Immunodeficienze Congenite

Le immunodeficienze Primitive Simone Baldovino Università di Torino Scuola di Specializzazione in Patologia Clinica

Definizione Difetti del funzionamento dei sistemi di difesa immunomediati Solitamente ereditari e secondari a difetti genetici Possono colpire tutte le componenti del sistema immunitario Ampio spettro di presentazione clinica Differenti dalle forme secondarie (HIV, patologie infiltrative, immunosoppressori, patologie metaboliche, malnutrizione

Meccanismi compartimentalizzati Network di comunicazioni IMMUNITA’ INNATA Immunità esistente prima dell’ingresso del microbo. IMMUNITA’ ADATTATIVA Immunità attivata dal microbo dopo il suo ingresso.

Immunita’ Innata Rapida risposta ai microbi (ore) Mancanza di memoria Comune a invertebrati e vertebrati Recettori codificati nella linea germinale Non specificità Immunita’ Adattativa Risposta più lenta (giorni) Memoria Solo nei vertebrati Recettori generati dalle linee somatiche Elevata specificità

Cellule coinvolte nell’ immunità Immunità innata Macrofagi; Neutrofili; Cellule Natural-Killer (NK); Complemento. Immunità adattativa Linfociti T; Linfociti B.

Proprietà biologiche dei “sensori” Toll-like Receptors – Proteine transmembraniche; – Espresse su cellule “sentinella” (Epiteli, endoteli, DC e PMN); – “ Sentono il nemico” riconoscendone i patterns (componenti batterici quali LPS, peptidoglicani, mannani, DNA batterico, RNA virale, Flagellina); – Trasmettono il segnale attraverso un complesso sistema di segnali intracellulari/adaptor-proteins che in ultima istanza fa traslocare NF-kB nel nucleo e attiva la trascrizione di geni delle interleuchine infiammatorie.

Le 4 Proprietà Fondamentali del Sistema Immunitario 1) La tolleranza immunologica Permette di discriminare in modo organizzato (centrale –timo e periferico-Treg) il self dal non-self.

Tolleranza Centrale: il Timo • Durante lo sviluppo embrionario nel Timo vengono eliminati i linfociti con specificità verso autoantigeni; • Autoantigeni sono sintetizzati direttamente nel Timo da cellule epiteliali della midollare (mTEC) con un meccanismo definito “promiscuous gene expression”; • Mutazioni nel gene AIRE (codificante per un fattore trascrizionale specifico delle mTEC) sono presenti in soggetti affetti dalla “Sindrome poliendocrina autoimmune” modificando i meccanismi di selezione timica, delezione clonale ed induzione di cellule T regolatorie.

Limitazioni della Tolleranza Centrale (Timica) • Linfociti autoreattivi sono presenti a bassa frequenza nel sangue periferico; • Alcuni autoantigeni sono espressi solo dopo la selezione del Repertorio linfocitario; • La moltitudine di “antigeni tollerati”, come quelli della flora intestinale e gli antigeni alimentari.

Le 4 Proprietà Fondamentali del Sistema Immunitario 2) La “scelta” immunologica (Decision making) Capacità di organizzare una risposta qualitativamente distinta in risposta a stimoli diversi (umorale vs cellulare, Th1 vs Th2, tolleranza vs sensibilizzazione).

La Scelta Immunologica Il sistema immunitario “innato” è un sofisticato sistema di recettori (sensors) capaci di : • Discriminare i patogeni; • Attivare “segnali” di pericolo; • Attivare la produzione di sostanze antibiotiche (defensine, catelicidine etc); • Innescare i meccanismi della Immunità Adattiva e indirizzarne la qualità della risposta.

Le 4 Proprietà Fondamentali del Sistema Immunitario 3) Elevata diversità dei recettori per l’antigene, distribuiti clonalmente sui linfociti T e B Riconoscimento (binding) virtuale con tutti gli antigeni “possibili” con le caratteristiche dell’elevata specificità.

Le 4 Proprietà Fondamentali del Sistema Immunitario 4) La memoria immunologica Capacità di ricordare l’incontro antigenico iniziale mobilitando una risposta piùefficace per tempestività e grandezza.

