caribe. El SIDA es la inmunodeficiencia de causa infecciosa de mayor impacto mundial, dada la gran morbilidad que posee, con una mortalidad mayor del 90% y una repercusión social y económica en los servicios de salud. CARACTERÍSTICAS DEL SIDA El Síndrome de inmunodeficiencia adquirida, se caracteriza por una profunda depresión del sistema inmune, y un amplio espectro de manifestaciones clínicas, dadas por infecciones oportunistas y neoplasias malignas, además de una afectación importante del sistema nervioso central. Todo esto se debe a que el VIH tiene dos dianas fundamentales que son, el sistema de defensa y el sistema nervioso central PRINCIPALES CÉLULAS QUE INFECTA EL VIH Las células del sistema inmune , que son la diana para este virus,,,, son las células que tienen la molécula CD4 en su superficie… los linfocitos T, los monocitos, los macrófagos y algunas células presentadoras de
- 8. antígenos como las células dendríticas, que contribuyen a diseminar la infección. En el sistema nervioso central las células que se infectan por este virus pertenecen al linaje monocito macrófago. EL VIH es un retrovirus humano que pertenece a la familia de los lentivirus, producen infecciones latentes y tiene un efecto citopático directo sobre las células que infecta… Este virus esta constituido por dos cadenas simples de ARN. Se han aislado dos formas de VIH genéticamente diferente el VIH 1 y el VIH 2. ESTRUCTURA DEL VIH En la estructura del virus es importante identificar que el núcleo contiene la proteína principal de la capside p 24, dos copias de ARN y las tres enzimas víricas más importantes que son la proteasa, transcriptasa inversa y la integrasa. EL núcleo vírico esta rodeado por una proteína de la matriz denominada p 17, y salpicando la cubierta vírica hay dos glicoproteínas, que son la glucoproteína 120, y la glicoproteína 41, estas son determinantes para la infección de las células por el VIH. ¿CÓMO LLEGA EL VIH AL SER HUMANO? Las vías de trasmisión para que el VIH infecte nuestras células, son todas aquellas que facilitan el intercambio de sangre o líquidos orgánicos que contengan el virus o células infectadas, como ocurre a través del contacto sexual, la inoculación parenteral y la trasmisión de madres infectadas a sus hijos recién nacidos. ¿CÓMO PENETRA EL VIH EN LAS CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE? Como habíamos dicho la molécula CD4 es el receptor para el VIH. EL paso inicial en la infección es la unión de la glucoproteina 120 de la superficie del virus a las moléculas CD4 de las células del sistema inmune, sin embargo la unión a CD4 no es suficiente para la infección, porque se necesitan otras moléculas de la superficie celular denominadas cooreceptores. El paso siguiente es la fusión de la membrana del VIH con la membrana celular del hospedero con la entrada del genoma viral en el citoplasma. Una vez internalizado, ocurre la síntesis de ADN proviral mediada por la transcriptasa inversa. En las células T en división este ADN
- 9. proviral penetra en el núcleo y se integra en el genoma de las células del hospedero por la acción de la integrasa. Después de esta integración el pro virus puede mantenerse en el cromosoma durante meses o años y de esta manera la infección se hace latente. O alternativamente por activación de las células por Citocinas ocurre la transcripción del genoma del VIH, se transporta el ARN procesado al citoplasma y se sintetizan las proteínas del VIH que se ensamblan y forman el nuevo virion maduro que sale a la superficie celular por gemación para infectar otras células. PATOGENIA DE LA INFECCIÓN POR EL VIH Inicialmente el VIH infecta a las células T y a los macrófagos directamente, o es llevado a estas células por las células presentadoras de antígenos. La replicación vírica en los órganos linfoides periféricos como los ganglios linfáticos regionales, dará lugar a la viremía y diseminación en el tejido linfoide, lo que se manifiesta clínicamente por un cuadro de infección aguda caracterizado por fiebre, artralgias, y adenopatías, muy similar a todos los procesos virales, y no es mas que el resultado del sistema inmune tratando de controlar la infección. Aquí participan importantes mecanismos de defensa como los anticuerpos y los linfocitos T citotóxicos CD8, que tratan de controlar la infección y en un inicio lo logran, entrando el paciente en una etapa de latencia clínica. Durante esta etapa la replicación del virus en los linfocitos y macrófagos se mantiene activa, pero de cierta manera controlada por el sistema inmune, quien en este caso también termina destruyendo sus propias células, porque son los linfocitos T citotóxicos CD8 quienes tratando de eliminar el virus destruyen sus propias células T CD4, que son las reguladoras de la respuesta inmune. El número de células CD4 va disminuyendo lenta y progresivamente hasta que ocurre la depleción de las células T CD4 y el paciente presenta síntomas clínicos de SIDA. ¿QUÉ MECANISMOS PROVOCAN LA INTENSA PÉRDIDA DE CÉLULAS DE LA RESPUESTA INMUNE COMO LOS LINFOCITOS T CD4 POSITIVAS? La destrucción de las células T CD4 se debe a: El Efecto citopático directo del virus, este es el mecanismo más importante…. La Muerte celular inducida por la activación. La activación de las células T en respuesta a infecciones que son comunes en estos
- 10. pacientes, da lugar a la apoptosis de estas células. La Destrucción de las células T CD4 positivas infectadas por parte de los linfocitos T citotóxicos CD8+… Existen otros mecanismos que conllevan a la perdida de las células Cd4, que deben revisar en la bibliografía básica. Producto de la destrucción de las células T CD4 positivas , y su función de colaboradoras en la respuesta inmune, se afectan no solo la inmunidad celular, sino también los linfocitos B que responden policlonalmente para luego en estadio mas avanzado de la enfermedad, carecer de una respuesta especifica de anticuerpos útil para combatir la infección. Las funciones del sistema fagocito mononuclear también se ven afectados, trayendo como consecuencia que aparezcan en estos pacientes la susceptibilidad ante infecciones oportunistas, y la tendencia desarrollar ciertos tipos de neoplasias, como es característico de las deficiencias inmunitarias… Las alteraciones morfológicas dependerán de cada tipo particular de infección y proceso neoplásico que se presente. INFECCIONES OPORTUNISTAS EN EL SIDA Las infecciones oportunistas, son responsables de la mayoría de las muertes en los pacientes con SIDA… Con frecuencia estos pacientes desarrollan neumonía por Pneumocistis carinii. Así como infecciones por hongos como la candida, e infecciones producidas por los virus herpes simple, citomegalovirus, entre otros. NEOPLASIAS MÁS FRECUENTES EN EL SIDA Las neoplasias más frecuentes desarrolladas en estos pacientes son el sarcoma de Kaposi. Los linfomas, y el cáncer invasivo de cuello uterino. UTILIDAD DE LAS EVIDENCIAS DIAGNÓSTICAS Es importante la utilidad de las evidencias imagenológicas y de los laboratorios clínico e inmunología, de microbiología y de anatomía patológica para interpretar las alteraciones morfofuncionales de los procesos por deficiencias inmunitarias, tan importante es diagnosticar la inmunodeficiencia como las infecciones y los procesos que las acompañan.
