Tipos de Ensayos Clínicos Controlados
- 1. Ensayos Clínicos Controlados Jose Luis Viramontes
- 2. Objetivo de las GCPs (Good Clinical Practice): – Proteger los derechos, la seguridad y el bienestar de los sujetos participantes en estudios clínicos – Garantizar la integridad científica (datos de calidad) • Cumpliendo con las regulaciones y los estándares internacionales Objetivo de la Investigación Clínica: − Generar Datos Confiables
- 3. Tipo de Estudio Temporalidad Seguimiento Control Intervención ECC Prospectivo Longitudinal Comparativo Experimental Cohorte(s) Prospectivo Longitudinal Descriptivo o Comparativo Observacional Casos y Controles Retrospectivo Longitudinal Comparativo Observacional Encuesta Retrospectivo Transversal Descriptivo o Comparativo Observacional Reporte de Casos Retrospectivo Longitudinal Descriptivo Observacional Buscando la Mejor Evidencia…Buscando la Mejor Evidencia… Diseño de los diferentes tipos de Estudios ClínicosDiseño de los diferentes tipos de Estudios Clínicos
- 4. II Revisión sistemática con varios ECC grandesRevisión sistemática con varios ECC grandes IIII ECC de muestra grandeECC de muestra grande IIIIII Revisión sistemática con varios ECC pequeñosRevisión sistemática con varios ECC pequeños IVIV ECC de muestra pequeñaECC de muestra pequeña IVIV Revisión sistemática de varios estudios de CohorteRevisión sistemática de varios estudios de Cohorte VV Estudio de cohortesEstudio de cohortes VIVI Revisión sistemática de variosRevisión sistemática de varios estudios de Casos y Controlesestudios de Casos y Controles VIIVII Estudio de Casos y ControlesEstudio de Casos y Controles VIIIVIII Revisión sistemática de varios estudios transversalesRevisión sistemática de varios estudios transversales IXIX Estudio transversalEstudio transversal XX Series de casosSeries de casos Adaptado de Deveraux & Yusuf.Adaptado de Deveraux & Yusuf. J Intern Med 2003;254:105-113J Intern Med 2003;254:105-113 Escala de Evaluación de la evidencia médicaEscala de Evaluación de la evidencia médica (Niveles de Evidencia)(Niveles de Evidencia)
- 5. Ensayo Clínico Clinical Trial (CT) EC Controlado (ECC) Controlled CT (CCT) EC Aleatorizado (ECA) Randomized CT (RCT)
- 6. Ensayo Clínico Controlado – ECC-CT (Controlled Clinical Trial) • Estudio comparativo que sigue un método experimental en el cual los pacientes son distribuídos en por lo menos 2 grupos, uno de control y otro con intervención activa Ensayo Clínico Aleatorizado –ECCA-RCT (Randomized Controlled Trial) • ECC/CT en el que se realiza una distribución al azar de los pacientes en cada grupo
- 7. Hechos en Investigación Clínica • Causalidad sólo puede ser establecida con un Experimento bien diseñado • Para demostrar EFICACIA debe hacerse un ECC (diseño experimental) • El ECC tiene el nivel más alto de evidencia científica • Las agencias regulatorias de todo el mundo piden ECC para aprobar nuevos medicamentos
- 8. Clasificación de los ECCs 1. Por su rol en el desarrollo clínico – Fase I a Fase IV (V) 1. Por su diseño – Aleatorización, Ceguedad, Grupo Control, Placebo, Distribución Estadística 1. Por su logística en la ejecución – Internacional/Nacional, Multicentrico/Un solo centro, Multi-institucional/Una sola institución 1. Por su financiamiento – Vinculado o no con la Industria farmacéutica
- 9. 0 10 8 5 3 A Ñ O S REGISTRO INTRODUCCION 1 2 2 - 5 5 - 10 10 - 20 SUBSTANCIAS 10,000 - 30,000 SUBSTANCIAS INVESTIGACION BASICA SINTESIS EXAMEN Y BUSQUEDA PRUEBAS PRECLINICAS EN ANIMALES FASE IV FASE III FASE II FASE I PRUEBAS CLINICAS EN HUMANOS FARMACOVIGILANCIA FASE VNUEVAS INDICACIONES Medicamento En Investigación New Drug Application Desarrollo de Medicamentos
- 10. Costos de Compuestos por Fase de Desarrollo $200 $250-700 $600-1 M Center for the Study of Drug Development, Tufts University, 2001 The Truly Staggering Cost Of Inventing New Drugs (2/10/2012 Forbes) Descubrimiento Evaluación pre-clínica Fase I clínica Fase II clínica Fase III clínica Revisión por FDA Evaluación adicional Post-Marketing 0 3 7 10 14 Años Costo (millones) Total $2-4 Billon
