Ácido tranexámico en grandes hemorragias - Estudio CRASH-2

Effects of tranexamic acid on death, vascular
occlusive events, and blood transfusion in
trauma patients with significant haemorrhage
(CRASH-2)
a randomised, placebo-controlled trial
www.TheLancet.com Vol 376 July 3, 2010
http://www.crash2.lshtm.ac.uk/

Luis Jiménez – residente de 4º año – luis.jimenezlabaig@gmail.com

Hemorragias, entre las principales causas de muerte a nivel mundial
Heridas por tráfico, 3ª causa de muerte a nivel mundial en 2020
Países menos desarrollados

Trauma
Cirugía

FIBRINOLISIS
Rotura de los
coágulos

HIPER
FIBRINOLISIS

B02AA: Antifibrinolíticos: aminoácidos
Presentaciones disponibles:
-500 mg 30 comprimidos
-500 mg 6 ampollas
INDICACIONES 2,3:
FUERA DE FICHA TÉCNICA
-[HEMORRAGIA]: tratamiento de hemorragia asociada a hiperfibrinolisis.
Tratamiento y profilaxis de hemorragia postquirúrgica:
urología (ej: próstata, vejiga urinaria, hematurias)
ginecología (ej:menorragia)
obstetricia (ej: placenta previa y hemorragia posparto)
cirugía cardiaca
gastroenterología
odontoestomatología
hemorragia subaracnoidea.
Hemorragias intensas inducidas por un trombolítico.

- [ANGIOEDEMA HEREDITARIO].
2BOT

Plus. Base de Datos del Medicamento. CGCOF. Última actualización: 14/07/2010
Técnica Amchafibrin®. AEMPS

3Ficha

CONTRAINDICACIONES 2,3
•
•
•
•

Hipersensibilidad conocida al ácido tranexámico
Embarazo
Lactancia
Estado de Coagulación Intravascular Diseminado (CID)

PRECAUCIONES
• Hematuria masiva (riesgo de obstrucción uretral)
• Insuficiencia renal (>5,65 mg/dL Cr sérica)
• Tendencia protrombótica pronunciada conocida
(trastornos pretrombóticos hereditarios: déficit de ATIII, proteína C y S;
homocistinuria, liberación defectuosa o disminución del activador del
plasminógeno; displasmingenemia y disfibrinogenemia)

2BOT

Plus. Base de Datos del Medicamento. CGCOF. Última actualización: 14/07/2010
Técnica Amchafibrin®. AEMPS

3Ficha

Modos de utilización4,5:
Vías:

IM: si
IV Directa: Si, a velocidad máxima 1mL/min
IV Intermitente: Si, diluir ampolla en 250-500 mL
IV Continua: NO
Epidural: NO

Compatible con Suero Fisiológico y Suero Glucosado 5%
NO administrar por la misma línea que por donde se administren los hemoderivados5

4Guía

de administración de medicamentos. Hospital Clinic de Barcelona.
5Informe Comisión de Farmacia y Terapéutica. H.U. Virgen del Rocío. Junio 2010

DATOS DE UTILIZACIÓN EN EL HOSPITAL
463 consumo medio mensual
5556 viales/año aproximado
PRINCIPALES SERVICIOS

MEDICINA INTERNA
CIRUGÍA GENERAL «B», LAPAROSCOPICA, TORÁCICA
DIGESTIVO
UROLOGÍA
NEUMOLOGÍA
ONCOLOGÍA
ORL

P.V.C: 0,294 €/vial
Coste anual (2009): 1349,01€

FARMACOCINÉTICA
Modelo bicompartimental
Alcanza rápidamente la Cmax, desaparece a la 6 hora
t1/2 eliminación: 3 horas aprox.
Amplia distribución tisular, escasa unión a proteínas plasmáticas
Lenta liberación a compartimentos celulares. Vd: 33% de la masa corporal

Pasa a placenta y leche materna  NO USO EN EMBARAZO/LACTANCIA
Eliminación vía renal, forma inalterada.
90% de la dosis total administrada se elimina en las 12h tras
administración

Posología en INSUFICIENCIA RENAL:
Insuficiencia renal:
Cr sérica: 1,35 y 2,82 mg/L: 10 mg/kg 2 veces al día
Cr sérica entre 2,82 y 5,65 mg/L: 10 mg/kg 1 vez al día (cada 24 horas)
Cr sérica superior a 5,65 mg/L: 10 mg/kg cada 2 días (cada 48 horas).

