SINDROME DE CUSHING.docx
- 1. SINDROME DE CUSHING El Síndrome de Cushing consiste en una serie de signos y síntomas, de origen variado, como resultado de una exposición crónica a un exceso de cortisol. En el año 1912 Harvey Cushing, describió un conjunto de características clínicas presentes en una paciente que, clasifico como “Sindrome Pluriglandular”, este se caracterizaba por síndrome de obesidad dolorosa, hipertricosis y amenorrea, con hiperdesarrolllo de caracteres sexuales secundarios, bajo grado de hidrocefalia e incremento de la tensión cerebral. Cushing tenia la idea de que estos trastornos se vinculaban a la glandula pituitaria y tras 20 años de estudios logro publicar el articulo “The basophiladenomas of the pituitary gland and their clinical manifestations pituitary basophilism“. En 1932 se empezó a usar por primera vez el el eponimo “Sindrome de Cushing”. En 1950, se concluyo que la causa del trastorno pordria ser un tumor pituitario o uno adrenal, por lo que desde entonces se denomina “Enfermedad de Cushing” para la variante hipofisiaria. En 1962, se descubrió que este síndrome podría ser producido por producción de ACTH, por lo cual se acuño el termino de Sindrome de Cushing ectopico o síndrome de ACTH ectópica. Más tarde, en 1984 se describió el desarrollo de un SCE por secreción de CRH. Epidemiologia Las mujeres tienen mayor probabilidad de padecer una enfermedad de Cushing que los varones y esta probabilidad es mayor para casos de tumores adrenales benignos o malignos. La Enfermedad de Cushing se presenta con mayor frecuencia en mujeres entre los 25 y 45 años. Los tumores adrenales se ven preponderantemente en niños y en adultos entre 40-50 años de edad. Por lo general, el SCE puede verse en personas entre los 20 a 50 años cuando su causa es un carcinoide bronquial y más allá de los 50 años si es originado en un cáncer bronquial a pequeñas células. Etiopatogenia El síndrome de Cushing endogeno se puede clasificar como ACTH- DEPENDIENTE y ACTH-INDEPENDIENTE, ya que el nombre de enfermedad de Cushing para la secreción hipofisiaria autónoma de ACTH y el de síndrome de Cushing para el resto de las etiologías. Manifestaciones clínicas y su mecanismo de producción – Diagnostico semiológico Gracias a la excesiva producción de glucocorticoides, se producen daños en casi todos los órganos. El mecanismo de producción de los signos y síntomas estan relacionados con catabolismo proteico, la acción diabetógena, la inmunosupresión y los efectos sobre el metabolismo hidromineral que los glucocorticoides producen. Obesidad Aumento de grasa corporal, de tipo centrípeta, con mayor acumulación en peritoneo, mediastino, cara, cuello y abdomen. En la cara, por hipertrofia de la bola de Bichat se produce la “facie de la luna llena”. Por acumulación de
- 2. grasa en el área cervical se produce “Giba de bufalo”; se produce la formación de almohadillas de grasa en los huecos supraclaviculares. Piel Se produce telangiectasia, purpura, eritema facial central, estrías violáceas, acné, dermatitis perioral y acantosis nigricans. Pelo Se produce Hirsutismo, fragilidad del cabello y aumento de receso frontal. Tejido Muscular Puede producirse atrofia muscular, debilidad proximal. Huesos y articulaciones Disminución de la velocidad de crecimiento. Disminucion de la absorción intestinal y reabsorción tubular renal de calcio e hiperparatiroidismo secundario. Osteopenia y osteoporosis. Ojos Elevación de la presión intraocular, cataratas subcapsulares posteriores y exoftalmos Aspectos psicológicos y neurológicos Afectación de capacidades neurocognitivas: Fatiga, irritabilidad, ansiedad, disminución de la libido, insomnio, pérdida de memoria, falta de concentración, cambios en el apetito y alucinaciones. Hematológico e inmunologico Destruccion del tejido linfoide, células T y B afectadas, reducción del capacidad fagocítica de los neutrófilos y del sistema retículo-endoplásmico. Coagulacion Estimulacion de factores de coagulación, hipercoagulabilidad y reducción de la fibrinolisis Cardiovascular Hipertension arterial secundaria, sobrecarga de volumen, aumento de esteroides intermediarios con acción mineralocorticoide. Gastrointestinal Ulcera péptica y pancreatitis aguda Metabolicos y endocrinologia Mayor gluconeogénesis y la glucogenólisis por hiperglucemia. Hipokalemia con alcalosis metabolica. Oligomenorrea, amenorrea e infertilidad. Aumento de colesterol, VLDL, LDL, HDL y de los triglicéridos. En hombres se presenta disfunción eréctil y disminución de testosterona. Pacientes en los que se debe descartar Sindrome de Cushing Muchas manifestaciones clínicas frecuentes en el Sindrome de Cushing, son motivo de consulta. Entre estas encontramos a la obesidad, hipertensión arterial, diabetes, dislipidemias, osteoporosis, trastornos del ciclo menstrual, depresión. Es muy frecuente que un paciente presente 2 o mas de estas manifestaciones. De ahí parte la mejor forma de diagnosticar el Sindrome de Cushing. En muchos casos, los que orientan el diagnostico no son precisamente los endocrinólogo, si no un clínico, internista, cardiologo, etc.
