12.endointro2012
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Il documento tratta del meccanismo d'azione degli ormoni, descrivendo come questi a basse concentrazioni interagiscano con cellule bersaglio per regolare vari processi fisiologici attraverso specifici recettori. Viene spiegata la differenza tra ormoni liposolubili e idrosolubili, il loro trasporto nel plasma e come agiscono a livello cellulare tramite meccanismi di segnalazione. Infine, vengono delineate le classi chimiche degli ormoni, i principali organi endocrini coinvolti e i meccanismi di feedback che regolano la loro produzione e azione.
![ORMONE-RECETTORE
Si instaura un equilibrio tra
ormone e recettore:
H + R HR
[H] [R]
KD = ----------------
[HR]](https://image.slidesharecdn.com/12-150906075058-lva1-app6891/85/12-endointro2012-11-320.jpg)
![CARATTERISTICHE DEI
RECETTORI ORMONALI
- Saturabilità:
il numero dei recettori è piccolo
da [HR]max si ricava il numero totale dei
recettori (siti d legame)
- Elevata affinità:
KD bassa
KD dello stesso ordine di grandezza della
concentrazione fisiologica dell’ormone
- Elevata specificità:
un recettore lega un solo tipo d’ormone (oppure
ormoni dotati della stessa attività biologica)](https://image.slidesharecdn.com/12-150906075058-lva1-app6891/85/12-endointro2012-12-320.jpg)
![ATTIVAZIONE DI ADENILATO CICLASI
Caratteristiche peculiari di questa via sono:
- rapidità
- transitorietà
la risposta allo stimolo ormonale ( AMPc)
avviene in pochi minuti (2-5) dopodichè si ha
una rapida diminuzione della concentrazione di
AMPc.
Principali responsabili del rapido calo di [AMPc]
sono le fosfodiesterasi (PDE) specifiche per i
nucleotidi ciclici di cui esistono molte Isoforme
degradano AMPc ad AMP.](https://image.slidesharecdn.com/12-150906075058-lva1-app6891/85/12-endointro2012-19-320.jpg)
12.endointro2012
- 1. MECCANISMO D’AZIONE DEGLI ORMONI Prof. Elisa Petrangeli
- 2. ORMONI La costanza dell’ambiente cellulare è mantenuta grazie a sostanze chimiche: ormoni, secrete da diversi tipi cellulari come risposta a segnali particolari, che circolano nel sangue finché non giungono a stimolare le cellule bersaglio. Un ormone è una molecola effettrice che viene prodotta a basse concentrazioni da cellule specializzate e che causa una risposta fisiologica in un’altra cellula, attraverso l’interazione con specifici recettori cellulari.
- 3. SISTEMA ENDOCRINO Coinvolto in: crescita maturazione riproduzione metabolismo comportamento
- 6. La regolazione degli ormoni Meccanismi di regolazione degli ormoni: i principali sono meccanismi a feed- back negativo (es. circuito breve o lungo sull’asse ipotalamo- ipofisi) e feed-back positivo (effetto amplificatorio dell’estrogeno sull’ipofisi che causa l’ovulazione) Innesco della regolazione: tali meccanismi sono innescati dalla concentrazione di ormoni e di altre molecole (es. glucosio) o ioni (es. Ca2+) Fig. 9.4 di Costanzo, Fisiologia, EdiSES, 1998
- 7. CLASSI CHIMICHE DEGLI ORMONI •Le ammine, comprese le catecolammine adrenalina e noradrenalina e gli ormoni tiroidei, sono piccole molecole che derivano dagli amminoacidi ottenuti dalla dieta o sintetizzati nel corpo •Gli ormoni peptidici o proteici (come l’ insulina) sono gli ormoni più complessi e con peso molecolare maggiore •Gli ormoni steroidei (come il testosterone e gli estrogeni) sono derivati di idrocarburi ciclici, sintetizzati in tutti i casi a partire dal precursore steroideo, il colesterolo. •Le prostaglandine (o eicosanoidi) sono idrossiacidi grassi insaturi ciclici sintetizzati nelle membrane a partire da catene di acidi grassi a 20 atomi di carbonio, come l’ acido arachidonico.
