Manejo del paciente con leucemia mieloide crónica en fase crónica desde el Servicio de Farmacia del hospital
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La LMC es un trastorno mieloproliferativo crónico causado por la translocación cromosómica BCR-ABL1. Los ITKs como imatinib, nilotinib y dasatinib son el tratamiento de elección y controlan la enfermedad a largo plazo, aunque a veces causan efectos adversos leves a moderados. La mutación del gen BCR-ABL1 puede conducir a resistencia, requiriendo cambios en el tratamiento o trasplante alogénico. El manejo de la LMC en fase crónica general
Manejo del paciente con leucemia mieloide crónica en fase crónica desde el Servicio de Farmacia del hospital
- 1. Manejo del paciente con LMC en fase crónica. CarmenValencia Soto Leucemia mieloide crónica Sesión clínica de la Unidad de Gestión Clínica de Farmacia de Granada. Si te gusta, síguenos y mencíonanos en Twiter: @ugcfarmaciagr
- 2. Introducción Desorden mieloproliferativo ◦ Policitemia vera ◦ Trombocitemia esencial ◦ Mielofibrosis ◦ Leucemia mieloide crónica Desórdenes clonales Producción desregulada de un linaje celular Tendencia a leucemia aguda
- 3. Definición Trastorno hematológico de la célula madre pluripotente asociado a una traslocación cromosómica específica.
- 4. BCR-ABL se activa de forma constitutiva Produce fosforilación aberrante de varias proteínas intracelulares Activación excesiva de vías de señalización: liberación células inmaduras, aumento proliferación y disminución apoptosis
- 5. Epidemiología 10-20% de los casos de leucemia Incidencia: 1-2 casos/100.000 Hombres > mujeres Raza blanca > raza negra Edad promedio : 55-65 años 54 pacientes 50% hombres Edad media: 58 años
- 6. Signos y síntomas Cansancio, astenia Pérdida de peso Sudoración Fiebre Dolor óseo Cefalea Esplenomegalia Dolor esternal Dolor estómago/sensación lleno
- 7. Diagnóstico Historia clínica y exploración física.Visceromegalias. Recuento leucocitario. Examen bq general. FAG* Aspirado de médula ósea. Pruebas genéticas ◦ Citogenética convencional: cromosoma Ph ◦ FISH, PCR: copiasBCR-ABL Índice pronóstico: Sokal , Hasford (riesgo).
- 8. Fases de la enfermedad Fase crónica ◦ <10% blastos ◦ Síntomas leves Fase acelerada ◦ 10-20% blastos ◦ Altos recuentos de basófilos (20%) ◦ Recuento leucocitario alto ◦ Recuento plaquetas muy elevado/muy bajo ◦ Evolución citogenética Fase blástica ◦ >20% blastos ◦ Infiltración de blastos en tejidos y órganos ◦ Síntomas Fase crónica Fase acelerada Fase blástica
- 9. Tratamiento Cura: trasplante Paliativo: agentes citotóxicos Control de la enfermedad: ITKs Elección: fase, posible trasplante, edad, comorbilidades, respuesta
- 10. Trasplante alogénico Único curativo 1ª opción si resistencia o intolerancia a ITKs. Riesgo asociado. FA y FB. Mutación. Consideraciones ◦ Donante-compatibilidad ◦ Características paciente ◦ Régimen pretrasplante
- 11. Tratamientos paliativos Busulfán: ◦ Descenso leucocitos circulantes, reducción esplenomegalia, aumento hematocrito, mejoría estado general. ◦ Acondicionamiento para trasplante /refractarios. IFN: ◦ Tratamiento elección previo. Comparación. ◦ Con o sin citarabina. Hidroxiurea
- 12. Hidroxiurea: citorreducción Sdmes mieloproliferativos. Inhibidor de la ribonucleótido reductasa. Rápido descenso leucocitosis. Remisión hematológica. Tto paliativo. Dosis: ◦ Ataque: 30-60mg/kg peso y día. ◦ Mantenimiento: 15-30 mg/kg peso y día. 38 pacientes: citorreducción 16 pacientes: no se especifica
- 13. ITKs: tratamiento de elección Fármacos de elección Control a largo plazo Efectos adversos tolerables % pacientes: intolerancia /resistencia
- 14. Mecanismo de acción Inhibidores potentes de la actividad de laTK ABL. Inhiben otras vías. - Impiden la activación/sobreexpresión - Inhiben la proliferación - Inducen la apoptosis.
- 15. Tipos de respuesta Hematológica: recuento celular Citogenética: cromosoma Filadelfia. Completa,parcial (1-35%), mayor (completa + parcial), menor (36-65%) , mínima (66-95%) o no respuesta (95%). Molecular: copias gen BCR-ABL. Mayor , según % detectabilidad Fracaso, respuesta subóptima, respuesta óptima
- 16. Tratamiento con ITKs Objetivo terapia inicial ◦ RH completa en 3-6 meses ◦ Respuesta citogenética en 6 meses ◦ RC mayor en 12 meses ◦ RC completa en 18 meses
- 17. ITKs 1ª generación: ◦ Imatinib 2ª generación ◦ Dasatinib ◦ Nilotinib ◦ Bosutinib ◦ Ponatinib 1ª y 2ª línea 1ª línea 3ª línea
- 18. Imatinib Dosis de inicio en LMC fase crónica: 400 mg/día. Con alimentos. Escalada dosis: 600-800 mg/día en fase acelerada ,blástica, o falta de respuesta.Ajustes en caso de ausencia RAMs. RAMS: hematológicas, edema, cefalea, náuseas, calambres y dolores musculoesqueléticos, rash , diarrea, aumento enzimas hepáticas. IRIS: superior frente a IFN/citarabina en todos los aspectos. 37 pacientes 67% del total
- 19. Intolerancia y resistencia Intolerancia: toxicidad no hematológica de al menos grado III que se repite a pesar del intento de manejo. Resistencia: ◦ Primaria: no respuesta deseada. ◦ Secundaria: respuesta inicial con recaída. Escalada terapéutica Cambiar ITK Considerar trasplante
- 20. ITKs segunda generación Respuesta más rápida y profunda. No estudios “head to head”. No estudios a largo plazo. Elección en base a perfil de RAMs y comorbilidades. Algoritmos. Intolerancia > resistencia Activos frente a mutaciones.
