2. DEFINITION- GENERALITES
• L’HÉMOCHROMATOSE PRIMITIVE OU HÉRÉDITAIRE EST UN TROUBLE
DU MÉTABOLISME DU FER CARACTÉRISÉ PAR UNE AUGMENTATION
DE L’ABSORPTION INTESTINALE DU FER ALIMENTAIRE CONDUISANT
À UNE SURCHARGE EN FER.
3. ELLE TOUCHE EN PARTICULIER
•LE FOIE (CIRRHOSE ET CANCER)
•LE PANCRÉAS (DIABÈTE)
•LE CŒUR (CARDIOMYOPATHIE).
DEFINITION- GENERALITES
4. • LA PLUS FRÉQUENTE DES MALADIES RARES
• SA PRÉVALENCE EST DE 3 À 5/1 000 PERSONNES,
• MAIS LA PÉNÉTRANCE (LA PROBABILITÉ D’ÈTRE ATTEINT PAR LA MALADIE QUAND ON A LE GÉNOTYPE A RISQUE)
DE LA MUTATION PRINCIPALE, TOUCHANT LE GÈNE HFE (C282Y), EST FAIBLE ET VARIABLE.
DEFINITION- GENERALITES
5. RAPPEL : LE MÉTABOLISME DU FER
• LE FER EST INDISPENSABLE AU FONCTIONNEMENT CELLULAIRE ET NOTAMMENT
• À LA SYNTHÈSE DE L’ADN
• À LA RESPIRATION CELLULAIRE ET AU TRANSPORT DE L’OXYGÈNE.
• L’EXCÈS DE FER CONDUIT, CEPENDANT, À DES DOMMAGES TISSULAIRES EN CATALYSANT LA
CONVERSION DU PEROXYDE D’HYDROGÈNE EN RADICAUX LIBRES SUSCEPTIBLES D’ATTAQUER
LES MEMBRANES CELLULAIRES, LES PROTÉINES ET L’ADN.
6. RAPPEL : LE MÉTABOLISME DU FER
• LE FER EST PRÉSENT DANS TOUTES LES CELLULES DE L'ORGANISME .
• VÉHICULÉ DANS LE PLASMA LIÉ À LA TRANSFERRINE ET MAJORITAIREMENT UTILISÉ PAR LES PRÉCURSEURS ÉRYTHROPOIETIQUES DE LA
MOELLE OSSEUSE, QUI EXPRIMENT UN GRAND NOMBRE DE RÉCEPTEURS À LA TRANSFERRINE À LEUR SURFACE.
• LE RENOUVELLEMENT DU FER LIÉ À LA TRANSFERRINE EST ASSURÉ: D'UNE PART PAR: L'ABSORPTION INTESTINALE À PARTIR DE
L'ALIMENTATION AU NIVEAU DES ENTÉROCYTES DUODÉNAUX (ENVIRON 2 MG DE FER ABSORBÉS PAR JOUR)
ET SURTOUT PAR LE RECYCLAGE DU FER HÉMINIQUE PAR LES MACROPHAGES TISSULAIRES, SUITE À LA PHAGOCYTOSE DES GLOBULES
ROUGES SÉNESCENTS (ENVIRON 25 MG/J).
• DES TRANSPORTEURS DU FER PERMETTENT LE PASSAGE DU FE(II) À TRAVERS LES MEMBRANES ENDOSOMIQUES ET CELLULAIRES
• DES PROTÉINES APPARTENANT À LA FAMILLE DES OXYDASES CUIVRE-DÉPENDANTES ASSURENT SON OXYDATION EN FE(III), SEULE FORME
CAPABLE DE SE FIXER SUR LA TRANSFERRINE.
• L'ABSORPTION INTESTINALE DU FER ET LE RECYCLAGE DU FER HÉMINIQUE PAR LES MACROPHAGES SONT CONTRÔLÉS PAR L'HEPCIDINE,
HORMONE, PETIT PEPTIDE SYNTHÉTISÉ ET SÉCRÉTÉ PAR LE FOIE. (DIMINUE L’ABSORPTION SI SURHARGE)
(L'EXPRESSION DE L'HEPCIDINE EST RÉGULÉE POSITIVEMENT PAR LA SURCHARGE EN FER ET L'INFLAMMATION, ET NÉGATIVEMENT PAR LA
CARENCE EN FER ET PAR TOUTES LES SITUATIONS QUI STIMULENT L'ÉRYTHROPOÏÈSE.)
• LES PRINCIPALES CAUSES DE SURCHARGE EN FER SONT L'HÉMOCHROMATOSE GÉNÉTIQUE ET LES POST-TRANSFUSIONNELLES.