- 8. Ormone Ghiandola Cellule bersaglio Effetti biologici Ttiroxina (A) Tiroide Vari tipi cellulari Regola il metabolismo energetico Adrenalina (A) Midollare surrene Sistema cardiovascolare Stimola la funzione cardiovascolare Melatonina (A) Ghiandola pineale Sistema riproduttivo Influenza l’ inizio della maturità sessuale Or. Rilasc./Inib. (P) Ipotalamo Adenoipofisi Regolano secrezione di ormoni Rilasc. tireotropo (P) Ipotalamo Adenoipofisi Stimola rilascio TSH, secr. prolattina Adrenocorticotropo (P) Ipofisi anteriore Corticale surrene Produzione steroidi surrenali Paratiroideo (P) Paratoroidi Ossa, rene Regola calcio e fosfato nel sangue Or. crescita (P) Ipofisi anteriore Ossa, grasso, fegato Stimola la crescita di scheletro, muscolo Follicolostimolante (P) Ipofisi anteriore Gonadi Stimola crescita e sviluppo Tirotropina (P) Ipofisi anteriore Ghiandola tiroide Favorisce produzione ormone tiroideo Or. luteinizzante (P) Ipofisi anteriore Gonadi, follicolo ovarico Dà inizio all’ovulazione Insulina (P) Isole Langherans (α) Fegato, muscolo e grasso Regola metab. e glucosio ematico Glucagone (P) Isole Langherans (β) Fegato Regola metab. e glucosio ematico Antidiuretico (P) Ipotalamo Rene Aumenta riassorbimento di acqua Ossitocina (P) Ipotalamo Mammella, utero Stimola eiezione latte, contrazioni uterine Prolattina (P) Ipofisi anteriore Mammella Stimola la produzione di latte Testosterone (S)Androgeno Testicolo (cell. Leydig) Tutti i tessuti Comportamenti maschili, spermatogenesi Estradiolo (S)Estrogeno Ovaie e placenta Tutti i tessuti Stimola crescita e sviluppo Progesterone (S) Corpo luteo Utero, mammella Sviluppo e funzioni, inibisce l’ovulazione Androgeni (S) Corticale surrene Tutti i tessuti Trofismo e comportamento Cortisolo (S) Corticale surrene Fegato, muscolo, grasso Regola il metabolismo Aldosterone (S) Corticale surrene Rene Regola l’ escrezione di sodio PGA; PGE1, Molti tessuti Utero, ovaio, vasi Regolano vasodil. e vasocoscr., contraz. PGE1β, PGE2β sanguigni, varie cellule muscoli lisci, etc. A: Ormoni derivati dagli aminoacidi; P: Ormoni peptidici; S: Ormoni derivati dal colesterolo: steroidi; Prostaglandine: acidi grassi insaturi ciclici
- 9. ORMONI LIPOSOLUBILI ED IDROSOLUBILI Gli ormoni liposolubili (steroidei, tiroidei) attraversano le membrane cellulari. Gli ormoni proteici poco liposolubili non attraversano le membrane cellulari. La concentrazione plasmatica degli ormoni è 10-6 -10-12 M. Gli ormoni peptidici hanno concentrazioni più basse rispetto agli steroidei e tiroidei. Quest’ultimi sono trasportati nel plasma legati alle proteine palsmatiche.
- 10. RECETTORI ORMONALI Un punto chiave nell’azione degli ormoni è che essi agiscono su specifiche cellule bersaglio dotate di recettori capaci di riconoscere e legare quel particolare ormone (bassa capacità ed alta affinità di legame). Per la maggior parte degli ormoni polipeptidici (come insulina, ACTH, vasopressina) i recettori sono localizzati sulla superficie cellulare, mentre altri recettori, come quelli per gli ormoni steroidei si trovano all’interno della cellula
- 11. ORMONE-RECETTORE Si instaura un equilibrio tra ormone e recettore: H + R HR [H] [R] KD = ---------------- [HR]
- 12. CARATTERISTICHE DEI RECETTORI ORMONALI - Saturabilità: il numero dei recettori è piccolo da [HR]max si ricava il numero totale dei recettori (siti d legame) - Elevata affinità: KD bassa KD dello stesso ordine di grandezza della concentrazione fisiologica dell’ormone - Elevata specificità: un recettore lega un solo tipo d’ormone (oppure ormoni dotati della stessa attività biologica)
- 13. mRNA Proteina Effetti di lunga durataEffetti di lunga durata Ormone liposolubile (Primo mesaggero) Membrana nucleare Recettore citoplasmatico Effetti di breve durataEffetti di breve durata Membrana cellulare Amplificatore Trasduttore (proteine G) Recettore Ormone idrosolubile (Primo messaggero) Proteina effettrice Secondo messaggero (cAMP, IP3, Ca2+ ) MECCANISMI D’ AZIONE DEGLI ORMONI A) La maggior parte degli ormoni liposolubili penetra attraverso la membrana plasmatica e si lega a proteine recettrici intracellulari formando complessi attivi che agiscono sul DNA della cellula modulando l’ espressione genica. B) Gli ormoni idrosolubili si legano a recettori localizzati sulla superficie delle cellule bersaglio, attivando un sistema di segnali intracellulari che può utilizzare un secondo messaggero che a sua volta si combina con altre molecole per formare complessi metabolicamente attivi. Nonostante siano liposolubili, le prostaglandine si legano a recettori localizzati sulla superficie cellulare.