Le immunodeficienze primarie Aumentata frequenza e gravità degli episodi infettivi Manifestazioni autoimmuni Insorgenza di tumori Disordini congeniti della funzionalità del sistema immune Frequenza variabile Deficit di IgA: 1/500-700 XLA: 1/100000 CGD: 1/250000 SCID: 1/50000 Immunità innata (aspecifica) Immunità adattativa (specifica)

Fattori associati ad immunodeficienze secondarie Prematurità ed epoca neonatale Malattie ereditarie e metaboliche : anomalie cromosomiche, uremia,diabete mellito, malnutrizione,deficit di vitamine e minerali,enteropatie proteino-disperdenti,sindrome nefrosica, distrofia miotonica, anemia falciforme Agenti immunosoppressivi : radiazioni, farmaci immunosoppressivi, corticosteroidi, immunoglobuline anti-linfociti e anti-timociti, anticorpi monoclonali anti-cellule B e T Malattie infettive : varicella congenita, esantemi virali, infezione da HIV, AIDS, CMV, EBV, infezioni batteriche, fungine, micobatteriche, parassitarie Malattie infiltrative ed ematologiche : istiocitosi, sarcoidosi, linfoma, leucemia, mieloma, agranulocitosi ed anemia aplastica, linfoma in soggetti trapiantati o immunocompromessi Chirurgia e trauma : ustioni, splenectomia, anestesia, traumi cranici, ipotermia Miscellanea : LES, epatite cronica attiva, cirrosi alcolica, età avanzata

Altri elementi indicativi di immunodeficienza Anamnesi familiare Esame obiettivo Epoca di comparsa della sintomatologia Ipo-atrofia linfonodale Epatosplenomegalia Alterazioni cutanee, scheletriche, facciali Disturbi neurologici

Agenti infettivi associati con le principali categorie di immunodeficienze No Pcarinii, T gondii G. lamblia Protozoi No A. fumigatus, C. albicans Come per le immunodeficienze cellulari C. albicans, H. capsulatum, A. fumigatus, C. immitis No Funghi No Tutti, incluso BGC Tutti, incluso BGC Tutti, incluso BGC No Mycobatteri Come per deficit anticorpali, in particolare N. meningitidis S. aureus, flora intestinale, P. aeruginosa, S. typhi, N. asteroides Come per i deficit anticorpali, inoltre: L. monocytogenes, S. Typhi, flora intestinale S. typhi S. pneumoniae, H. influentiae, S. aureus, P. aeruginosa, C. fetus, N. menigitidis, M. hominis, U. urealiticum, A. fumigatus Batteri No No Tutti Herpes virus Enterovirus Virus Difetto del complemento Difetto di fagociti Immunodeficienza combinata Deficit cellulare Deficit anticorpale Organismo

Classificazione delle immunodeficienze primarie Immunodeficienze B e T cellulari Difetti prevalentemente anticorpali Sindromi da immunodeficienza ben definite Malattie caratterizzate da disregolazione immune Difetti congeniti numerici e/o funzionali dei fagociti Difetti dell’immunità innata Disordini autoinfiammatori Difetti del complemento

Frequenza delle immunodeficienze primarie Centro di Immunologia Dipartimento di Scienze Pediatriche dell’Università di Torino Deficit anticorpali SCID Altro Deficit dei fagociti e del complemento

Esame citometrico normale CD45/CD14: Gate per i linfociti CD3/CD4: Linfociti T citotossici CD3/CD8: Linfociti T helper CD3/CD16&56: linfociti NK CD3/CD19: linfociti B CD3/HL-DR: MHC II