- 21. Nilotinib 300mg/12 horas (no tratada). 400 mg/12 horas (segunda línea). No con alimentos. RAMs más frecuentes: erupción , prurito, cefalea, náuseas, fatiga, mialgia, prolongación QT, toxicidad hematológica. 12 pacientes (21,8%) 4 primera línea
- 22. Dasatinib Dosis: 100mg/24 h. 140mg en FA y FB. Con o sin alimentos. RAMS más frecuentes: retención de líquidos (incluyendo derrame pleural) , diarrea ,cefalea, erupción cutánea ,dolor musculoesquelético ,náuseas , fatiga , mialgia, vómitos, inflamación muscular, toxicidad hematológica. 6 pacientes (10,9%) 2 primera línea
- 23. Ensayos clínicos Estudios de eficacia en pacientes resistentes o intolerantes a terapia previa. Primera línea, ensayos pivotales: ◦ DASISION ◦ ENESTnd Más rápida y duradera. Cambio de fase, discontinuación, supervivencia global. Efectos adversos.
- 24. Dasatinib -Nilotinib Respuesta más rápida y profunda. Eficacia similar. Elección en base a perfil y criterios clínicos. No datos de seguridad a largo plazo. Comparación indirecta.
- 25. RAMs Imatinib Nilotinib Dasatinib - Náuseas, vómitos - Calambres musculares - Erupción - Edema - Mialgia -Toxicidad hematológica - Hipofosfatemia - Aumento enzimas hepáticas -Erupción -Prurito -Cefalea -Náuseas -Fatiga -Mialgia -Toxicidad hematológica -Aumento enzimas hepáticas,lipasa y bb -Prongación QT -Hipofosfatemia -Cefalea -Diarrea -Derrame pleural -Erupción -Dolor me -Náuseas -Fatiga -Mialgia -Vómitos -Toxicidad hematológica (trombocitopenia) -Intervalo QT Mialgia, gi, erupción, toxicidad hematológica
- 26. NILOTINIB DM mal controlada Historia de pancreatitis severa Especial cuidado en alteraciones cardíacas, hiperbilirubinemia o hepatopatía. DASATINIB Coagulopatías o defectos de agregación e historia de sangrados. Especial cuidado en enfermedad pulmonar , pleural o pericárdica.
- 27. Manejo de RAMs ITKs ◦ Molestias gi: tomar con alimentos (menos nilotinib). ◦ Diarrea: loperamida. ◦ Calambres y reacciones musculoesqueléticas (más en imatinib): calcio y magnesio. ◦ Reacciones hematológicas: EPO, factores estimuladores. ◦ Edema periférico/orbital. Diuréticos y otras medidas de soporte. ◦ Rash: antihistamínicos. ◦ QT: ECG previo, corrección alteraciones electrolíticas y evitar fármacos que alarguen QT
- 28. Nuestras reacciones adversas RAMs notificadas Edema Dolor m-e Astenia Rash Efusión pleural Otras
- 29. Mutaciones Análisis de mutaciones. ITKs 2ª generación: generalmente beneficiosos en caso de mutaciones. Excepciones. ◦ T315I. Sólo ponatinib y omacetaxina. ◦ Y253H, E255K/V y F359/C/i resistentes a imatinib y nilotinib. Sensibles a dasatinib. ◦ F317L /V/I/C, V299LYT315A sensibles a nilotinib y sensibles de forma intermedia a imatinib y dasatinib.
- 31. Bosutinib Ponatinib Huérfano. LMC Ph+ en fase crónica, acelerada y blástica previamente tratados con uno o más ITKs. Huérfano. LMC en fase crónica, acelerada o blástica resistente o intolerante a ITKs 2ª generación/no apropiado imatinib. Inhibe la quinasa ABL y SRC Actividad frente a BCR-ABL nativa o mutada (incluida T315I). 500 mg /día con comidas. 45 mg /día con o sin comida. RAMs:trombocitopenia,diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal, rash, anemia, pirexia y un aumento de alanina aminotranferasa. RAMs: descenso del recuento de plaquetas, rash, piel seca y dolor abdominal.
- 32. Omacetaxina Inhibidor de la síntesis de proteínas. Activo en mutaciónT315I. FDA: LMC con resistencia o intolerancia a 2 o más TKIs. RAMs : hematológica, infecciones, diarrea, náusea, pirexia, fatiga , astenia y artralgia. Inducción: 1,25mg/m2 sc 2x/día durante 14 días de un ciclo de 28 días Mantenimiento: 1,25mg/m2 sc 2x/día durante 7 días de un ciclo de 28 días.
- 33. ¿Cuánto tiempo seguir el tratamiento? Si se alcanzan estos objetivos la terapia conTKIs debe continuar de forma indefinida. Discontinuación : 50% de recaídas al año. Monitorización de la enfermedad.Algoritmos.
- 34. Conclusiones Enfermedad con buen pronóstico. ITKs como primera elección. 1ª y 2ª línea. Perfil de RAMs. Análisis genético. Buena respuesta. Intolerancia y resistencia. RAMs de leves a moderadas. No suelen suponer discontinuación del tto.
- 35. GRACIAS