Immunita ed epilessia farmacoresistente 2009
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Il documento discute la complessità dell'epilessia farmacoresistente, evidenziando l'assenza di una definizione univoca e le varie ipotesi sul coinvolgimento dei trasportatori e dei target molecolari nella resistenza ai farmaci. Viene esplorato anche il potenziale legame tra epilessia e sistema immunitario, suggerendo che fattori immunologici potrebbero influenzare la gravità della malattia e la risposta ai trattamenti. Infine, si propone l'importanza di ulteriori studi per chiarire le relazioni tra epilessia, immunità e resistenza ai farmaci.
Immunita ed epilessia farmacoresistente 2009
- 1. IMMUNITA’ ED EPILESSIA FARMACORESISTENTE Prof.ssa Ada Francia Dpt di Scienze Neurologiche 10 ottobre 2009
- 3. Non esiste una definizione univoca: Fallimento di un certo numero di terapie (di solito due, come nel presente studio). Frequenza specifica (di solito una crisi/mese). (Molti bambini di tale studio hanno una frequenza più bassa ma comunque non rispondono a due AED) Ma qual è il tempo in cui il paziente deve essere libero da crisi prima di poter definire un trattamento efficace? La definizione di FARMACO RESISTENZA o di RISPOSTA alla TERAPIA sono inesorabilmente legate..
- 4. Ipotesi… 1 1)Transporter hypothesis, : inadeguato accesso degli AEDs al tessuto epilettogeno perché rimossi dai ‘multidrug transporters’ che sono patologicamente overespressi Prove di ↑espressione di trasporter in foci epilettici in modello animale e umano(da tessuto epilettogeno resecato) Mancanza di prove di ↑ trasporter rilevante funzionalmente e non solo epifenomeno di crisi ricorrenti o della patologia di base 2) The target hypothesis : difetto ereditato o acquisito nei target molecolari AEDs, riduzione degli effetti farmcodinamici del farmaco …Epilessia e farmaco resistenza: sottendono allo stesso meccanismo o sono due patologie isolate?
- 5. La frequenza delle crisi nelle fasi precoci è un fattore di rischio ‘dominante’ nella possibilità di remissione delle crisi (oltre alla eziologia, il tipo di crisi, EEG e RMN) Dati epidemiologici suggeriscono differenze nella severità ‘intrinseca’ dell’epilessia che si riflettono nella frequenza delle crisi nella fase precoce influenzando una risposta individuale ai farmaci L’osservazione che la ricorrenza della frequenza delle crisi è associata con un più povero outcome suggerisce fattori neurobiologici comuni sottesi sia alla severità dell’epilessia che alla refrattarietà alla terapia. In conclusione: L’intrinseca severità dell’epilessia propone un continuum in severità della malattia, che determina la relativa risposta terapeutica. Fattori neurobiologici contribuiscono alla severità della malattia. Incremento della frequenza delle crisi al monmento della diagnosi è un segnale di aumentata severità e futura refrattarietà terapeutica.
- 6. “Efforts to explain pharmacoresistance by one hypothesis alone may suffer the fate of blind men trying to describe an elephant.” Possibili fattori determinanti la farmacoresistenza nell’epilessia umana
- 8. Epilessia e Autoimmunità: esiste un legame? Alterazioni immunologiche in sindromi epilettiche infantili Epilessia associata a malattie sistemiche autoimmuni Alterazioni immunologiche in pazienti epilettici adulti Risposta a terapia immunomodulante e immunosoppressiva
- 10. Epilepsia 2005
- 11. Attivazione acuta della microglia dopo crisi KA indotte in topo transgenico
- 12. The concept that the immune system plays a role in the epileptogenic process of some epileptic syndromes was first proposed more than 20 years ago…numerous studies have reported on the existence of a variety of immunological alterations in epileptic patients, on the observation of favourable responses of refractory epilepsy syndromes to immunomodulatory treatment, and on the association of certain well-known immune-mediated disease states with epilepsy…This review recapitulates the currently available evidence supporting or arguing against the possible involvement of the immune system in the pathogenesis of certain types of epilepsy. …an abundance of facts is in support of this concept and that further studies should be directed at substantiating the pathogenic significance of (auto)immune responses in certain types of epilepsy…
- 15. Pazienti FR hanno un più alto livello serico di citochine sopraindicate rispetto alle persone con crisi ben controllate Alcuni AED hanno una importante influenza sulla produzione di citochine: ↑ IL-1, IL-1, IL-6, IL-2 durante th con CBZ, ↓IL-2, IL-6, TNF- alfa durante VPA (probabilmente per inibizione di attività di NFkB, necessario per correggere l’espressione di citochine) IL6 liquorale è molto più alta della concentrazione plasmatica,e il contributo dei monociti dal sangue periferico all’aumentato livello di citochine seriche è ancora sconosciuto, l’encefalo sembra la più probabile origine delle citochine liquorali ↑molecole pro-infiammatorie dimostrato in glia e neuroni di tessuto encefalico ottenuto da pz FR trattati chirurgicamente Cambiamenti nella produzione di citochine in pz trattati da nAED non è ancora stata descritta in letteratura Difetto nell’espressione di proteine di trasporto ‘multidrug’ può causare non solo resistenza agli AED ma anche facilitare l’entrata di sostanza (ex immunoglobuline nel CSF) 2
- 16. A challenge to traditional concepts and an evidence that a key epileptogenic process may actually begin in the blood vessel.