- 11. Inversión en I&D • Inversión en I&D de la compañías farmacéuticas y de biotecnologia fue de $57 billones en 2015 • El costo promedio de desarrollo de un medicamento por una de las compañías farmacéuticas grandes es de por lo menos US$4 billones, y puede llegar hasta US$11 billones • Un solo Estudio Clínico puede costar hasta US$100 millones, y el costo combinado de los estudios clínicos y de manufactura lo puede elevar hasta US$1 billon • El gasto más importante en I&D se debe a fallas en proceso (lo que daría un estimado ajustado de hasta US$4 billones gastados por cada medicamento aprobado) The Truly Staggering Cost Of Inventing New Drugs (2/10/2012 Forbes)
- 12. Desarrollo de Medicamentos Fases de la Investigación Clínica • Fase Pre-clínica: Estudios en Animales • Fase I: Farmacología en Humanos – Voluntarios Sanos para determinar farmacocinética y farmacodinamia – 12-80 Voluntarios sanos normales – Conclusiones de seguridad y tolerancia inicial en humanos
- 13. Desarrollo de Medicamentos Fases de la Investigación Clínica • Fase II: Efectividad y Dosificación – Pacientes muy seleccionados, muestras pequeñas, para determinar seguridad y eficacia inicial – 100-300 Pacientes – Evaluacion de eficacia – Determinación de rango de dosis y eventos adversos
- 14. Desarrollo de Medicamentos Fases de la Investigación Clínica • Fase III: Uso Extendido Pre-Mercadeo – Pre-comercialización – Mayor rango de pacientes, muestras grandes, para confirmar eficacia y seguridad – 1,000-10,000 Pacientes – Verificación de eficacia, monitorización de eventos adversos y efecto en terapia usual y poblaciones especiales
- 15. Fases de la Investigación Clínica • Los Medicamentos ya aprobados entran en una fase comercial en el que la Investigación Clínica continúa como Fase IV: – Postmercadeo – Monitorización de riesgos y beneficios a largo plazo, eventos finales y datos farmaeconómicos • Farmacovigilancia (Seguridad) • Experiencia Clínica – Nuevas Indicaciones (Fase V)
- 16. Clasificación de los ECCs 1. Por su rol en el desarrollo clínico – Fase I a Fase IV (V) 1. Por su diseño – Aleatorización, Ceguedad, Grupo Control, Placebo, Distribución Estadística 1. Por su logística en la ejecución – Internacional/Nacional, Multicentrico/Un solo centro, Multi-institucional/Una sola institución 1. Por su financiamiento – Vinculado o no con la Industria farmacéutica
- 17. Question r1 r2 Ee Ec random sample from study population Bias: was the sample really selected randomly ? Power: are there enough people? random allocation to experimental control exposure Bias: was allocation properly randomised? Was it double or single- blinded? Confounding: did, by chance, people with a confounding factor all end up in one group? (Ee or Ec) Outcome No Outcome No Outcome Outcome study population Power calculation? Bias: was the study population biased towards some atypical group? Internal validity: were outcomes and exposures measured meaningfully? Bias: did the measuring instruments skew results in any particular direction? External validity: Was the question, and PETO chosen, relevant to me? ©2001 Bazian Ltd External validity: was the question relevant to me? Aspectos metodológicos a considerar en un ECC
- 18. Estructura de tratamiento Diseño paralelo Tratamiento sucesivo • Reemplazo • Cruzado Alternativo • Factorial • Equivalencia • Aleatorización por cluster Enfoque de la enfermedad Prevención primaria, secundaria Tratamiento Enfoque del tratamiento Ensayo de drogas, Cirugía, Dieta, Otros Tipo de aleatorización Aleatorizados No aleatorizados Tipo de asignación Fija Dinámica Adaptativa Por el tamaño de muestra Fijo Secuencial Por el número de sedes Centro único Multicéntrico Adaptado de: E Lazcano-Ponce, E Salazar-Martínez, P Gutiérrez-Castrellón, A Angeles-Llerenas, A Hernández- Garduño, J L Viramontes. Ensayos clínicos aleatorizados: variantes, métodos de aleatorización, análisis, consideraciones éticas y regulación salud pub mex ;2004;46(6):559-84