• POUVANT CONDUIRE AU DÉCÈS DES PATIENTS. PROF S, HANANE HCA
10. ASPECTS GÉNÉTIQUES
• MUTATION DE LA PROTÉINE HFE
• C282Y HOMOZYGOTE (85 %) 70 A 100%
• C282Y + / H63D + (8 %)
• H63D HOMOZYGOTE (3 %) ( rôle dans la maladie est discute)
14. MANIFESTATIONS CLINIQUES
ATTEINTE HÉPATIQUE
• UNE ÉLÉVATION DES ENZYMES HÉPATIQUES, PRÉDOMINANT SUR LES ALAT, ET/OU UNE
HÉPATOMÉGALIE SONT OBSERVÉES CHEZ 95 % . LES TRANSAMINASES SONT A 2 FOIS LA
LIMITE SUPÉRIEURE DE LA NORMALE.
• CIRRHOSE ET SES COMPLICATIONS EXPLIQUE 90 % DES DÉCÈS DUS À L’HÉMOCHROMATOSE.
• LE RISQUE DE CARCINOME HÉPATOCELLULAIRE DE 5 % PAR AN.
15. MANIFESTATIONS CLINIQUES
ATTEINTE CARDIAQUE
• L’HÉMOCHROMATOSE S’ACCOMPAGNE D’UN RISQUE DE CARDIOMYOPATHIE DILATÉE
• DE TROUBLES DU RYTHME, À TYPE ACFA
• L’ATTEINTE MYOCARDIQUE N’EST PAS CORRÉLÉE À CELLE DES AUTRES ORGANES.
• L’ATTEINTE CARDIAQUE PEUT ÊTRE RESPONSABLE DE MORT SUBITE.
16. ATTEINTE ENDOCRINIENNE
• 1. DIABÈTE (+++) 25 % DES PATIENTS
• DIABÈTE = UNE SURCHARGE FERRIQUE IMPORTANTE, RISQUE DE CIRRHOSE +++ SUP AUX NON DIABÉTIQUES.
• ACCUMULATION PANCRÉATIQUE DU FER PHÉNOMÈNES OXYDATIFS ET APOPTOSE DES CELLULES B
DES ÎLOTS DE LANGERHANS DIABÈTE LIÉ À UNE INSULINOPÉNIE, MAIS LA SURCHARGE EN FER
POURRAIT ÉGALEMENT ÊTRE RESPONSABLE D’UNE INSULINORÉSISTANCE. IL S’AGIT D’UN DIABÈTE INSTABLE
DIFFICILE À TRAITER, DEVENANT RAPIDEMENT INSULINOREQUÉRANT
• LE DIABÈTE ÉVOLUE POUR SON PROPRE COMPTE (MÊME APRÈS UN TRT DE LA SURCHARGE EN FER)
MANIFESTATIONS CLINIQUES
17. • 2. HYPOGONADISME (+++)
• ACCUMULATION DE FER DANS L’HYPOPHYSE
• L’HYPOGONADISME PEUT SE RÉVÉLER PAR UNE IMPUISSANCE CHEZ L’HOMME, UNE
AMÉNORRHÉE CHEZ LA FEMME, UNE PERTE DE LA LIBIDO OU UNE OSTÉOPOROSE.
• UNE ATTEINTE GONADIQUE PRIMITIVE EST EXCEPTIONNELLE. LES SAIGNÉES NE PERMETTENT
PAS D’OBTENIR UNE RÉCUPÉRATION.
MANIFESTATIONS CLINIQUES
18. ATTEINTE ARTICULAIRE
• L’ARTHROPATHIE EST FRÉQUENTE, SURVENANT CHEZ 1/2 À 1/3 DES PATIENTS.
• ARTHRITE CHRONIQUE, TOUCHANT LES 2E
ET 3E
MÉTACARPO-PHALANGIENNES RESPONSABLE
D’UNE « POIGNÉE DE MAIN DOULOUREUSE ».
• LES INTER PHALANGIENNES PROXIMALES, LES POIGNETS, LES GENOUX, LES CHEVILLES, LES
ÉPAULES ET LES HANCHES PEUVENT AUSSI ÊTRE AFFECTÉS.
MANIFESTATIONS CLINIQUES
21. ATTEINTE CUTANÉE
• LA MÉLANODERMIE SURVIENT TARDIVEMENT AU COURS DE L’ÉVOLUTION, CONDUISANT À
UNE COLORATION GRISÂTRE OU BRUNE DES TÉGUMENTS, PARFOIS LIMITÉE AUX ZONES
DÉCOUVERTES (VISAGE, COU, DOS DES MAINS, AVANT-BRAS, PARTIE INFÉRIEURE DES JAMBES)
ET AUX PARTIES GÉNITALES. ELLE EST SOUVENT VISIBLE SUR LA MUQUEUSE BUCCALE.
