![Studi hanno dimostrato che quando la SIRS si
risolve, circa la metà dei sopravvissuti alla sepsi
mostra un "recupero rapido" (RAP) dalla
disfunzione d'organo e raggiunge "l'omeostasi
immunitaria". Sfortunatamente, i rimanenti
sviluppano una “malattia cronica critica” (CCI),
caratterizzata da prolungati ricoveri in terapia
intensiva (> 14 giorni) e disfunzione d'organo di
basso grado (soprattutto danno renale). La CCI
comprende più fenotipi, inclusa l'infiammazione
cronica a lungo termine, l'immunosoppressione e
il catabolismo. I pazienti cronicamente critici
possono presentare un fenotipo
prevalentemente pro-infiammatorio o il fenotipo
immunosoppresso o una combinazione dei due.
Si osserva spesso che i pazienti affetti da CCI
hanno (a) infiammazione persistente [elevata
proteina C reattiva e aumento delle citochine
infiammatorie interleuchina (IL) -6 e IL-8] con
espansione delle cellule soppressorie di
derivazione mieloide (MDSC), (b)
immunosoppressione (aumentata infezioni
secondarie e nosocomiali e riattivazione della
riattivazione virale latente) e (c) catabolismo
proteico con atrofia muscolare e cachessia simile
al cancro e ad altre malattie infiammatorie
croniche.
PICS (Persistent Inflammation, Immunosuppression,
and Catabolism Syndrome).
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Immunosenescenza, anziani, MDSC e vaccini
- 1. Immunosenescenza, anziani, MDSC e vaccini Dr. Mauro Mantovani – IMBIO Academy
- 2. Risposte immunitarie innate diminuite si trovano in alcuni casi una diminuzione nella produzione di fattore di necrosi tumorale (TNF) da parte dei macrofagi si traduce in diminuzione dell'attivazione delle cellule endoteliali e diminuzione delle risposte di ipersensibilità di tipo ritardato (DTH). La ridotta funzione delle cellule natural killer (NK) e la funzione NLRP3 indotta (NOD-, LRR- e pirina contenente 3) in risposta al virus dell'influenza limitano le risposte protettive alle infezioni nei polmoni. Tuttavia, ci sono anche casi di risposte infiammatorie disregolate riscontrate nell'invecchiamento; ad esempio, c'è un aumento del reclutamento di neutrofili nei polmoni. Nel fegato, ci sono dati sperimentali che mostrano che le cellule NKT mostrano risposte infiammatorie esagerate che contribuiscono alla patologia immunitaria durante l'infezione virale o all'attivazione del recettore Toll-like (TLR). Nel cervello, i segnali TLR e inflammasoma aumentano con l'invecchiamento e sono associati all'attivazione della microglia. La segnalazione tramite l'inflammasoma NLRP3 contribuisce anche ad aumentare l'infiammazione associata all'età nel tessuto adiposo. Infine, nel sistema vascolare, è stata riscontrata una maggiore produzione basale di interleuchina-6 (IL-6) da parte delle cellule muscolari lisce vascolari (VSMC) Vengono rappresentati gli effetti dell'invecchiamento di vari sistemi organici. Dr. Mauro Mantovani – IMBIO Academy
- 3. È noto che cambiamenti specifici nei compartimenti delle cellule T e B si verificano con l'invecchiamento e l'inizio dell'immunosenescenza. La produzione naïve di linfociti, la diversità del repertorio linfocitario e la capacità proliferativa e funzionale dei linfociti effettori diminuiscono con l'età; allo stesso modo, si verificano aumenti nelle popolazioni di cellule di memoria differenziate, fibrosi dei linfonodi e produzione alterata di citochine. Questi fenomeni sono stati collettivamente associati a una diminuzione delle risposte ai vaccini e ad una maggiore suscettibilità alle malattie infettive virali negli anziani. I meccanismi attraverso i quali opera l'immunosenescenza non sono completamente compresi e gli approcci di biologia dei sistemi sono attualmente focalizzati sulla delucidazione di questi meccanismi al fine di informare la progettazione razionale dei vaccini per gli anziani Cambiamenti immunologici associati all'invecchiamento e all'immunosenescenza adattativa. Dr. Mauro Mantovani – IMBIO Academy
- 4. Trattamenti e profilassi Vaccini La capacità di rispondere alle infezioni diminuisce nelle popolazioni che invecchiano. Ciò è dovuto principalmente a un calo della capacità del corpo di attivare risposte immunitarie efficaci. Ciò fornisce sfide per la vaccinazione in cui il declino dell'immunità negli anziani può portare a una risposta ridotta alla vaccinazione. Le vaccinazioni sono generalmente somministrate alle persone anziane al fine di potenziare le risposte immunitarie preesistenti ai comuni patogeni endemici e ripristinare così l'immunità, che è diminuita nel tempo. La ridotta capacità degli individui più anziani di dare una risposta immunitaria completamente nuova a un'infezione che non hanno incontrato prima, va tenuta in seria considerazione. Ciò si verifica perché le cellule immunitarie che sono necessari per avviare una risposta immunitaria completamente nuova, denominata cellule T naïve, diminuiscono con l'età a causa del restringimento del timo che le produce. Ad esempio, studi con un vaccino vivo e attenuato contro il virus della febbre gialla, uno dei vaccini più efficaci attualmente disponibili, hanno dimostrato che gli individui più anziani hanno una generazione più lenta di anticorpi e una capacità di neutralizzazione del virus inferiore rispetto ai giovani adulti. Dato che SARS-CoV -2 è una nuova infezione, le persone anziane non l'hanno mai riscontrata prima, rendendo potenzialmente la vaccinazione ancora più impegnativa. Sistema immunitario e senescenza Dr. Mauro Mantovani – IMBIO Academy