- 15. RECETTORI CON ATTIVITÀ TIROSIN CHINASI
- 16. RECETTORI CHE LEGANO JAKs (Janus tyrosin kinases)
- 17. RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINA G CHE ATTIVANO L’ADENILATO CICLASI
- 18. ADENILATO CICLASI PATHWAY-1 Alcuni ormoni che utilizzano cAMP come secondo messaggero: •glucagone •adrenalina •LH
- 19. ATTIVAZIONE DI ADENILATO CICLASI Caratteristiche peculiari di questa via sono: - rapidità - transitorietà la risposta allo stimolo ormonale ( AMPc) avviene in pochi minuti (2-5) dopodichè si ha una rapida diminuzione della concentrazione di AMPc. Principali responsabili del rapido calo di [AMPc] sono le fosfodiesterasi (PDE) specifiche per i nucleotidi ciclici di cui esistono molte Isoforme degradano AMPc ad AMP.
- 20. AMPc PUO’ CONTROLLARE L’ESPRESSIONE DI GENI RESPONSIVI L’AMPc può controllare l’espressione genica a livello della trascrizione Nei regione del promotore dei geni che rispondono all’AMPc sono stati individuati elementi di risposta specifici (CRE) La sequenza consenso palindromica è: 5’-TGACGTCA-3’ I CRE sono riconosciuti da una proteina detta CREB (CRE binding protein) che si lega in forma di dimero e funziona come un fattore di trascrizione controllato mediante fosforilazione da parte della PKA
- 21. RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINA G CHE ATTIVANO LA FOSFOLIPASI C
- 22. FOSFOLIPASI C Vasopressina, TSH ed Angiotensina legano il recettore accoppiato alla G- protein, attivando la fosfolipasi C (PLC), che idrolizza fosfatidilinositolo-4,5-bifosfato (PIP2) scindendolo in: diacilglicerolo (DAG), rimane sulla membrane cellulare ed attiva lProtein Kinasi C (PKC), kinasi calcio-dipendente. Ioni calcio resi disponibili dall’IP3 inositol-1,4,5-trisphosphate (IP3), molecola solubile, che si lega a recettori del reticolo endoplasmico, causando il rilascio di ioni calcio (Ca2+) nel citosol. L’aumento della concentrazione di Ca2+ condiziona la risposta cellulare
- 23. ORMONI STEROIDEI COLESTEROLOCOLESTEROLO PREGNENOLONEPREGNENOLONE PROGESTERONEPROGESTERONE 17-OH-PREGNENOLONE17-OH-PREGNENOLONE DEIDROEPIANDROSTERONEDEIDROEPIANDROSTERONE TESTOSTERONETESTOSTERONE CORTICOSTERONECORTICOSTERONE 17-OH-PROGESTERONE17-OH-PROGESTERONE CORTISOLOCORTISOLOALDOSTERONEALDOSTERONE SI LEGANO A RECETTORI NUCLEARI
- 24. La trasduzione intracellulare dei segnali extracellulari i recettori nucleari I recettori nucleari portano il messaggio extracellulare direttamente nel nucleo
- 25. TAPPE DELL’AZIONE GENOMICA CLASSICA DEI RECETTORI NUCLEARI
- 26. Recettori Nucleari AR ERβ ERβ GR MR PRa PRb Recettori per gli Ormoni SteroideiRARβ RARβ RARγ RXRβ RXRβ RXRγ Recettori per i retinoidiRecettori per il proliferatore attivato dei perossisomi PPARβ PPARβ PPARγTRβ TRβ Recettori per gli Ormoni Tiroidei Recettori NucleariRecettori Nucleari Recettori X epatici LXRβ LXRβ VDR Recettore per la Vit D3
- 27. SUPERFAMIGLIA DEI RECETTORI STEROIDEI
- 28. ISOFORME RECETTORIALI Sono state descritte isoforme diverse di recettori steroidei che legano gli stessi ligandi con diversa affinità e danno una risposta biologica di diversa entità (talora opposta).
