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- 1. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas Retocolite Ulcerativa Sulfasalazina, Mesalazina, Hidrocortisona, Prednisona, Azatioprina, 6-Mercaptopurina, Ciclosporina Portaria SAS/MS nº 861, de 04 de novembro de 2002. 1. INTRODUÇÃO A retocolite ulcerativa é uma doença idiopática caracterizada por episódios recorren- tes de inflamação que acomete predominantemente a camada mucosa do cólon1. A doença sempre afeta o reto e também variáveis porções proximais do cólon, em geral de forma contínua, ou seja, sem áreas de mucosa normais entre as porções afetadas2. Dessa maneira, os pacientes podem ser classificados como tendo a doença limitada ao reto (proctite), proctossigmoidite (quando afeta até a porção média do sigmóide), com envolvimento do cólon descendente até o reto (colite esquerda) e envolvimento de porções proximais à flexura esplênica (pancolite)2. Muitos pacientes permanecem em remissão por longos períodos, mas a probabilida- de de ausência de recidiva por 2 anos é de apenas 20%. As recidivas geralmente ocorrem na mesma região do cólon das outras agudizações2. A doença pode iniciar em qualquer idade, sendo homens e mulheres igualmente afetados. O pico de incidência parece ocorrer dos 20 aos 40 anos e muitos estudos mos- tram um segundo pico de incidência nos idosos1. A América Latina como um todo é considerada uma região de baixa prevalência da doença quando comparada com países como os EUA, Reino Unido e Austrália1. As manifestações clínicas mais comuns são diarréia, sangramento retal, eliminação de muco nas fezes e dor abdominal. Deve-se sempre excluir causas infecciosas. O diagnós- tico é estabelecido pela avaliação da história clínica, exame das fezes, exame endoscópico e achados histopatológicos. Como o tratamento é realizado de acordo com a extensão da doença, a retossigmoidoscopia flexível é útil para definir as porções acometidas, devendo ser realizada de preferência sem preparo do intestino e evitando-se a insuflação excessiva de ar se inflamação acentuada estiver presente. A colonoscopia não é normalmente neces- sária na fase aguda e deve ser evitada, se possível, pois pode desencadear um quadro de megacólon tóxico1. A gravidade da doença é melhor avaliada pela intensidade dos sintomas e pode ser classificada pelos critérios estabelecidos por Truelove e Witts3, úteis na definição terapêuti- ca. As agudizações são classificadas em três categorias: a) leve: menos de 3 evacuações por dia, com ou sem sangue, sem comprometimen- to sistêmico e com velocidade de sedimentação globular normal; b) moderada: mais de 4 evacuações por dia com mínimo comprometimento sistêmico; c) grave: mais de 6 evacuações por dia com sangue e com evidência de comprome- timentos sistêmicos, tais como febre, taquicardia, anemia e velocidade de sedi- mentação globular acima de 30. Casos com suspeita de megacólon tóxico tam- bém devem ser considerados graves. Equipe Técnica: Guilherme Becker Sander, Paulo D. Picon e Karine Medeiros Amaral Consultor: Carlos Fernando Magalhães Francesconi Editores: Paulo Dornelles Picon e Alberto Beltrame 557
- 2. Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas – Medicamentos Excepcionais O tratamento compreende aminossalicilatos orais e por via retal, corticóides e imunossupressores, e é feito de maneira a tratar a fase aguda e, após, manter a remissão, sendo o maior objetivo reduzir a sintomatologia2. O tratamento das agudizações leves a moderadas é feito basicamente com aminossalicilatos, orais e tópicos, e com corticóides. A sulfasalazina mostrou-se eficaz no tratamento da retocolite ulcerativa leve a moderada em ensaio clínico randomizado da década de 604. Metanálises dos ensaios clínicos que usaram mesalazina na retocolite ulcerativa ativa mostraram igual eficácia da sulfasalazina e da mesalazina e superioridade em relação ao placebo5-6. A terapia tópica, com supositórios de mesalazina na proctite e enema de mesalazina para a proctossigmoidite, foi reavaliada em duas metanálises que mostraram que a terapia tópica é superior à oral na doença distal7-8. Enemas de corticóide também são superiores ao placebo na doença leve a moderada, embora sejam menos eficazes que a terapia tópica com mesalazina8,9. Os