- 5. L'intersezione tra immunosenescenza e infiammazione è associata all'involuzione timica correlata all'età. Il timo invecchiato e involuto mostra una tolleranza centrale inefficace e una timopoiesi diminuita. La tolleranza centrale inefficace include (1) una selezione negativa compromessa, che porta all'aumento della produzione di cellule T autoreattive che attaccano i tessuti / organi auto, e (2) la generazione squilibrata del repertorio TCR tTreg, che non riesce a sopprimere sufficientemente risposte autoimmuni mediate da cellule T reattive. Le risposte autoimmuni portano a danni ai tessuti e quindi causano infiammazione cronica, che è uno dei fattori che contribuiscono all'infiammazione. La timopoiesi ridotta porta a una diminuzione della produzione di cellule T naïve per la clearance delle cellule somatiche senescenti (SSC) e l'espansione delle cellule T oligoclonali nella periferia invecchiata manca di capacità di eliminazione sufficiente, il che consente l'accumulo di SSC. Gli SSC sono un'importante fonte di SASP, un altro contributore all'inflammaging Dr. Mauro Mantovani – IMBIO Academy
- 6. Elementi di stroma linfonodale (LN) e loro variazioni con l'invecchiamento. Riquadro in alto a sinistra: i vasi linfatici (LV) sono rivestiti con cellule endoteliali linfatiche (LEC). Questi vasi trasportano antigeni e cellule dai tessuti periferici ai LN drenanti. I LEC producono anche sfingosina-1-fosfato (S1P) che forma un gradiente chemiotattico per la migrazione delle cellule T in linfatici efferenti. Le cellule dendritiche migratorie (DC) entrano nel LN tramite LV e nei seni sottocapsulari (SCS) prima di entrare nel parenchima LN. Quando gli antigeni scorrono nel SCS, che è anche rivestito con LEC, i macrofagi SCS raccolgono l'antigene e lo trasferiscono alle cellule dendritiche follicolari (FDC). Riquadro in alto a destra: le FDC presentano immunocomplessi alle cellule B per migliorare la formazione di anticorpi ad alta affinità. Riquadro in basso a sinistra: le cellule endoteliali del sangue (BEC) rivestono i vasi sanguigni che trasportano le cellule trasportate dal sangue in LN. Le venule endoteliali alte (HEV) sono BEC specializzati con morfologia cuboidale, diapedesi delle cellule T attraverso le HEV per entrare nel parenchima LN. Riquadro in basso a destra: dopo essere entrati nei linfociti T naïve del flusso sanguigno, strisciano lungo le cellule reticolari fibroblastiche (FRC) che formano la rete reticolare alla ricerca di DC portanti il peptide affine-MHC e la costimolazione da attivare. Le FRC hanno anche ruoli critici nel mantenimento dei linfociti T naïve attraverso la produzione di chemochine e IL-7. Cambiamenti legati all'età: con l'età, i LV diventano permeabili e meno capaci di facilitare il movimento tra le cellule e gli antigeni tra i tessuti periferici e il LN per coordinare la risposta immunitaria. Gli HEV hanno alterato la morfologia con l'età e le cellule T hanno difficoltà a muoversi attraverso gli HEV con l'aumentare dell'età. Le FRC mostrano una riduzione numerica e una disorganizzazione delle reti reticolari con l'invecchiamento. È probabile che ciò comprometta l'omeostasi dei linfociti T naïve, nonché il movimento dei linfociti T all'interno del LN e potrebbe influire sulla capacità dei LN anziani di generare risposte produttive delle cellule T. Anche le aree FDC si riducono con l'età. Le modifiche alle FDC possono contribuire alla scarsa affinità delle risposte anticorpali che si osservano con l'aumentare dell'età. Dr. Mauro Mantovani – IMBIO Academy