Introducción

Revisión sistemática, 53 ensayos
3836 participantes, Cirugía electiva
↓1/3 número de TRANSFUSIONES NECESARIAS RECIBIDAS
sin reducción significativa de la mortalidad
¿¿ Supuesta similitud en pacientes traumatológicos ??

Métodos

CRASH-2 , Ensayo clínico controlado con placebo
-variables:
MUERTE
EVENTOS VASCULARES OCLUSIVOS
RECIBIR TRANSFUSIONES SANGUÍNEAS

-pacientes: ADULTOS, TRAUMATOLÓGICOS
PS <90 mmHg,
FC >110 lat/min;
o ambos

•

Hemorragia significativa

•

Considerados en riesgo

•

<8 horas desde que se produce la lesión

Ácido tranexámico en grandes hemorragias - Estudio CRASH-2

Enmascaramiento y randomización
Aleatorización a nivel local, electrónicamente, sistema telefónico
Placebo y ampollas de medicamento indiferenciables

Procedimientos

Dosis de carga 1000 mg ACIDO TRANÉXAMICO en 10 minutos
IV directo

Perfusión 1000 mg ACIDO TRANÉXAMICO, en SF, en 8 horas

Medida de los resultados:
Variable principal:

MUERTE EN <4 SEMANAS TRAS LA LESIÓN

categorías:
•
•
•
•

sangrado
oclusión vascular
fallo multiorgánico
lesión craneal

Variables secundarias:
• eventos vasculares oclusivos (IAM, ictus, embolismo pulmonar, TVP)
• IQ (neurocirugía, CTO, C. abdominal, c.pélvica)
• recepción de TRANSFUSIÓN SANGUÍNEA
• Nro. Unidades de TRANSFUSIÓN recibidas

SOLO SE RECOGEN LAS RAMs RELEVANTES
Periodo de seguimiento: hasta 28 días tras la randomización
Datos recogidos vía electrónica en el centro coordinador

Análisis estadístico

Estudio piloto, riesgo de muerte

20.000 pacientes

Análisis por INTENCIÓN DE TRATAR (ITT)

Resultados
Pérdidas: 3 pacientes en estudio piloto. Retiran su consentimiento
No se produjeron RAMs de gravedad, serios o inesperados

Ensayo CRASH-2
Referencia: The Lance Online 15 junio 2010
-Nº de pacientes: 20.211
-Diseño: Randomizado, doble ciego, multicéntrico frente a placebo
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control:
Grupo activo, Acido tranexámico 1g en infusión de 10 minutos + 1g en infusión de 8 horas.
Grupo control, Placebo.
-Criterios de inclusión:
Pacientes en los que el clínico dudaba en ponerles o no ácido tranexámico o dudaba en si tenían contraindicación a tranexámico. Los
pacientes con indicación o contraindicación clara fueron excluidos por motivos éticos.
-Tipo de análisis: Por intención de tratar.

Resultados
Variable evaluada en el estudio

p

NNT
(IC 95%)

Tranexámico
N = 10.093

Placebo
N =10.114

Principal
Muerte por cualquier causa
(intrahospitalaria hasta las 4 semanas
del trauma)

14.5%

16.0%

1.5%
(0.5% –2.5%)

0.0035

68
(40-200)

Muerte por sangrado
(intrahospitalaria hasta las 4 semanas
del trauma)

4.9%

5.7%

0.8
(0.2%-1.5%)

0.0077

119
(67-500)

Muerte por evento trombótico
(incluye IAM, ictus y TEP)

0.3%

0.5%

0.1%
(0-0.3%)

n.s.

Pacientes transfundidos

50.4%

51.3%

0.9%

n.s.

Pacientes sometidos a cirugía

47.9%

48%

0.1%

n.s.