- 29. SEQUENZE RESPONSIVE DI GENI TARGET Le sequenze consenso sono formate da 6 coppie di basi: - palindromiche con 3 nucleotidi spaziatori (n) per GRE e ERE -palindromiche senza nucleotidi spaziatori o ripetute non palindromiche per gli ormoni tiroidei
- 30. SR SRE DNA hsp90hsp90 HSP 90 maschera il “DNA-BINDING DOMAIN” dei recettori Recettori Nucleari: i recettori per gli ormoni steroideiRecettori Nucleari: i recettori per gli ormoni steroidei I Recettori per gli ormoni steroidei sono recettori nucleari che interagiscono funzionalmente con le “heat shock proteins” (hsp 90, hsp 70, hsp 56, hsp 52, hsp 50)
- 31. Modalità di attivazione di un recettore nucleare per gli ormoni steroidei E2 ER hsp70 hsp50 ER hsp70 hsp50 ERER hsp70 hsp50 hsp70 hsp50 TATA ERER Recettori Nucleari: i recettori per gli ormoni steroideiRecettori Nucleari: i recettori per gli ormoni steroidei
- 32. RECETTORI STEROIDEI: ALTRE VIE DI ATTIVAZIONE Oltre alla classica risposta trascrizionale genomica (legame con sequenze responsive), i recettori nucleari possono agire tramite: Risposta trascrizionale mediata dal legame ad altri fattori trascrizionali (Sp1, AP-1) come ponte di sequenze responsive di questi ultimi; Risposta trascrizionale ligando-indipendente condizionata dalla fosforilazione dei recettori steroidei (attivazione) ad opera di recettori di fattori di crescita; Risposta rapida non genomica, mediata da interazione con membrana citoplasmatica e attivazione di cascata di segnali (attivazione di adenilato ciclasi e produzione di AMPc.
- 33. AZIONE GENOMICA CLASSICA, INDIRETTA, LIGANDO-INDIPENDENTE ED AZIONE NON-GENOMICA
- 34. RECETTORI DEGLI ORMONI TIROIDEI Il meccanismo d’azione degli ormoni tiroidei è analogo a quello degli steroidei. I recettori degli ormoni tiroidei si ritiene siano saldamente legati alla cromatina diversamente da quelli steroidei la cui localizzazione è ancora controversa. Inoltre i recettori tiroidei non sono legati alle proteine dello shock termico. Altra differenza è la possibilità di formare degli eterodimeri recettoriali con i recettori del 9-cis- retinoico (caratteristica comune con i recettori della vitamina D e A).