• IL PEUT S’Y ASSOCIER UNE ATROPHIE CUTANÉE, UNE PERTE DES CHEVEUX ET DES ONGLES
CASSANTS.
MANIFESTATIONS CLINIQUES
22. AUTRES SIGNES
LES AUTRES SIGNES NON SPÉCIFIQUES PEUVENT ÊTRE :
• LA FATIGUE,
• LA DÉPRESSION,
• DES DOULEURS ABDOMINALES,
• UNE PERTE DE POIDS.
MANIFESTATIONS CLINIQUES
23. DIAGNOSTIC
• UNE ASTHÉNIE CHRONIQUE
• DES TROUBLES SEXUELS (ÉRECTION, LIBIDO, AMÉNORRHÉE)
• DES DOULEURS ARTICULAIRES (POIGNÉE DE MAIN DOULOUREUSE, CHEVILLES, GENOUX )
• UN ESSOUFFLEMENT, UNE ARYTHMIE CARDIAQUE
• TRANSAMINASES (ALAT) ET GLYCÉMIE AUGMENTÉES
• NOTION DE TRANSFUSIONS RÉPÉTÉES,
25. DÉPISTAGE FAMILIAL
• PROPOSÉ SYSTÉMATIQUEMENT CHEZ LES APPARENTÉS AU PREMIER DEGRÉ RÉALISÉ CHEZ ADULTE JEUNE
• SI LE BILAN MARTIAL PERTURBÉ D’EMBLÉE , ON FAIT UN TEST GÉNÉTIQUE
SOIT UNE SURVEILLANCE RÉGULIÈRE DU BILAN MARTIAL
• SI LE BILAN MARTIAL NORMAL
SOIT ANALYSE GÉNÉTIQUE (DÉPISTAGE AU STADE 0)
• SI INDEMNE: LE TEST GÉNÉTIQUE EST NORMAL: ARRÊT DE LA SURVEILLANCE
• SI ATTEINT: LE TEST GÉNÉTIQUE EST POSITIF: LA SURVEILLANCE TOUT LES 3 ANS DU BILAN MARTIAL
(CERTAINS PORTEURS DE LA MUTATION GÉNÉTIQUE NE PRÉSENTERONT PAS SYSTEMATIQUEMENT LA MALADIE)
28. PRISE EN CHARGE THÉRAPEUTIQUE
SAIGNÉES
• LES SAIGNÉES CONSTITUENT LE TRAITEMENT DE RÉFÉRENCE.
• EFFICACITÉ SUR LA SURVIE DES PATIENTS ET LA RÉGRESSION D’UN CERTAIN NOMBRE DE
COMPLICATIONS LIÉES À LA SURCHARGE MARTIALE
• ÉVITE L’INSTALLATION DE COMPLICATIONS IRRÉVERSIBLES.
29. STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE
• LA RELATION ENTRE INTENSITÉ DE LA SURCHARGE MARTIALE, ET LE RISQUE DE SURVENUE DES
COMPLICATIONS (NOTAMMENT DIABÈTE, CIRRHOSE) ET SUR-RISQUE DE MORTALITÉ JUSTIFIE
D’ENTREPRENDRE LES SAIGNÉES DÈS QUE:
• LA FERRITINÉMIE EST SUPÉRIEURE À 300 MG/L CHEZ L’HOMME ET 200 MG/ L CHEZ LA FEMME,
C’EST-À-DIRE POUR LES STADES 2, 3 ET 4.
• LES STADES 3 ET 4 IMPOSENT AUSSI LA PRÉVENTION ET LE TRAITEMENT ÉVENTUEL DES
ATTEINTES VISCÉRALES ET MÉTABOLIQUES.
• LES STADES 0 ET 1 NE REQUIÈRENT AUCUN TRAITEMENT. UNE SURVEILLANCE UNIQUEMENT,
Prof S, HANANE HCA
30. CONTRE-INDICATIONS TEMPORAIRES
• L’HYPOTENSION (TAS < 100 MMHG)
• UNE CONCENTRATION D’HÉMOGLOBINE < 11 G/DL
• LA GROSSESSE
• UNE ARTÉRIOPATHIE SÉVÈRE DES MEMBRES INFÉRIEURS
STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE
32. TRAITEMENT D’INDUCTION
• HEBDOMADAIRE ; ADAPTÉ AU NIVEAU DE LA FERRITINÉMIE ET À LA TOLÉRANCE DU PATIENT.
POURSUIVI JUSQU‘À CE QUE LA FERRITINÉMIE SOIT < 50 MG/L.
• 7ML/KG SANS DÉPASSER 550 ML.