- 19. Ensayo Clínico Controlado Tipos más utilizados de ECCs: • En paralelo: Cada grupo recibe un tratamiento diferente desde el día cero hasta el final del estudio • Cruzado (Crossover): Cada grupo recibe tanto la intervención activa como el control (de manera aleatoria) debidamente separados por un período de lavado (washout) • Factorial: Los grupos reciben tratamiento activo o placebo de tal manera que se puede analizar el efecto de más de una variable independiente sobre el resultado final, por separado o combinados
- 20. N Medicamento Placebo Medicamento Placebo ECCA Diseño paraleloECCA Diseño paralelo ALEATORIZACIONALEATORIZACION
- 21. Placebo Montelukast IV 7 mg Period II (Active treatment) Period I (Screening Period) Initiation of urgent treatment ≤60 minutes Start of IV study therapy Evaluation Post Study 14 days after End of StudyUp to 60 minutes Pre study 0 minute (Telephone follow up) Time of Decision Estudio Clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos
- 22. Tratamiento sucesivo: cruzado (cross-over)Tratamiento sucesivo: cruzado (cross-over) • Cada sujeto es su propio control: recibe todas las intervenciones en estudio, separadas por un periodo de wash-out, lavado o blanqueo. • Sin cambio respecto al periodo anterior (efecto periodo), ya que no sería posible ninguna comparación. • Orden de asignación de las intervenciones afecta a los resultados (efecto secuencia): aleatorizar las secuencias de tratamiento. • Ventaja: mitad de pacientes. • Si se controlan los efectos periodo y secuencia, sería el tipo de estudio ideal. • Enfermedades crónicas, relativamente estables y en las que los resultados de una intervención desaparecen con rapidez. • Más largos: periodo de lavado y dos periodos de intervención. N Tratamiento A Tratamiento B Tratamiento A Tratamiento B Tratamiento sucesivo:Tratamiento sucesivo: Diseño cruzado (Cross-over)Diseño cruzado (Cross-over) LAVADO ALEATORIZACION • Enfermedades crónicas, relativamente estables y en las que los resultados de una intervención desaparecen con rapidez. Ventaja: mitad de pacientes. • Sin cambio respecto al periodo anterior (efecto periodo), ya que no sería posible ninguna comparación. • Orden de asignación de las intervenciones puede afectar los resultados (efecto secuencia): aleatorizar las secuencias de tratamiento.
- 23. Tratamiento sucesivo: ReemplazoTratamiento sucesivo: Reemplazo N Cirugía Cirugía Radioterapia Quimioterapia ALEATORIZACIONALEATORIZACION se usa para recolectar datos sobre los efectos que tiene el cambiar de un tratamiento inicial por uno de dos tratamientos alternativos E Lazcano-Ponce, E Salazar-Martínez, P Gutiérrez-Castrellón, A Angeles-Llerenas, A Hernández-Garduño, J L Viramontes. Ensayos clínicos aleatorizados: variantes, métodos de aleatorización, análisis, consideraciones éticas y regulación salud pub mex ;2004;46(6):559-84
- 24. Alternativo: Diseño factorialAlternativo: Diseño factorial Combinación aleatoria de las distintas combinaciones de intervención, sin interacción Friedman LM Fundamentals of Clinical Trials. Ed Mosby;1999:53-54
- 25. Alternativo: Diseño factorialAlternativo: Diseño factorial Ninguna intervención, una de ellas o todas E Lazcano-Ponce, E Salazar-Martínez, P Gutiérrez-Castrellón, A Angeles-Llerenas, A Hernández-Garduño, J L Viramontes. Ensayos clínicos aleatorizados: variantes, métodos de aleatorización, análisis, consideraciones éticas y regulación salud pub mex ;2004;46(6):559-84
- 26. ECC Fase “0” • Exploratorios, de desarrollo “enfocado” • Primera vez en humanos – Muestras pequeñas – Usando pacientes – Buscando información más rápida sobre toxicidad, eficacia y seguridad. • Particularmente útil en Oncología.
