![de estas células en todos los tejidos. Por su parte, las deficiencias funcionales de
linfocitos NK se caracterizan por valores absolutos normales en sangre periférica y
tejidos, con defectos principalmente en la actividad citotóxica de estas células. Los genes
responsables de estos defectos no se han identificado en la mayoría de los casos.
``Los pacientes con estas deficiencias tienen mayor propensión a infecciones virales
graves, principalmente por el virus de Epstein Barr (EBV), herpes simple (HSV), molusco
contagioso, varicela zoster (VZV), citomegalovirus (CMV) y, ocasionalmente, también a
bacterias como Hemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococccus
aureus, el bacilo de Calmette-Guérin e infecciones fúngicas invasivas``(15).
CONCLUSIONES
Las células NK constituyen una población celular que se activa de forma compleja y que
responde mediante diversos mecanismos, que no solo llevan a la eliminación de la célula
anormal, sino que también influyen en la activación y la respuesta de otras células de la
inmunidad innata y adaptativa. Además, tienen un papel importante en la defensa anti-
infecciosa a través de sus dos principales funciones, la citotoxicidad y la secreción de
citoquinas. Este último aspecto aparece como el más relevante en la interacción del
sistema innato con el sistema inmune específico.
BIBLIOGRAFÍA
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y_su_papel_en_la_respuesta_inmunitaria_durante_la_infeccion_por_el_virus_de
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15.BEGOÑA VASQUEZ, INMUNOLOGIA; DEPARTAMENTO DE ONCOLOGIA:
CELULAS NATURAL KILLER ; nuevos aspectos en biología. [FECHA DE
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Nk
- 1. UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD CARRERA DE LABORATORIO CLÍNICO PROYECTO DE MEDIO CICLO NOMBRES: VERA VELEZ BORIS DANIEL NIVEL: CUARTO MATERIA/PARALELO: INMUNOLOGIA CLINICA “A” DOCENTE: DR. JORGE CAÑARTE ALCÍVAR TEMA: CELULAS NATURAL KILLER PERIODO ACADÉMICO: SEPTIEMBRE 2018 – FEBRERO 2019 LAS CÉLULAS NATURAL KILLER (NK) RESUMEN
- 2. Las células T asesinas naturales invariantes (iNKT) son una población particular de linfocitos T que expresan un receptor de célula T (TCR) semivariable, con el fin de reconocer antígenos lipídicos. Estos antígenos son presentados por la molécula no polimórfica CD1d, que es similar al complejo mayor de histocompatibilidad tipo I, y está presente en diversas células presentadoras de antígeno (APC). Además, estas células iNKT poseen marcadores característicos de células asesinas naturales (NK), como el receptor NK1.1, y un fenotipo similar al de las células T de memoria efectora, expresando altos niveles de CD44 y CD69, además de una baja expresión de CD62L. Palabras clave; histocompatibilidad, memoria efectora, fenotipo, antigeno. ABSTRACT The invariant natural killer T cells (iNKT) are a particular population of T lymphocytes that express a semivariable T cell receptor (TCR), in order to recognize lipid antigens. These antigens are presented by the non-polymorphic molecule CD1d, which is similar to the major histocompatibility complex type I, and is present in various antigen-presenting cells (APC). In addition, these iNKT cells possess markers characteristic of natural killer cells (NK), such as the NK1.1 receptor, and a phenotype similar to effector memory T cells, expressing high levels of CD44 and CD69, as well as a low expression of CD62L. Keywords; histocompatibility, effector memory, phenotype, antigen. INTRODUCCIÓN La célula natural killer, también conocida como asesina natural o célula asesina, es un linfocito y un componente importante del sistema inmune innato para la defensa del organismo. Su función se ejerce de una manera inmediata y natural, es decir, que no necesita de un proceso de aprendizaje previo, y es importante ya que se basa en la destrucción de las células que han sido infectadas y las células cancerosas, así como también regulan las respuestas inmunes. Estas células no son fagocíticas, ya que lo que hacen es destruir las células a través del ataque a su membrana plasmática causando citolisis. DESARROLLO Las células asesinas naturales, también