- 7. Effetto dell'invecchiamento sull'immunità adattativa. (A) Le cellule presentanti l'antigene (APC) raccolgono gli organismi invasori per fagocitosi e migrano verso i linfonodi regionali. Qui incontrano popolazioni diverse di cellule T naïve che sono prodotte continuamente da un timo ben funzionante. All'incontro con l'antigene presentato come complesso peptide complesso maggiore di istocompatibilità (pMHC) da APC professionali come le cellule dendritiche (DC), le cellule T si attivano e si moltiplicano. La popolazione espansa si differenzia ulteriormente nei linfociti T effettori e memoria. I linfociti B naïve sono anche generati costantemente dal midollo osseo nei giovani. All'incontro con l'antigene, questi si attivano e si differenziano per produrre cellule B della memoria e plasmacellule che secernono anticorpi. Nel centro germinale le cellule T antigene-specifiche forniscono aiuto alle cellule B per il cambio di classe. (B) Diminuisce l'efficienza della migrazione APC e il contatto stabile con le cellule T (sinapsi immunologiche). Ciò si traduce in un'attivazione e una differenziazione qualitativamente e quantitativamente scadenti delle cellule T. La produzione timica diminuisce anche nell'ospite anziano compromettendo ulteriormente la risposta immunitaria. Anche la produzione di cellule B dal midollo osseo è influenzata negativamente dall'età. Le interazioni T-B avvengono in modo meno efficiente con un minor numero di centri germinali che si formano e uno scarso processo di differenziazione che porta a scarse risposte anticorpali. Dr. Mauro Mantovani – IMBIO Academy
- 8. Dr. Mauro Mantovani – IMBIO Academy
- 9. La patobiologia che guida PICS e CCI è un ciclo disadattivo auto-perpetuante di infiammazione persistente che coinvolge ridotta immunità protettiva dell'ospite, lesioni d'organo continue e le sue conseguenze, perdita di massa e funzione muscolare, cambiamenti nella funzione del midollo osseo (BM) predominante da “Mielopoiesi d'emergenza” e fallimento dell'adattamento metabolico. Le allarmine sono state identificate come importanti mediatori dell'infiammazione persistente nell'ICC. Esistono due fonti di allarmine ed entrambe sono riconosciute dagli stessi recettori di riconoscimento del pattern sulle cellule immunitarie e parenchimali che perpetuano l'infiammazione in corso. La prima fonte sono i pattern molecolari associati ai patogeni esogeni elaborati durante le infezioni nosocomiali e la riattivazione delle infezioni virali latenti. La seconda fonte di allarmine è il rilascio costante di DAMP endogeni da organi danneggiati e cellule infiammatorie. Questi segnali di pericolo rappresentano sia gli acidi nucleici che le proteine cellulari che vengono rilasciate alla morte cellulare, nonché le proteine o gli acidi nucleici che vengono secreti attivamente in risposta allo stress cellulare Dr. Mauro Mantovani – IMBIO Academy
- 10. Studi hanno dimostrato che quando la SIRS si risolve, circa la metà dei sopravvissuti alla sepsi mostra un "recupero rapido" (RAP) dalla disfunzione d'organo e raggiunge "l'omeostasi immunitaria". Sfortunatamente, i rimanenti sviluppano una “malattia cronica critica” (CCI), caratterizzata da prolungati ricoveri in terapia intensiva (> 14 giorni) e disfunzione d'organo di basso grado (soprattutto danno renale). La CCI comprende più fenotipi, inclusa l'infiammazione cronica a lungo termine, l'immunosoppressione e il catabolismo. I pazienti cronicamente critici possono presentare un fenotipo prevalentemente pro-infiammatorio o il fenotipo immunosoppresso o una combinazione dei due. Si osserva spesso che i pazienti affetti da CCI hanno (a) infiammazione persistente [elevata proteina C reattiva e aumento delle citochine infiammatorie interleuchina (IL) -6 e IL-8] con espansione delle cellule soppressorie di derivazione mieloide (MDSC), (b) immunosoppressione (aumentata infezioni secondarie e nosocomiali e riattivazione della riattivazione virale latente) e (c) catabolismo proteico con atrofia muscolare e cachessia simile al cancro e ad altre malattie infiammatorie croniche. PICS (Persistent Inflammation, Immunosuppression, and Catabolism Syndrome). Dr. Mauro Mantovani – IMBIO Academy
- 11. Le cellule di derivazione mieloide monocitiche immunosoppressive (M-MDSC) sono soppressori di cellule T che si espandono in condizioni infiammatorie. La frequenza di M-MDSC erano elevate nel sangue ma non negli aspirati nasofaringei o endotracheali di pazienti con COVID-19 rispetto ai controlli sani. M-MDSC isolati da pazienti con proliferazione di cellule T soppressa da COVID-19 e produzione di IFN-γ in parte tramite un meccanismo dipendente dall'arginasi 1 (dipendente da Arg-1). Inoltre, i pazienti hanno mostrato un aumento dei livelli plasmatici di Arg-1 e IL-6. I pazienti con COVID-19 avevano un minor numero di cellule T e un'espressione sottoregolata della catena CD3ζ. La regressione ordinale ha mostrato che la frequenza iniziale di M-MDSC prediceva la successiva gravità della malattia. In conclusione, le M-MDSC si sono espanse nel sangue di pazienti con COVID-19, cellule T soppresse ed erano fortemente associate alla gravità della malattia, indicando un ruolo per le M-MDSC nella risposta immunitaria COVID-19 disregolata. Le cellule di derivazione mieloide monocitiche immunosoppressorie funzionali (M-MDSC) aumentano nel sangue ma non nelle vie aeree e predicono la gravità del COVID-19 Dr. Mauro Mantovani – IMBIO Academy