- 11. EVIDENCIAS DE LABORATORIO CLÍNICO Y DE INMUNOLOGÍA Los laboratorios clínicos y de inmunologia aportan las evidencias de las alteraciones cuantitativas y cualitativas de los distintos componentes del sistema inmune.. Existen diversos exámenes para el estudio de una deficiencia inmunitaria, pero siempre la solicitud de los estudios estará en relación con el componente del sistema inmune que sospechemos este afectado.. . Hay exámenes tan simples y útiles en el estudio de la inmunidad celular como el hemograma completo, donde es importante identificar la disminución en el número de leucocitos totales… así como la presencia de linfopenia o neutropenia. ESTUDIOS PARA EVALUAR LA INMUNIDAD CELULAR El estudio de las poblaciones linfoides es importante en el diagnostico y seguimiento de las inmunodeficiencias celulares, como por ejemplo en el SIDA las cifras de linfocitos T CD4+ se requiere para evaluar el sistema inmune del paciente y decidir su tratamiento... No solo es importante la evaluación en el numero de estas células sino que es necesario explorar su función, para lo cual existen pruebas que se hacen tanto in vitro como in vivo, siendo una de las más sencillas y conocidas las pruebas cutáneas de hipersensibilidad retardada, que utilizan varios antígenos y donde la no respuesta a ellos o anergia se considera una evidencia de respuesta celular deficiente. EVIDENCIAS DIAGNÓSTICAS. INMUNIDAD HUMORAL Entre los estudios de laboratorio que exploran las deficiencias humorales, es vital los exámenes que cuantifican los niveles séricos de inmunoglobulinas, así como la evaluación del titulo de anticuerpos específicos después de una vacunación o infección. Las imágenes muestran dos proteinogramas, uno normal y otro de un paciente con una agammaglobulinemia congénita o enfermedad de bruton. Como pueden observar esta ausente la región de las gammaglobulinas, lo que se corresponde con la ausencia de anticuerpos en este paciente…. En el caso de las inmunodeficiencias secundarias como el SIDA, los programas de pesquisa se realizan a través de la prueba de ELISA para anticuerpos anti- VIH.
- 12. EVIDENCIAS DIAGNÓSTICAS Para evaluar el sistema del complemento se realiza la cuantificación en el suero de cada uno de los componentes de manera individual, así como la actividad lítica de este sistema en su conjunto.. .Existen además varias pruebas diagnosticas para estudiar el número y la función de las células fagociticas. EVIDENCIAS DE IMAGENOLOGÍA Y ANATOMÍA PATOLÓGICA Otros estudios aportan evidencias útiles para el diagnostico de las deficiencias inmunitarias y los procesos asociados como las infecciones y neoplasias, como ejemplos tenemos. La utilidad de las radiografías simples de tórax en los niños menores de dos años donde es normal apreciar la sombra tímica, lo cual permite valorar los términos de hipoplasia o aplasia. Los laboratorios de Anatomía patológica cuando el diagnóstico diferencial se hace difícil, ayudan a esclarecer el estudio a través de la biopsia, poniendo en evidencian las alteraciones morfológicas del tejido linfoide. Además en el caso de las neoplasias que acompañan a estas deficiencias inmunitarias, como es el sarcoma de kaposi, el diagnostico histológico se realiza en estos laboratorios.
- 13. CONCLUSIONES Las principales características de las inmunodeficiencias son Desde el punto de vista clínico, enfermedades heterogéneas, con predisposición a las infecciones, y susceptibilidad a padecer ciertos tipos de cáncer, además existe una estrecha asociación con las enfermedades autoinmunes. Las inmunodeficiencias se clasifican según su origen en primarias y secundarias, y de acuerdo al componente afectado del sistema inmune se dividen en, deficiencias de células B, de células T, de los fagocitos y del complemento. Las causas de inmunodeficiencias primarias, son producto del defecto intrínsecos en la maduración o función de las células del sistema inmune, las inmunodeficiencias secundarias son mas frecuentes y se deben a factores infecciosos como el VIH, la malnutrición, los agentes físicos y químicos, las enfermedades debilitantes, el embarazo, las edades extremas de la vida y la esplenectomía. Los mecanismos patogénicos que provocan la disfunción de los distintos componentes del sistema.