- 27. MegaensayosMegaensayos • Son ECCA multicéntricos: población generalmente amplia y heterogénea de más de 10,000 sujetos, con seguimiento a largo plazo. • Diseño simple y recolección de datos sencilla, basada en datos clínicos • Elevada precisión y los IC muy estrechos • Utiles para respaldar la aprobación de tratamientos, obtener datos de eficacia y seguridad, calidad de vida. • Fase III o IV Brotons Cuixart Metaanálisis, megaensayos y práctica en cardiología Rev Esp Card 2000;52:840-50
- 28. Cuasi-experimentalesCuasi-experimentales Estudios de intervención sin asignación aleatoria • Pre-test y post-test • Se evalúa a un grupo de pacientes antes y después de una intervención, cada paciente actúa como su propio control. • No asegura que los efectos se deban a la intervención • Se utilizan en las fases tempranas de la investigación, para establecer nuevas hipótesis de trabajo. • Asume que las poblaciones en estudio son similares, pero dado que esto no se comprueba ni se aleatoriza, los resultados se deben interpretar con precaución. MacMahon B., Trichopoulos D. Epidemiology: Principles and Methods. 2nd ed. Boston: Lippincott Williams & Wilkins; 1996
- 29. EC donde n=1EC donde n=1 • Consiste en modificar de manera sistematizada el tratamiento de un paciente durante una serie de periodos predeterminados para confirmar o rechazar la efectividad del tratamiento • Enfermedades raras, variabilidad interindividuos, síntomas subjetivos crónicos, para suspender tto. prolongados • Aleatorización, doble ciego, medición y análisis • Unidad experimental: periodo de tratamiento aleatorizado • Eficacia global versus efectividad particular Larson EB, Ellsworth AJ n-of-1 trials: increasing precision in therapeutics ACP Journal Club 1993;119 (suppl 1):A16-A19
- 30. Ensayo Clínico Controlado Ventajas: • Único diseño que permite establecer Causalidad • Utiliza razonamiento hipotético-deductivo (busca descartar la hipótesis de trabajo, más que confirmarla) • Reduce la mayoría de los sesgos potenciales a comparar dos o más grupos “idénticos” • Evaluación rigurosa de una variable en un grupo definido de pacientes • Permite la conducción de metaanálisis
- 31. Ensayo Clínico Controlado • ¿La Panacea…? – Diferentes Perspectivas •Metodológica/Científica •Bio-Ética •Regulatoria •Financiera/Económica • “Práctica”
- 32. Ensayo Clínico Controlado Desventajas: • Costo y complejidad en su implementación – Recursos materiales – Tiempo • Establece eficacia (causa efecto en el mundo ideal), no efectividad ni eficiencia • Puede tener poca aplicabilidad práctica
- 33. Razones por las que se tendrían que utilizar estudios con un diseño de menor solidez para tomar decisiones clínicas: 1. Etica – Los ECC generalmente no pueden aplicarse a preguntas de riesgo potencial 2. Costo – Los ECC cuestan bastante más 3. Factibilidad – A veces puede ser físicamente imposible 4. Cuestiones Practicas – No todas las preguntas requieren un ECC o una revisión sistemática
- 34. Hechos en Investigación Clínica • Causalidad sólo puede ser establecida con un Experimento bien diseñado • Para demostrar EFICACIA debe hacerse un ECC (diseño experimental) • El ECC tiene el nivel más alto de evidencia científica • Las agencias regulatorias de todo el mundo piden ECC para aprobar nuevos medicamentos
- 35. Conclusión Metodológica… Siempre que sea factible, hay que hacer un Ensayo Clínico Controlado (o pedirlo/buscarlo para tomar una decisión médica) JL Viramontes
- 36. Clasificación de los ECCs 1. Por su rol en el desarrollo clínico – Fase I a Fase IV (V) 1. Por su diseño – Aleatorización, Ceguedad, Grupo Control, Placebo, Distribución Estadística 1. Por su logística en la ejecución – Internacional/Nacional, Multicentrico/Un solo centro, Multi-institucional/Una sola institución 1. Por su financiamiento – Vinculado o no con la Industria farmacéutica 1. Por su rigor metodológico – Buenos/Malos o Creíbles/No Creíbles
- 37. ““Se necesita un acto de fe siempre queSe necesita un acto de fe siempre que se aplica el resultado de un estudiose aplica el resultado de un estudio a la población en general oa la población en general o a una persona determinada”a una persona determinada” Manual para la Colaboración Cochrane