- 3. Muy probablemente, llegue una paciente con engorde inexplicado, astenia y debilidad progresiva. Tambien puede presentarse como un cuadro caracterizado de Hipertension arterial, astenia y edemas. La hiperlipidemia es muy común en el síndrome de Cushing, junto a la HTA, obesidad, acantosis nigricans, diabetes un característico síndrome metabólico que constituye un modo habitual de presentación o consulta. Otras formas de presentarse es en trastornos en la esfera reproductiva, ulceras tórpidas en miembros inferiores, acne e hirsutismo. Su hallazgo también puede ser. Accidental, por un estudio de imágenes realizado con otra finalidad. Confirmacion del diagnostico La prueba de mayor utilidad para confirmar la sospecha clínica hipercortisolismo endogeno es la medición de cortisol libre urinario en orina de 24h. Hay que tener en cuanta que en pacientes con obesidad, alcoholismo o enfermedades neuropsiquiátricas es posible hallar también concentraciones de CLU moderada- mente elevadas. Otra de las alteraciones del síndrome de Cushing es la pérdida de la supresibilidad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal por los corticoides, lo cual puede ponerse en evidencia a través del test deNugent. Aunque se pueden ver resultados falsos positivos en obesos, pacientes que reciben drogas que aceleran el metabolismo de la dexametasona, tratados con estrógenos o tamoxifeno, o que presentan depresión endógena. a) Diagnostico diferencial del síndrome de Cushing Las manifestaciones clínicas del Cushing por uso de glucocorticoides son parecidos a los del hipercortisolismo endogeno. Para poder realizar el diagnostico se necesita los antecedentes de la medicación del paciente, muchas veces no se tiene ese dato. Hay que tener en cuenta que los corticoides sintéticos se encontraran bajos en la medición en sangre, saliva u orina. Es importante diferenciar el Sindrome de Cushing con el Pseudo-sindrome de Cushing. Cuyas formas de expresión clínica comparten muchas manifestaciones clínicas del verdadero Sindrome de Cushing. Es importante recoger cuidadosamente los antecedentes personales y conocer el desarrollo del cuadro clínico. b) Diagnostico etiologico del síndrome de Cushing Para su diagnostico etiologico es muy útil medir el nivel de ACTH plasmatico. Para tal fin es útil medir el nivel de ACTH plasmáticaque permitirá establecer la diferencia entre síndrome de Cushing dependiente de ACTH con niveles “normales” o elevados y síndrome de Cushing independiente de ACTH presentando niveles muy bajos o suprimidos. Sin embargo, una medición elevada de ACTH no puede establecer si esta hiperse-creción proviene de la hipófisis o de otros sitios (secreción ectópica). En estos casos, puede resultar útil realizar una prueba de supresión nocturna con alta dosis de dexametasona administrando 8mg por boca a las 23 h. seguida de medición de cortisol sérico a las 8 h. del día siguiente. La supresión del cortisol plasmático a
- 4. menos del 50% del valor basal es compatible con enfermedad de Cushing. La falta de este grado de supresión sugiere un origen ectópico de la secreción de ACTH c) Diagnostico de localización por imágenes Una vez confirmado el diagnóstico bioquímico de SC ACTH-dependiente se debe realizar una resonancia nuclear magnética (RNM) de hipófisis con y sin gadolinio para tratar de visualizar el adenoma confirmatorio de una EC. En aproximadamente 80-85% de los casos se trata de microadenomas (<10 mm) de los que la mitad son menores de 5 mm; aparecen en la RNM como hipointensos, aunque en algunos casos pueden ser isointensos y no toman el gadolinio. En los estudios bioquímicos de adenomas productores de cortisol encontraremos en forma característica niveles de ACTH suprimidos, con niveles aumentados de cortisol y disminuidos de andrógenos suprarrenales. En el carcinoma productor de cortisol a evaluación por imágenes (TAC,RNM) usualmente revela grandes masas, con invasión de estructuras vecinas, necrosis, degeneración quística y/o calcificaciones. Síndrome