conocidas como células NK (del inglés Natural Killer), son una sub-población de linfocitos no T (CD3 negativos) y no B (CD19negativos) caracterizada por su tamaño grande y los numerosos gránulos citoplasmáticos. Las células NK constituyen entre un 5 y 14% de los mononucleares de sangre periférica, y fenotípicamente han sido caracterizadas por la expresión en su membrana las moléculas CD16 y CD56. ``Funcionalmente estas células se caracterizan porque pueden destruir células tumorales en forma espontánea, es decir, sin haber sido sensibilizadas previamente; además, constituyen una de las primeras líneas de defensa contra los microorganismos patógenos invasores, principalmente los virus`` (1). Las células NK producen citoquinas como IFN-γ, TNF-α, IL-1β, IL-4, IL-13, GM-CSF, TGF-β1, RANTES (CCL5), MIP-1α (CCL3) y MIP1β(CCL4). Estos factores solubles
- 3. juegan un papel importante en la regulación de la hematopoyesis, la supresión no citolítica de la replicación viral y la regulación de las respuestas inmunes innata y adaptativa. Las células T asesinas naturales invariantes (iNKT) son una población particular de linfocitos T que expresan un receptor de célula T (TCR) semivariable, con el fin de reconocer antígenos lipídicos. Estos antígenos son presentados por la molécula no polimórfica CD1d, que es similar al complejo mayor de histocompatibilidad tipo I, y está presente en diversas células presentadoras de antígeno (APC). Además, estas células iNKT poseen marcadores característicos de células asesinas naturales (NK), como el receptor NK1.1, y un fenotipo similar al de las células T de memoria efectora, expresando altos niveles de CD44 y CD69, además de una baja expresión de CD62L. ``Las células iNKT se caracterizan por la expresión del factor zinc-promielocítico de leucemia, que es inducido durante el desarrollo tímico y permite la adquisición de un programa efector innato, tal programa confiere a las iNKT la capacidad de producir citocinas tanto proinflamatorias como antinflamatorias``(2). ``Las células NK maduras se producen en la médula ósea a partir de un progenitor linfoide común derivado previamente de la célula madre hematopoyética pluripotencial``(3). En la ontogenia de las células NK se reconocen varios pasos: del progenitor linfoide se diferencia inicialmente un progenitor bipotencial T/NK, que luego se convierte en un progenitor NK, el cual finalmente madura para dar origen a las células NK. Morfológicamente las células NK son los linfocitos más grandes (diámetro de 10 a 15 µm) y contienen numerosos gránulos citoplasmáticos, razón por la cual también se denominan linfocitos grandes granulares. Esos gránulos, igual que los de los linfocitos T citotóxicos, contienen perforina, granzimas, proteoglucanos (condroitín sulfato-A) y citoquinas como el factor de necrosis tumoral β (TNF-β). ``La mayoría de las células NK se encuentra en los órganos linfoides, especialmente en el bazo; no obstante, también se observa una importante cantidad en el hígado y en sangre periférica``(4). Para la activación funcional de las células NK, ellas inicialmente interactúan con las células blanco (tumorales o infectadas) por medio de los receptores inhibidores y/o activadores y de las moléculas de adhesión. La interacción física entre las dos células se establece en una zona particular de la membrana celular, formando lo que se denomina como “sinapsis inmunológica”. Cuando en esta interacción predominan las señales derivadas de los receptores inhibidores, se resuelve la sinapsis inmunológica y la célula blanco no es destruida. Si, por el contrario, prevalecen las señales activadoras, se inicia el proceso de activación de la célula NK que lleva finalmente a la destrucción de la célula blanco. ``La activación de las células NK está regulada por la expresión de receptores inhibidores y activadores en su membrana citoplasmática``(5). Por medio de una serie de receptores específicos conocidos como NKR (natural killer receptors). ``En humanos, los más estudiados son el CD94 y la familia de la molécula NKG2, estos receptores reconocen moléculas de clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), en la superficie de las células``(6).