pacientes refratários aos aminossalicilatos ou aqueles com doença moderada podem alternativamente usar prednisona na dose de 40 mg/dia, por via oral10. Sugere-se o tratamento empírico de estrongilóides antes do início do tratamento com prednisona. Os pacientes que não respondem completamente ou que não conseguem reduzir a dose da prednisona sem recorrência podem beneficiar-se do uso de azatioprina10-11. Pacientes com doença ativa grave ou refratários à terapia oral devem ser tratados em ambiente hospitalar por equipe clínico-cirúrgica treinada e devem utilizar corticóide intravenoso1,3,10. Os que tiverem piora e não melhorarem em poucos dias devem ser considerados para colectomia de urgência ou uso de ciclosporina intravenosa em centro com experiência no seu emprego10,12,13. Pacientes com um episódio único de proctite não necessitam de terapia de manutenção. Nos demais casos, após a melhora da fase aguda, deve ser iniciada a terapia para prevenção de recorrências. Em metanálise14 dos ensaios clínicos que utilizaram mesalazina para manutenção da remissão em retocolite ulcerativa, concluiu-se que a mesalazina por via oral é superior ao placebo, mas inferior à sulfasalazina por via oral. Os pacientes com proctite ou proctossigmoidite podem alternativamente ser mantidos em remissão com supositórios de mesalazina15. Apesar de ser uma doença mais prevalente nos não fumantes, não se deve encorajar os pacientes a iniciarem a fumar. Também não existem evidências conclusivas de que o uso de adesivos de nicotina possa ser útil no manejo desta doença. 2. CLASSIFICAÇÃO CID 10 K51.- Colite Ulcerativa 3. CRITÉRIOS DE INCLUSÃO Serão incluídos pacientes com retocolite ulcerativa em uma das situações abaixo: a) com doença intestinal ativa; b) em remissão clínica. 4. CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO Não deverão ser incluídos os pacientes em uma das situações abaixo: a) menos de 12 anos de idade; b) contra-indicação ao uso dos medicamentos preconizados neste Protocolo; c) discordância dos termos do Consentimento Informado. 5. TRATAMENTO E ESQUEMA DE ADMINISTRAÇÃO 5.1.Tratamento da Proctite e Proctossigmoidite Leve a Moderada Pacientes com proctite leve a moderada devem ser tratados com um supositório de mesalazina de 1 g por dia7 durante a fase aguda. Pacientes com proctossigmoidite devem ser tratados com enemas de mesalazina de 1 g/dia. Os pacientes intolerantes ou que não tiverem condições de aderir à terapia por via retal podem alternativamente ser tratados como preconizado para a pancolite. Obtida a remissão dos sintomas, os pacientes deverão ser manejados de acordo com o item 5.4 Manutenção da remissão clínica. 5.2. Tratamento da Colite Esquerda e da Pancolite Leve a Moderada Inicia-se com sulfasalazina 500 mg/dia, por via oral, elevando-se a dose, gradualmente, conforme a 558
- 3. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas – Retocolite Ulcerativa Durante o uso de mesalazina, recomenda-se dosagens antes do tratamento e, após, periodi- camente, de uréia, creatinina e exame qualitativo de urina21, pois pacientes com insuficiência renal têm maiores chances de desenvolver nefrite intersticial e síndrome nefrótica. Valores de ALT, AST, bilirrubinas e fosfatase alcalina podem elevar-se durante o tratamento, mas usualmente normalizam mesmo com a continuidade da terapia21. A incidência de hepatite é rara21. Para pacientes em uso de corticóides, recomendam-se dosagens de potássio e sódio séricos e glicemia de jejum21. Para pacientes em uso de corticóides por períodos superiores a 6 semanas, recomenda-se avaliação oftalmológica21. A azatioprina pode acarretar leucopenia e/ou trombocitopenia severas. Hemograma com- pleto deve ser realizado semanalmente no primeiro mês, quinzenalmente no segundo e terceiro meses e, após, mensalmente19. Também se sugerem hemogramas se houver mudança na dosa- gem. Aparentemente não há relação da neutropenia com o efeito benéfico do tratamento, e a dose de azatioprina não deve ser aumentada intencionalmente para reduzir a contagem de leucóci- tos19,22. Também deve ser realizado controle de testes hepáticos, na mesma periodicidade dos hemogramas nos primeiros 6 meses e, depois, trimestralmente. A ciclosporina deve ter a dose ajustada conforme seus níveis