de Cushing Ectópico El origen ectópico en la secreción de ACTH es responsable del 5-10% del SC ACTH- dependiente. Este se debe a una variedad de tumores. Entre los más frecuentes se encuentran el carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoides de bronquio, timo y gastrointestinales, tumores de los islotes pancreáticos, feocromocitoma y carcinoma medular de tiroides. Presentación clínica y diagnostico diferencial Desde el punto de vista semiológico el síndrome de Cushing ectópico suele ser indistinguible de laenfermedad de Cushing. En pacientes con SCE el grado de hipersecreción de corticotrofina y porende el exceso de cortisol suelen ser mayores y pueden generar hipocalemia y miopatía severa. El método, más sensible y especifico, de diagnóstico diferencial con la EC es el cateterismo selectivo de ambos senos petrosos inferiores con medición de ACTH simultáneamente entre ellos y en sangre periférica, en muestras basales y luego de estímulos con CRH. Localización del tumor ectópico Si los estudios sugieren un SCE debe procederse a localizar el tumor causante. Deberá solicitarse una TAC helicoidal de tórax y abdomen, con y sin contraste. Otro procedimiento útil en algunas situaciones es el centellograma con octreotide. Causas infrecuentes de Síndrome de Cushing
- 5. - Una causa poco frecuente de síndrome de Cushing ACTH-independiente, es la hiperplasiaadrenal macronodular ACTH-independiente (AIMAH). - Síndrome de Cushing de base genética - Entre los casos raros de SC ACTH-dependiente pueden incluirse adenomas corticotropos ectópicos o situados en la neurohipófisis así como adenomas dobles, tumores pituitarios no adenohipofisarios como el gangliocitoma y casos excepcionales de SC ectópico por producción aislada de CRH. Algunas situaciones especiales - Síndrome de Cushing Cíclico: es una condición poco frecuente pero que plantea importantes dilemas de diagnóstico y toma de decisión terapéutica. - Síndrome de Cushing pediatrico: el desarrollo de un síndrome de Cushing pediátrico es un problema infrecuente, en el que los pediatras endocrinólogos tienen poca experiencia por lo que se recomienda un trabajo conjunto con un especialista de adultos para su diagnóstico y enfoque terapéutico. - Síndrome de Cushing y embarazo: está asociado con severas complicaciones maternas como hipertensión arterial, diabetes, preeclampsia e insuficiencia cardiaca y fetales tales como parto prematuro, mortinato, aborto espontáneo, mortalidad intrauterina, retardo de crecimiento intrauterino e insuficiencia suprarrenal. Su diagnóstico y tratamiento temprano es fundamental para lograr un parto a término. - Síndrome de Cushing subclínico: La adjetivación de “subclínico” aplicado al SC se ha populariza-do a partir del concepto de incidentaloma suprarrenal, es decir el hallazgo accidental de una masa adrenal Tratamiento del Síndrome de Cushing Es de gran importancia el control de la hipertensión arterial, diabetes, dislipidemia, hipocalemia, eliminación de focos de infección. Es importante el tratamiento preventivo de osteoporosis y contención y tratamiento psiquiatrico. Tratamiento Quirúrgico: n el caso de cirugía hipofisaria transesfenoidal (TSE) la cirugía se plantea como una exploración de la adenohipófisis. La cirugía adrenal por vía laparoscópica se emplea como tratamiento primario para la remoción de un adenoma. Radioterapia: El tratamiento radiante convencional o mediante radiocirugía estereotáctica ha sido empleado en pacientes con enfermedad de Cushing confirmada por hallazgo de un adenoma corticotropo, cuando el hipercortisolismo no ha sido completamente controlado por cirugía hipofisiaria. Tratamiento farmacológico: Se han implementado drogas queactúan sobre diferentes neurotransmisores y/o sus receptores para el caso de la enfermedad de Cushing o del síndrome de ACTH ectópica. Aunque existen diversas drogas inhibidoras de la esteroidogénesis, la más aceptada es el ketoco-nazos. La mifepristona ha demostrado ser de utilidad en casos graves de SC.