- 38. La Ejecución de un ECC siempre hace la diferencia
Notas del editor
- #2: En 1991, un grupo interdisciplinario del Departamento de Epidemiología y BioEstadística de la Universidad de MacMaster en Canadá, introdujo en círculos especializados el término, sistema y disciplina de Evidence Based-medicine (EBM). A partir de ese momento, la Medicina Basada en Evidencias (MBE) ha tenido una gran popularidad, promoviendo entre otras acciones, la creación de grupos en diversas Universidades, Escuelas de Medicina e Instituciones de Salud que aplican, difunden y capacitan en la disciplina. En forma paralela, se han desarrollado revistas especializadas así como diversos sitios en Internet. La MBE ha tenido también eco en el mundo de habla hispana. En España se han desarrollado desde hace varios años diversos organismos e instituciones para difundir y apoyar al personal de salud interesado. En países como Argentina y Colombia existen grupos trabajando en forma activa desde hace algún tiempo. En nuestro país ya existe la Asociación de Medicina Basada en Evidencias, A.C. y varios grupos interesados en el tema, de entre los cuales destaca la Unidad de MBE del Hospital Civil de Guadalajara, que está trabajando activamente en la elaboración de libros y un boletín de información, al igual que en la realización de cursos dirigidos al personal de salud. La MBE puede verse como una estrategia para mejorar la educación médica continua del personal de salud del país, ya que ofrece una metología para el uso óptimo de la información médica.
- #3: It is important to have adequate documentation on the study procedures as this information will be reviewed in the event of an audit or inspection. Staff at the study site may change, thus it is important to have documentation at the site so that new staff will still be able to trace what happened to study subjects.
- #5: La clasificación de la Agencia de Evaluación de Tecnología Médica (adaptado de Jovell AJ. et al. Med Clin (Bar) 1995), ofrece una manera más práctica de clasificar Estudios Clínicos, además de que ya incluye como nivel uno a los meta-análisis. En ocasiones, cuando por cuestiones éticas no es posible realizar un Estudio Clínico Controlado y Aleatorizado, entonces se recurre a estudios de cohorte, casos y controles y series de casos, de acuerdo a la variable o evento de interés, por supuesto que el rigor metodológico de estos estudios va perdiendo fuerza. Con el término de “muestra grande”, la clasificación implica un número suficiente de pacientes para demostrar lo que el estudio pretende demostrar. Para demostrar reducción de un evento que tiene una ocurrencia muy baja (fracturas osteoporóticas), se requiere un número muy grande de pacientes (más de 1000), seguidos por varios años.
- #6: En 1991, un grupo interdisciplinario del Departamento de Epidemiología y BioEstadística de la Universidad de MacMaster en Canadá, introdujo en círculos especializados el término, sistema y disciplina de Evidence Based-medicine (EBM). A partir de ese momento, la Medicina Basada en Evidencias (MBE) ha tenido una gran popularidad, promoviendo entre otras acciones, la creación de grupos en diversas Universidades, Escuelas de Medicina e Instituciones de Salud que aplican, difunden y capacitan en la disciplina. En forma paralela, se han desarrollado revistas especializadas así como diversos sitios en Internet. La MBE ha tenido también eco en el mundo de habla hispana. En España se han desarrollado desde hace varios años diversos organismos e instituciones para difundir y apoyar al personal de salud interesado. En países como Argentina y Colombia existen grupos trabajando en forma activa desde hace algún tiempo. En nuestro país ya existe la Asociación de Medicina Basada en Evidencias, A.C. y varios grupos interesados en el tema, de entre los cuales destaca la Unidad de MBE del Hospital Civil de Guadalajara, que está trabajando activamente en la elaboración de libros y un boletín de información, al igual que en la realización de cursos dirigidos al personal de salud. La MBE puede verse como una estrategia para mejorar la educación médica continua del personal de salud del país, ya que ofrece una metología para el uso óptimo de la información médica.