séricos, que, após, devem Retocolite Ulcerativa ser monitorizados regularmente. A ciclosporina é nefrotóxica, principalmente em idosos e em usuários de outras drogas nefrotóxicas, e também tem efeito hipertensivo. Dosagens de creatinina e monitorização da pressão arterial devem ser feitos antes do tratamento em pelo menos 2 ocasiões e, após o início do tratamento, a cada 15 dias durante os primeiros 3 meses de uso e, a seguir, mensalmente se o paciente estiver estável19. Nessas ocasiões também devem ser realiza- dos hemograma, dosagens de ácido úrico, potássio, lipídios e magnésio. A ciclosporina deve ser reduzida de 25-50% se houver alteração relevante em algum desses valores em relação aos níveis pré-tratamento. Se a redução não for efetiva ou a alteração for grave, a ciclosporina deve ser suspensa19. 9. BENEFÍCIOS ESPERADOS • Em pacientes com doença ativa, os benefícios esperados são remissão dos sintomas e manutenção deste estado por pelo menos 6 meses; • Em pacientes em remissão, o objetivo é a prevenção de recorrências. Espera-se que os medicamentos em uso sejam capazes de manter a remissão por pelo menos 6 meses para serem considerados efetivos. 10. CONSENTIMENTO INFORMADO É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso dos medicamentos preconizados neste protocolo, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado. 11. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Jewell DP. Ulcerative colitis. In: Feldman M, Scharschmidt BF, Sleisenger MH. 6th edition. Philadelphia, WB Saunders Co. 1998. 2. Ghosh S, Shand A, Ferguson A. Ulcerative colitis. BMJ 2000;320:1119-23. 3. Truelove SC, Witts L. Cortisone in ulcerative colitis: Final report of a therapeutic trial. BMJ 1955;2:1041. 4. Dick AP, Grayson MJ, Carpenter RG, Petrie A. Controlled trial of sulphasalazine in the treatment of ulcerative colitis. Gut 1964;5:437-42. 5. Sutherlan L, May G, Shaffer EA. Sulphasalazine revisited: a meta-analysis of 5-aminosalicylic acid in the treatment of ulcerative colitis. American College of Physicians 1993;118:540-49. 6. Sutherland L, Roth D, Beck P. Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 1, 2002. Oxford: Update Software. 7. Marshall JK, Irvine EJ. Rectal aminosalicylate therapy for distal ulcerative colitis: a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 1995;9:293-300. 8. Cohen RD, Woseth DM, Thisted RA, Hanauer SB. A meta-analysis and overview of the literature on treatment options for left-sided ulcerative colitis and ulcerative proctitis. Am J Gastroenterol 2000;5:1263-76. 9. Marshall JK, Irvine EJ. Rectal corticosteroids versus alternative treatments in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut 1997;40:775-81. 10. Kornbluth A, Sachar D. Ulcerative colitis practice guidelines in adults. Am J Gastroenterol 1997;92:204-11. 11. Adler DJ, Burton K. The Therapeutic Efficacy of 6-mercaptopurine in refractory ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1990;85:717-22. 561
- 4. Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas – Medicamentos Excepcionais • sulfasalazina: 50-75 mg/kg por dia, divididos em 2 a 4 tomadas; • mesalazina: 30-50 mg/kg por dia, divididos em 3 a 4 tomadas; • prednisona: 1-2 mg/kg por dia (dose inicial) divididos em 1 ou 2 doses; • azatioprina: 2-2,5 mg/kg por dia, dose única diária; • 6-mercaptopurina: 1-1,5 mg/kg por dia, dose única diária; • ciclosporina: 4-6 mg/dia, infusão contínua ou em 2 tomadas diárias. 6.2. Mulheres Grávidas e Nutrizes A sulfasalazina interfere com o metabolismo normal do ácido fólico, que deve ser suplementado no período pré-concepção. A taxa de malformações com seu uso é quase igual à da população em geral18. Deve ser utilizada com cautela em pacientes amamentando19. A mesalazina é considerada segura durante a gestação e pode ser uma alternativa para pacientes em uso de sulfasalazina que estejam planejando gestar. Aconselha-se cautela no seu emprego durante a gestação19. Os corticóides podem ser usados durante a gestação para controle de doença ativa, parecendo razoável utilizar aqueles mais metabolizados pela placenta, como a prednisona18. Não há estudos definitivos sobre a segurança da azatioprina durante a gestação, contudo a maioria dos estudos parece demonstrar que ela é segura18. Dúvidas