- 35. I ligandi dei Recettori Nucleari funzionanti con RXRI ligandi dei Recettori Nucleari funzionanti con RXR
- 36. I recettori nucleari per gli ormoni non-steroidei non interagiscono con le proteine hsp, si trovano legati al DNA in assenza di ormone ed eterodimerizzano con RXR RXR TR TRE RXR RAR RaRE RXR VDR DRE RXR RXR RxRE Recettori Nucleari funzionanti con RXRRecettori Nucleari funzionanti con RXR
- 37. HDAC RXR RAR Trascrizione Repressa HAT RXR RAR + ormone AC AC AC AC Trascrizione Attivata Recettori Nucleari funzionanti con RXRRecettori Nucleari funzionanti con RXR
- 39. ISOFORME TR-alfa e TR-beta TR-alfa e TR-beta legano l’ormone tiroideo con affinità quasi uguale e sono espresse in tutti i tessuti, anche se L’isoforma TR-alfa1 predomina nel cuore rappresentando il 50-70% dei TR e L’isoforma TR-beta1 predomina nel fegato (80% dei TR). TR-alfa1: mediano gli effetti degli ormoni tiroidei sulla frequenza cardiaca, TR-beta1: responsabili della riduzione della colesterolemia e dell’inibizione della sintesi del TSH. Effetti a breve termine degli ormoni tiroidei non richiedono la sintesi di nuove proteine: non genomici
- 40. Sindromi complesse con caratteristiche diverse a seconda della ghiandola coinvolta Meccanismi eziopatogenetici simili Alterazioni positive o negative dell’attività ormonale -biosintesi -azione a livello della cellula bersaglio -risposta IPOFUNZIONE (deficit , resistenza di interazione o risposta) IPERFUNZIONE (eccesso) TUMORI (secernenti o non secernenti) PATOLOGIA ENDOCRINA
- 41. Eziologia delle ipofunzioni deficit ormonali & sindromi da resistenza Deficit di ormone Assenza o alterazione del parenchima endocrino Deficit di sintesi ormonale Deficit recettoriale/resistenza PRIMARIE alterazione insita nella ghiandola SECONDARIE alterazione derivante da carenza nella stimolazione della ghiandola
- 42. IPOFUNZIONI PRIMARIE (alterazione della ghiandola endocrina) Assenza o alterazione del parenchima endocrino: Agenesia o malformazioni Processi distruttivi Infezioni Tumori Malattie autommuni Traumi Difetti circolatori (infarto o emorragia) Deficit di sintesi ormonale Difetti genetici Ormoni (proormoni comuni) Enzimi coinvolti nel metabolismo ormonale o trasformazione periferica(es. aromatasi, 5alfa reduttasi) Carenza di precursori Iodio, colesterolo, tirosina Azione iatrogena di farmaci IPOFUNZIONI DA RIDOTTA O ASSENTE BIOSINTESI ORMONALE
- 44. IPOFUNZIONI SECONDARIE Ghiandole controllate dall’asse ipotalamo-ipofisi-ghiandola periferica ipofisi ipotalamo
- 45. Difetti recettoriali Interferenze interazione ormone-recettore Difetti di trasduzione del segnale recettoriale IPOFUNZIONI DA RIDOTTA O ASSENTE AZIONE ORMONALE
- 46. ALTERAZIONE DI NUMERO O DELLA FUNZIONE DEL RECETTORE CON PERDITA O GUADAGNO DI FUNZIONE sintomi clinici correlati ORMONO -RESISTENZA ORMONO-INDIPENDENZA DIFETTI RECETTORIALI (totali o parziali) Quantitativi Qualitativi Causa: difetti genetici dovuti a una grande quantità di mutazioni; interferenza sulla via del signaling
- 48. PRIMARIE alterazione insita nella ghiandola SECONDARIE alterazione derivante da aumento della stimolazione della ghiandola IPERFUNZIONI PRIMARIE eutopica ectopica CAUSE Genetiche (difetti enzimatici) Adenomi Tumori (adenocarcinomi) Sintomi di iperfunzione endocrina precedenti il tumore (ormoni peptidici e glicoproteici) IPERFUNZIONI DA AUMENTATA BIOSINTESI ORMONALE
- 49. IPERFUNZIONI SECONDARIE Cause adenomi ipofisari carenza di terapia sostitutiva nelle ablazioni di ghiandole bersaglio anticorpi anti-recettore (TSH) riduzione di fattori inibenti
- 50. PRODUZIONE NEOPLASTICA EUTOPICA ADENOMI O ADENOCARCINOMI SECERNENTI responsivi o non responsivi SINDROMI PURE MULTIPLE proormoni cellula progenitrice comune
- 51. PRODUZIONE NEOPLASTICA ECTOPICA SINDROMI PARANEOPLASTICHE Iperproduzione di ormone da parte di cellule endocrine o non endocrine che normalmente non lo sintetizzano. Ormoni peptidici e glicoproteici Ormone presente nelle cellule neoplastiche Concentrazione ematica dell’ormone aumentata Sintomatologia riferibile ad aumento della concentrazione dell’ormone Sintomatologia locale riferibile a tumore Regressione della sintomatologia dopo asportazione del tumore
- 52. Exogenous ingestion of hormone is the cause of hormone excess— for example, glucocorticoid excess or anabolic steroid abuse Mechanisms of endocrine disease