- 17. Nat Med. Author manuscript available in PMC 2009 july 14
- 18. Biochimica et Biophysica Acta 1788 (2009), 842-857 Journal of the Neurological Sciences 267 (2008) 3-16
- 19. ‘Recenti evidenze suggeriscono che neuro/gliogenesi aberrante e/o infiammazione possono giocare un ruolo critico nell’epilettogenesi. Sebbene i cambiamenti infiammatori e plastici siano stati descritti nell’ippocampo post- critico, sono disponibili pochi dati riguardo le regioni extraippocampali, (in particolare nella corteccia piriforme ed entorinale, amigdala e parti del talamo). In questo studio sono stati esaminati cambiamenti istologici nell’intero encefalo di ratto epilettico, con attenzione a morte cellulare, rigenerazione cellulare ed infiammazione… …Morte cellulare, rigenerazione cellulare ed infiammazione sono associate nell’intero encefalo e possono influenzare processi epilettogeni e manifestazioni cliniche.’
- 20. Brain 2009; 132; 2478-2486
- 21. Inflammatory events occur during epileptogenesis in experimental models of TLE indicating that a chronic activation of the IL-1β /IL-1RI system precedes the onset of epilepsy The recurrence of spontaneous seizures can contribute to perpetuate inflammation in the epileptogenic regions. Activation of the IL-1 system during epileptogenesis may contribute to the onset of epilepsy by increasing neuronal excitability, promoting cell loss and altering BBB permeability The identification of “harmful” pro-inflammatory pathways activated during epileptogenesis may highlight novel pharmacological strategies to arrest the disease progression and to control seizures which are refractory to classical anticonvulsant treatments.
- 22. Analogie e differenze patogenetiche nella risposta immunologica e morte cellulare nel SNC in tre tipi di encefaliti e attuali ipotesi sull’eziologia dell’encefalite di Rasmussen, encefalite paraneoplastica e non paraneoplastica. In conclusione.. le encefaliti come RE, PE, e NPE mostrano reazioni infiammatorie nel SNC. Il danno e le crisi stesse possono essere indotte da mediatori infiammatori dell’immunità innata, come già mostrato nel modello animale ma ancora non studiato nell’uomo. Il sistema immunitario adattativo (linf. T citotossici o anticorpi patologici contro antigeni intracellulari o di membrana) può giocare un ruolo preciso nella patogenesi. Gli anticorpi sono markers diagnostici importanti. Gli anticorpi contro antigeni di membrana sembrano avere un effetto patogeno. E anticorpi paraneoplastici contro antigeni intracellulari?...ancora nessun ruolo definito
- 25. Hippocampal sclerosis in refractory temporal lobe epilepsy is associated with gluten sensitivity M Peltola, K Kaukinen,P Dastidar, K Haimila,J Partanen, A-M Haapala, M Ma¨ki, T Kera¨nen,J Peltola J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80:626–630 ..dimostrazione del precedente misconosciuto legame tra celiachia ed epilessia del lobo temporale con Sclerosi Ippocampale. Forte associazione in un gruppo ben caratterizzato; perciò una intolleranza al glutine dovrebbe essere aggiunta alla lista dei potenzaili meccanismi che conducono ad epilessia intrattabile e Sclerosi ippocampale.
- 27. Experimental Neurology: 212 (2008) 239-241
- 28. Cambiamenti postictali della concentrazione di cellule immunologiche del sangue periferico possono essere mediate dal rilascio di epinefrina La più grande risposta immunologica in pazienti con epilessia del lobo temporale Alcuni AED (VPA e LVT) possono avere un impatto sui cambiamenti immunologici crisi-indotti. Experimental Neurology 211 (2008) 370–377
- 29. Epilepsy Research (2009) 86, 82-88
- 32. Alterazioni immunologiche in pazienti epilettici adulti Alterato livello Ig Riduzione dei CD4T Aumento dei CD8T ANA presenti Antifosfolipidi presenti Antigangliosidi Antiglutammato Anti-GAD Aumento delle citochine (IL-1, IL-6, TNF-α) Anti VGKC Anti cc gliali
- 34. Tracciati invariati ma sostanziale riduzione della frequenza delle crisi in 7 su 13 pz suggerendo che le IvIg impediscano la progressione dell’attività epilettica in epilessia clinica. Presenza di IL-8 intratecale documentata in tutti i pz, non influenzata da IvIg, suggerendo che la loro produzione sia direttamente correlata all’attività elettrica critica e che IvIg possano interferire con la via immunologica a valle dell’azione di IL6 e IL8
- 35. European Journal of Neurology 2008, 15: 893-908
- 36. …..Terapia
- 37. Sistema immune ed epilessia farmacoresistente Associazione a malattie e/o disordini immunologici: Ruolo dell’infiammazione; Ruolo di alcuni ‘attori’ della reazione immune Risposta alle terapie; Rapporto tra farmaci, sistema immune e farmaco-resistenza.
- 38. Epilessie farmacoresistenti Approcci terapeutici: Nuove associazioni farmacologiche; Chirurgia dell’epilessia; VNS.
- 39. Indagini…. RMN con I.R. RMN funzionale, RMN spettroscopia. Screening genetico. Screening immunologico?
- 40. Esiste il legame tra Epilessia e il Sistema Immunitario Certa è la relazione tra disordine immunologico e l’epilessia Può esistere un correlato tra Sistema Immune e FARMACORESISTENZA Ma…
- 41. Necessità di studi ulteriori su modello umano Codificazione di patologie Scelta di strategie terapeutiche Nuovi algoritmi diagnostici
- 43. GRAZIE PER L’ATTENZIONE! Dott.ssa Sara Collorone Dott.ssa Chiara Di Blasi Dott.ssa Manuela Morreale Dott.ssa Simona Pontecorvo ..e i volontari SCAN