quanto a sua segurança existem também para os usuários homens que estejam planejando ter filhos. O risco deve ser pesado contra a importância de sua manutenção. A medicação deve ser suspensa pelo menos 3 meses antes da concepção nos pacientes (homens e mulheres) que decidirem não se submeter ao risco teratogênico. Pacientes que estejam usando azatioprina não devem amamentar19. A ciclosporina tem, provavelmente, o mesmo nível de segurança da azatioprina, e sua relação risco- benefício parece ser favorável ao seu uso em pacientes com colite grave refratária ao corticóide como meio de evitar cirurgias de urgência18. Seus níveis séricos devem ser cuidadosamente monitorizados, pois, em níveis elevados, associa-se ao desenvolvimento de dano tubular renal nos conceptos em experimentos animais18. Pacientes que estiverem utilizando ciclosporina não devem amamentar19. 6.3. Pacientes com Bolsa Ileal Pacientes com bolsa ileal e que estejam sintomáticos devem ser encaminhados a Centros de Referência no tratamento da retocolite ulcerativa. 6.4. Pacientes com Manifestações Extra-Intestinais Significativas Pacientes com pioderma gangrenoso, fosfatase alcalina elevada, icterícia ou qualquer outro sinal de colestase devem ser encaminhados a Centros de Referência no tratamento da retocolite ulcerativa. 7. APRESENTAÇÃO DOS MEDICAMENTOS • sulfasalazina: comprimidos de 500 e 800 mg • mesalazina: comprimidos de 400, 500 e 800 mg; supositórios de 250, 500 e 1000 mg; enemas de 1e3g • hidrocortisona: frasco-ampola de 100, 300, 500 e 1000 mg • prednisona: comprimidos de 5, 20 e 50 mg • azatioprina: comprimidos de 50 mg • 6-mercaptopurina: comprimidos de 50 mg • ciclosporina: cápsulas de 10, 25, 50 e 100 mg; solução oral com 100 mg/ml; ampolas com 50 e 250 mg 8. EVOLUÇÃO E ACOMPANHAMENTO Não há indicação do acompanhamento da atividade da doença por métodos endoscópicos, pois a melhora endoscópica não é o objetivo primário do tratamento. Os pacientes devem evitar o uso de antiinfla- matórios não-esteróides, que podem agravar as manifestações da retocolite ulcerativa20. Antes do início da sulfasalazina, deve-se realizar hemograma, testes hepáticos, creatinina e exame qualitativo de urina. Estes exames devem ser repetidos a cada 2 semanas nos primeiros 3 meses, após, mensalmente no segundo e terceiro meses e, a seguir, trimestralmente ou quando clinicamente indicado19. 560
- 5. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas – Retocolite Ulcerativa tolerância do paciente, para atingir 2 g de 12 em 12 horas (dose diária total de 4 g). Os pacientes que desenvolverem reações alérgicas, discrasias sangüíneas, hepatite, pancreatite, dor abdominal de forte intensidade ou algum outro efeito adverso grave ao uso da sulfasalazina podem utilizar mesalazina na dose de 800 mg de 6 em 6 horas por via oral. Após melhora, as doses devem ser reduzidas: sulfasalazina, reduzir para 1 g de 12 em 12 h; mesalazina, reduzir para 800 mg de 12 em 12 h. Nos casos moderados, alternativamente, pode ser usada prednisona na dose de 40 mg por dia, por via oral, sendo que, após a melhora, esta dose deve ser reduzida 5-10 mg por semana até 20 mg por dia, reduzindo-se então 5 mg por semana até 5 mg por dia e, após, reduzindo-se 2,5 mg por semana até a retirada completa. Em casos que responderem apenas parcialmente à prednisona, ou em que não se consiga reduzir a dose do corticóide sem recaídas, deve-se iniciar o uso de azatioprina 2-2,5 mg/kg/dia ou 6-mercaptopurina 1-1,5 mg/kg/dia. Casos refratários a essa terapia devem ser tratados como sendo doença grave. 5.3.Tratamento da Doença Grave Os pacientes com doença leve a moderada que não responderem às medidas preconiza- Retocolite Ulcerativa das acima, da mesma forma que os pacientes com doença grave, devem ser tratados em ambien- te hospitalar com hidrocortisona 100 mg IV de 8 em 8 h por 7 a 10 dias10. Se não houver melhora, esses pacientes devem ser tratados com ciclosporina IV em centros especializados com seu uso ou com colectomia de urgência. Deve-se evitar o uso narcóti- cos ou de medicações com efeito anticolinérgico. Havendo melhora, a hidrocortisona deve ser substituída por prednisona, sendo então seguido o tratamento preconizado para pancolite leve a moderada. 