DifAR (%)
IC 95%

Otros resultados o datos no mostrados
No hubo diferencias en la mortalidad por otras causas diferentes al sangrado.
En el análisis de subgrupos no hubo diferencias significativas para ninguno de los siguientes: Glasgow inicial, presión arterial sistólica inicial,
tipo de trauma y tiempo desde la randomización.
Problemas del ensayo
Los criterios de inclusión de pacientes son un tanto subjetivos pues dependen de la opinión del clínico. Por otro lado, el haber usado este
criterio subjetivo da una gran validez externa al ensayo
No se dan datos sobre otros tratamientos con hemoderivados.

Discusión

Fortalezas:
Aleatorización, estudio «ciego»
Grupos bien balanceados
Análisis por INTENCIÓN DE TRATAR (ITT)

Variable primaria:
REDUCCIÓN significativa en MORTALIDAD por CUALQUIER CAUSA
sin riesgo aparente de eventos vasculares oclusivos

Diagnóstico de hemorragia por trauma es difícil
↓capacidad del ensayo para mostrar efectos del AT

Discusión

Debilidades
Posible infra-documentación de eventos vasculares oclusivos
¿¿Cómo se logra el efecto ??
¿¿ ↓ fibrinólisis  ↓ muerte??
AT tiene efecto temprano… 4 horas

No se «midió» el efecto anti-fibrinolítico
¿descartamos otros mecanismos?

Difícil valorar las pérdidas de sangre, y el número de transfusiones
recibidas

Decisión de transfusiones es más temprana que el fin de perfusión de AT
los pacientes tienen mayor probabilidad de recibir transfusiones

Discusión

Coste Eficacia Incremental (CEI)

VARIABLE evaluada

Muerte por cualquier causa
(intrahospitalaria hasta las 4
semanas del trauma)

Comparadores

NNT
(IC 95%)

Tranexámico //
placebo

68
(40-200)

Coste incremental
(A-B) §

CEI
(IC95%)

81.6€
(48 – 240)

Discusión

Dosis inicial TEMPRANA
Mayor % de muertes ocurre TRAS el PRIMER día
Se elige un régimen seguro, que NO CONTINUA tras el primer día
(cuando hay mayor probabilidad de eventos vasculares oclusivos)
NO hay ∆ de EVENTOS VASCULARES OCLUSIVOS  REGIMEN

SEGURO

Dosis  basada en USO QUIRÚRGICO
D carga= 2,5 – 100 mg/Kg
D mantenimiento= 0,25 mg/Kg/h – 4 mg/Kg/h
durante 1-12 horas
Dosis suficientes para LOGRAR FIBRINOLISIS (en Cirugía Cardíaca)
Dcarga= 10mg/Kg
Dmantenimiento= 1mg/Kg/h

Dosis elegida EFICAZ en > 100 Kg y SEGURA en < 50 Kg
NECESARIOS ENSAYOS FASE II para DOSIFICAR EN ESTA POSIBLE INDICACIÓN

Discusión

↓ RIESGO de MUERTE
¿Posible uso en otras situaciones clínicas?
¿hemorragia intracraneal? NECESARIOS MÁS ESTUDIOS

OTRAS APLICACIONES POSIBLES
Hemorragia post-parto
ensayos disponibles muy pobres

¿INCLUSION EN LISTA DE MEDICAMENTOS ESENCIALES O.M.S?
¿oseltamivir? ¿estavudina? ¿efavirenz+emtricitabina+tenofovir?

Bibliografía consultada

1.

2.
3.
4.
5.

Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with
significant haemorrhage (CRASH-2) a randomised, placebo-controlled trial. www.TheLancet.com Vol 376 July 3,
2010 http://www.crash2.lshtm.ac.uk/
BOT Plus. Base de Datos del Medicamento. CGCOF. Última actualización: 14/07/2010
Ficha técnica Amchafibrin. AEMPS. (Consultada Octubre 2010)
Guía de administración de medicamentos. Hospital Clinic de Barcelona.
Informe Comisión de Farmacia y Terapéutica. H.U. Virgen del Rocio. Junio 2010

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