- 4. Los receptores activadores proporcionan la señal de “encendido” que induce la activación de las células NK durante su interacción con la célula blanco. Adicionalmente, estas células expresan otras moléculas que funcionan como correceptores y que regulan la actividad citolítica y la producción de citoquinas, como las moléculas NKR-P1A (CD161), CD96 y 2B4 (CD244). La ausencia o baja expresión del CMH de clase I, inicia una serie de eventos de activación de células NK que terminan con la lisis de la célula blanco. Los valores de células NK se pueden encontrar alterados en diversas condiciones fisiológicas como el ejercicio, embarazo y patológicas como abortos espontáneos, infección por VIH, tumores, entre otras condiciones. ``Los mecanismos efectores de las células NK pueden ser de dos tipos, líticos y no líticos. Los mecanismos líticos incluyen tanto la destrucción directa de las células blanco como el fenómeno de ADCC``(7). La citotoxidad directa puede ser mediada por perforinas y granzimas, o por una apoptosis independiente de estas dos proteínas. ``La función efectora no lítica corresponde a la producción de diferentes quimoquinas y citoquinas inmunomoduladoras, por medio de las cuales estas células regulan la hematopoyesis y diferentes células y eventos de la respuesta inmune``(8). Las células NK destruyen las células blanco por un mecanismo similar al utilizado por los linfocitos T CD8+, el cual involucra la liberación del contenido de los gránulos ricos en perforinas y granzimas. Las perforinas son moléculas que se integran a la membrana celular y forman poros que pueden conducir a una lisis osmótica. Las granzimas son proteínas que entran a la célula blanco y activan el programa de apoptosis por varias vías. La incorporación de las granzimas dentro de la célula blanco no requiere necesariamente de la acción previa de las perforinas, y puede ser mediada eficiente y rápidamente por endocitosis. Adicionalmente, la granzima B se puede unir al receptor de manosa 6-fosfato formando un complejo que la internaliza. ``Estudios recientes sugieren que tanto las perforinas como las granzimas también pueden formar parte de un complejo macromolecular asociado al proteoglicano serglicina, el cual media la entrada de estas proteínas a la célula blanco``(9). Se han descrito 11 tipos de granzimas, de las cuales 5 se han encontrado en los humanos (los tipos A, B, H, K y M). La granzima A induce la muerte celular por una vía independiente de las caspasas, pues genera cortes en el DNA de cadena sencilla, causando fragmentación oligonucleosomal del DNA. La granzima B juega un papel crítico en la activación de la apoptosis por medio de diferentes mecanismos, tales como: a) induciendo la liberación de la deoxirribonucleasa activada por caspasas (CAD), enzima que directamente ocasiona fragmentación del DNA; b) ocasionando la ruptura enzimática de la procaspasa, paso necesario para activar la caspasa 3 e iniciar la apoptosis por esta vía c) activando la proteína proapoptótica BID, para que se transloque a la mitocondria y libere el citocromo C, molécula que también activa la vía de las caspasas. Grandes niveles de granzima M son expresados en las células NK; ésta es una proteasa que, en presencia de perforinas, tiene la capacidad de mediar la muerte celular en una forma independiente de caspasas que no incluye fragmentación del DNA ni alteraciones
- 5. en la mitocondria. La granzima M produce cortes después de residuos alifáticos tales como metionina, norleucina y leucina. ``La granzima H es una proteasa que hace cortes después de residuos aromáticos y causa una muerte celular caracterizada por la rápida externalización de fosfatidilserina, condensación nuclear y colapso celular``(10). La identificación de ligandos lipídicos propios o autoantígenos ha sido muy difícil y controversial. Como regla general, estos compuestos presentan menor potencia comparados con la mayoría de los antígenos foráneos, y se propone que son los responsables del desarrollo de las células iNKT en el timo, además de su homeostasis y maduración en la periferia. Sin embargo, no ha sido posible demostrar que ninguno de los antígenos propios se requiera para la diferenciación de las células iNKT. El primer reporte de un antígeno lipídico estimulador de iNKT derivado de un patógeno microbiano fue en el 2004 sobre un glicolípido derivado de Mycobacterium bovis llamado PIM2 (fosfatidil-mioinositol-manósido 2). ``En el 2005 tres grupos independientes reportaron un glicolípido específico activador de iNKT derivado de Sphingomonas spp, identificado como GSL (glicoesfingolípido), que presenta variaciones según la especie de bacteria en que se encuentre (GlcA-GSL-1, PBS-29, GalA-GSL-1, GSL-1’, GSL-3 y