• SURVEILLANCE RÉGULIÈRE DE L’ÉVOLUTION DE LA RÉDUCTION DE LA SURCHARGE MARTIALE, ET DE LA
SURVENUE EVENTUELLE D’UNE ANÉMIE.
• SUSPENDRE LES SAIGNÉES EN CAS D'HÉMOGLOBINÉMIE CHUTANT EN DESSOUS DE 11 G/100 ML
• DURÉE JUSQU'À 3 ANS
STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE
33. TRAITEMENT D’ENTRETIEN
• LORSQUE LA FERRITINÉMIE EST INFÉRIEURE À 50 MG/L
• SAIGNÉES TOUS LES 2 À 4 MOIS EN FONCTION DES PATIENT
• L’OBJECTIF EST DE MAINTENIR LA FERRITINE AU MÊME TAUX ENTRE 20 ET 50MG/L
STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE
34. TRAITEMENT PAR CHÉLATION DU FER
• DÉFÉROXAMINE (DESFÉRAL)
COMPTE TENU DE SON COÛT, DE SES EFFETS INDÉSIRABLES POTENTIELS (RÉACTIONS ÉRYTHÉMATEUSES AU POINT
D’INJECTION, MANIFESTATIONS ALLERGIQUES LOCALES OU GÉNÉRALES), DU MODE D’ADMINISTRATION (VOIE
PARENTÉRALE),
• ELLE EST RÉSERVÉE AUX FORMES NON CURABLES PAR SAIGNÉES.
• ALTERNATIVE DE 2E
INTENTION DANS LES CAS DE CONTRE-INDICATION, PERMANENTE OU TEMPORAIRE, OU DE
NON-FAISABILITÉ DES SAIGNÉES.
STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE
Prof S, HANANE HCA
35. CONCLUSION
• MALADIE GÉNÉTIQUE CONDUISANT À UNE SURCHARGE EN FER PAR DYSRÉGULATION DU
MÉTABOLISME FERRIQUE
• MORBIDITÉ LIÉ À LA CYTOTOXICITÉ DU FER AVEC RISQUE DE DÉVELOPPER UNE CIRRHOSE, UN DIABÈTE,
ATTEINTE CARDIAQUE L’ENJEU= PRÉVENIR CES COMPLICATIONS
• MUTATION HFE C282Y HOMOZYGOTE EST LA PLUS FRÉQUENTE (90%)
• DÉPISTAGE FAMILIAL APPARENTÉ EN 1ER DEGRÉ PROPOSÉ
• SAIGNÉE LA BASE DU TRT, INDIQUÉE A PARTIR DU STADE 2
• AVEC OBJECTIF FERRITINE < 50MG/L.
Prof S, HANANE HCA
Notes de l'éditeur
#2:L’hémochromatose primitive ou héréditaire est une maladie génétique conduisant à une
surcharge en fer. Il s’agit de la maladie génétique la plus fréquente dans la population
blanche. Sa prévalence est de 3 à 5/1 000 personnes, mais la pénétrance de la mutation
principale, touchant le gène HFE (C282Y), est faible et variable.
#7:Le Fe2+ traverse les membranes grâce à des transporteurs comme « natural resistance associated macrophage protein » (Nramp)2/DMT1 au pôle apical des entérocytes ou la ferroportine au pôle basolatéral. Un certain nombre de protéines régule ces flux de fer à travers les membranes, comme HFE qui interagit avec les récepteurs à la transferrine au niveau des cellules de la crypte dans le duodénum et régule l'absorption intestinale du fer
des protéines avec une activité ferroxydase cuivre-dépendante comme l'héphaestine ou la céruloplasmine, sont impliquées dans le passage du fer du milieu intracellulaire vers le plasma.
Le fer intracellulaire se répartit entre le compartiment de réserve, associé à la ferritine, et la mitochondrie où il participe à la synthèse de l'hème.
#8:Une mutation (C282Y) du gène HFE est retrouvée à l'état homozygote chez 70 à 100 % des malades atteints d'hémochromatose génétique. Une seconde mutation (H63D) a été identifiée, mais son rôle dans le développement de la maladie est discuté.
#10:Une mutation (C282Y) du gène HFE est retrouvée à l'état homozygote chez 70 à 100 % des malades atteints d'hémochromatose génétique. Une seconde mutation (H63D) a été identifiée, mais son rôle dans le développement de la maladie est discuté.
#32:ferritinémie mensuel (toutes les 4 saignées) jusqu’à l’atteinte de la borne supérieure de la normalité soit 300 μg/L chez l’homme et 200 μg/L chez la femme. Au-dessous de ces valeurs, un contrôle de la ferritinémie toutes les 2 saignées