5.4. Manutenção da Remissão Clínica Pacientes que tenham tido um episódio único de proctite não necessitam de terapia de manutenção. Os demais devem fazer terapia de manutenção por via oral1,10. Inicia-se com sulfasalazina 500 mg por dia, por via oral, elevando-se a dose, gradualmen- te, conforme a tolerância do paciente, para atingir 1 g de 12 em 12 horas (dose diária total de 2 g). Em casos que desenvolvam reações alérgicas, discrasias sangüíneas, hepatite, pancreati- te, dor abdominal de forte intensidade ou algum outro efeito adverso grave ao uso da sulfasalazina pode-se utilizar mesalazina na dose de 800 mg de 12 em 12 horas, por via oral. Para pacientes que tiverem mais de duas agudizações em um ano ou que não consigam reduzir a dose de corticóide sem nova recidiva pode-se iniciar azatioprina 2-2,5 mg/kg/dia ou 6- mercaptopurina 1-1,5 mg/kg/dia. Para pacientes que necessitam do uso continuado de azatioprina/ 6-mercaptopurina por longos períodos deve ser considerada a possibilidade de se realizar colecto- mia, como forma de evitar as complicações do uso continuado10. Em pacientes com proctite ou proctossigmoidite, alternativamente aos aminossalicilatos por via oral, pode ser feita terapia de manutenção com um supositório de liberação lenta de mesalazina 1g 3 vezes por semana8,10,15,16. Pacientes que tiverem agudização em uso de supositó- rios 3 vezes por semana devem passar a usá-los diariamente16. 6. SITUAÇÕES ESPECIAIS 6.1. Pacientes Pediátricos Existem poucos estudos controlados que avaliem o tratamento da retocolite ulcerativa em crianças. O tratamento em pacientes com menos de 12 anos deve ser realizado em centros de referência estabelecidos pelo Gestor Estadual, e qualquer tratamento que difira das linhas gerais deste Protocolo deve ter aval e justificativa de dois especialistas. Deve-se evitar o uso prolongado de corticóides, devendo-se sempre tentar o seu emprego em dias alternados para minimizar o retardo de crescimento induzido por esses medicamentos. Levando-se em conta essas ressalvas e o ajuste das doses pelo peso, o tratamento deve seguir os mesmos princípios do tratamento dos adultos. As doses máximas são as mesmas para adultos em cada situação clínica. Recomendam- se as seguintes doses17: 559
- 6. Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas – Medicamentos Excepcionais 12. Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, Gelernt Irwin, Bauer Joel, Galler Greg, et al. Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. NEJM 1994;330:1841-45. 13. D´Haens G, Lemmens L, Geboes K, Vandeputte L, Acker FV, Mortelmans L, et al. Intravenous cyclosporine versus intravenous corticosteroids as single therapy for severe attacks of ulcerative colitis. Gastroenterology 2001;120:1323-29. 14. Sutherland L, Roth D, Beck P, May G, Makiyama K. Oral 5-aminosalicylic acid for the maintenance of remission in ulcerative colitis (Cochrane Review). In: The Cochrane Library. Issue 1,2002. Oxford: Update Software. 15. D’Arienzo A, Panarese A, D’Armiento FP, Lancia C, Quattrone P, Giannattasio F, et al. 5-Aminosalicylic Acid Suppositories in the Maintenance of Remission in Idiopathic Proctitis or Proctosigmoiditis: a Double-Blind Placebo-Controlled Clinical Trial. Am J Gastroenterol 1990;85:1079-82. 16. Marteau P, Crand J, Foucault M, Rambaud J-C. Use of mesalazine slow release suppositories 1 g three times per week to maintain remission of ulcerative proctitis: a randomized double blind placebo controlled multicenter study. Gut 1998;42:195-99. 17. Baldassano RN, Piccoli DA. Inflammatory bowel disease in pediatric and adolescent patients. Gastroenterol Clin North Am 1999;28:445- 58. 18. Katz JA, Pore G. Inflammatory bowel disease and pregnancy. Inflammatory Bowel Diseases 2001:7:146-57. 19. PDR - Physician’s Desk Reference, 55th edition, Medical Economics Company. 2001. 20. Felder JB, Korelitz BI, Rajapakse R, Schwarz S, Horatagis AP, Gleim G. Effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2000;95:1949-54. 21. Drug Information for the Health Care Professional. 21th edition, Micromedex – Thompson Health Care. 2001. 22. Campbell S, Ghosh S, Is neutropenia required for effective maintenance of remission during azathioprine therapy in inflammatory bowel disease? Eur J Gastroenterol 2001:13:1073-76. 562