GSL-4)`` (11). Posteriormente se aislaron varios glicolípidos de Borrelia burgdorferi como: BbGL-I y BbGL-II, tres esfingolípidos producidos por Bacteroides fragilis con gran homología con el derivado sintético de αGalCer y una glicosilceramida (GSL-Bf717) que inhibe la interacción αGalCer-CD1d-TCR, como mecanismo inmunomodulador para prevenir la colitis inducida por oxazolona. También se identificó el glicolípido PI57, que proviene de la bacteria gramnegativa Helicobacter pylori y protege a los ratones del desarrollo de hiperreactividad de las vías respiratorias ocasionada por un alérgeno (AHR). ``Se han encontrado agonistas de iNKT en bacterias grampositivas como Streptococcus pneumoniae que contienen una glucosa en vez de galactosa. Por último, está la asperamida B en la especie Aspergillus fumigatus (previamente reportada en A. niger) y uno en Leishmania donovani.``(12). ``Las células NK representan una fuente importante de citoquinas que participan en la regulación de la hematopoyesis y de la respuesta inmune; los factores solubles más importantes que son secretados por las células NK son: IFN-γ, TNF-α, G-CSF, IL-4, IL- 5, IL-8, IL-10, quimoquinas como MIP-1α, MIP-1β, RANTES, MDC y linfotactina, y las a defensinas``(13). Algunos de estos factores son necesarios en la respuesta inicial de control de los microorganismos patógenos, así como para la promoción de la respuesta inmune adaptativa específica y de larga vida contra ellos. ``La importancia de la participación de los linfocitos NK en la respuesta inmune se ha demostrado por defectos genéticos que conllevan deficiencias de estas células y que incluyen tanto deficiencias exclusivas de los linfocitos NK como aquellas que hacen parte de un defecto inmunológico más generalizado``(14). En el grupo de deficiencias exclusivas de linfocitos NK se han reportado algunos casos de deficiencias absolutas, las cuales se definen por la ausencia absoluta y persistente
- 6. de estas células en todos los tejidos. Por su parte, las deficiencias funcionales de linfocitos NK se caracterizan por valores absolutos normales en sangre periférica y tejidos, con defectos principalmente en la actividad citotóxica de estas células. Los genes responsables de estos defectos no se han identificado en la mayoría de los casos. ``Los pacientes con estas deficiencias tienen mayor propensión a infecciones virales graves, principalmente por el virus de Epstein Barr (EBV), herpes simple (HSV), molusco contagioso, varicela zoster (VZV), citomegalovirus (CMV) y, ocasionalmente, también a bacterias como Hemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococccus aureus, el bacilo de Calmette-Guérin e infecciones fúngicas invasivas``(15). CONCLUSIONES Las células NK constituyen una población celular que se activa de forma compleja y que responde mediante diversos mecanismos, que no solo llevan a la eliminación de la célula anormal, sino que también influyen en la activación y la respuesta de otras células de la inmunidad innata y adaptativa. Además, tienen un papel importante en la defensa anti- infecciosa a través de sus dos principales funciones, la citotoxicidad y la secreción de citoquinas. Este último aspecto aparece como el más relevante en la interacción del sistema innato con el sistema inmune específico. BIBLIOGRAFÍA 1. Fernández MEM, Guarín CJM, López MTR. Células NK: generalidades y papel durante la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). 2007;20:18. 2. Universidad de Antioquia, Baena A, Gómez-Giraldo L, Universidad de Antioquia, Carreño L, Universidad de Chile. Mecanismos de activación de las células T asesinas naturales invariantes (iNKT). IATREIA [Internet]. 9 de abril de 2015 [citado 16 de octubre de 2018];29(1). Disponible en: http://aprendeenlinea.udea.edu.co/revistas/index.php/iatreia/article/view/21776 3. Taborda NA, Hernández JC, Montoya CJ, Rugeles MT. Las células natural killer y su papel en la respuesta inmunitaria durante la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo-1. Inmunología. 2014;33(1):11-20. 4. Rojas-Pandales F, Bolaños N, Mercado M, González JM, Cuéllar A, Cifuentes- Rojas C. Reference values of the natural killer cells (NK and NKT) on blood donors in Bogota. :6. 5. Sánchez IP, Leal-Esteban LC, Orrego-Arango JC, Garcés-Samudio CG, Gómez- Arias RD, Franco JL, et al. Variaciones en el número y función de los linfocitos asesinos naturales durante infecciones recurrentes o graves. Biomédica. 12 de noviembre de 2013;34(1):118. 6. Sepúlveda C Cecilia, Puente P Javier. Células natural killer y el sistema inmune innato en la patología infecciosa. Rev. méd. Chile [Internet]. 2000 Dic [citado 2018 Oct 16]; 128(12): 1361-1370. Disponible en:
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