Patologia Linfociti T Linfociti B Ig sieriche Manifestazioni associate Ereditarietà Difetto genetico e patogenesi presunta SCID T-B+ a. Deficit di γc Marcata diminuzione Normali o aumentati Diminuite Marcata diminuzione di NK XL Mutazioni della catena γ dei recettori per IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21 b. Deficit di Jak3 Marcata diminuzione Normali o aumentati Diminuite Marcata diminuzione di NK AR Mutazione in Jak3 c. Deficit di IL7Rα Marcata diminuzione Normali o aumentati Diminuite NK normali AR Mutazione nel gene IL7RA d. Deficit di CD45 Marcata diminuzione Normali Diminuite Linfociti T γ/δ normali AR Mutazione nel gene CD45 e. Deficit di CD3δ Diminuzione Normali Diminuite AR Mutazione nel gene CD3D SCID T-B- a. Deficit di RAG 1-2 Marcata diminuzione Marcata diminuzione Diminuite Difettosa ricombinazione VDJ AR Mutazione nei geni RAG1 o RAG2 b. Deficit di Artemis Diminuzione Diminuzione Diminuite Difettosa ricombinazioneVDJ, aumentata sensibilità alle radiazioni AR Mutazione nel gene Artemis c. Deficit di ADA Progressiva diminuzione Progressiva diminuzione Diminuite AR Mutazione nel gene ADA, diminuzione dei linfociti T e B causato dalla formazione di metaboliti tossici (dATP, S-adenosil omocisteina) d. Disgenesia reticolare Marcata diminuzione Marcata diminuzione Diminuite Granulocitopenia, trombocitopenia, sordità AR Alterata maturazione dei linfociti T e B e dei mielociti (alterazioni nelle cellule staminali) Immunodeficienze T e B cellulari - I

Diagnosi di SCID (Severe Combinated Immunodeficiency) Diagnosi probabile : Soggetto di sesso maschile o femminile (età < 2 anni) con: meno del 20% di linfociti T CD3+ conta linfocitaria assoluta < 3000/mm 3 risposta ai mitogeni inferiore al 10% del controllo oppure attecchimento di linfociti T materni acquisiti per via transplacentare Diagnosi certa : Soggetto di sesso maschile o femminile (età < 2 anni) con: attecchimento di linfociti T materni acquisiti per via transplacentare oppure meno del 20% di linfociti T CD3+ Conta linfocitaria assoluta < 3000/mm 3 Almeno una delle seguenti: mutazioni del gene γc (Cytokine common gamma chain) mutazioni del gene Jak3 mutazioni di RAG1 o RAG2 mutazioni del gene della catena IL-7Rα mutazioni del gene ADA

Sindrome di Di George sindrome da delezione 22q11 Microdelezione sul braccio lungo del cromosoma 22 Anomalie cardiache Aplasia timica Aplasia paratiroidi

Immunodeficienze T e B cellulari - II Patologia Linfociti T Linfociti B Ig sieriche Manifestazioni associate Ereditarietà Difetto genetico e patogenesi presunta Sindrome da iper IgM X-linked (HIGM1) Normali Presenti i linfociti che presentano IgM e IgD IgM aumentate o normali, diminuzione degli altri isotipi Neutropenia, trombocitopenia, anemia emolitica, interessamento gastrointestinale ed epatico, infezioni opportunistiche XL Mutazioni nel gene CD40 ligando, difettiva interazione linfociti B/cellule dendritiche Deficit di CD40 (HIGM3) Normali Presenti i linfociti che presentano IgM e IgD IgM aumentate o normali, diminuzione degli altri isotipi Neutropenia, trombocitopenia, interessamento gastrointestinale ed epatico, infezioni opportunistiche AR Mutazioni nel gene CD40, difettiva interazione linfociti B/cellule dendritiche Deficit di PNP Progressiva diminuzione Normali Normali o diminuite Anemia emolitica autoimmune: sintomatologia neurologica AR Mutazione nel gene NP, diminuzione dei linfociti T e B causato dalla formazione di metaboliti tossici (dGTP) Sindrome di Omenn Presenti, eterogeneità ridotta Normali o diminuiti Diminuite, aumento delle IgE Eritrodermia, eosinofilia, epatosplenomegalia AR Mutazioni missense nel gene RAG1 o RAG2 Difetto di DNA ligasi IV Diminuiti Diminuiti Diminuite Microcefalia, anormalie faciali, aumentata sensibilità alle radiazioni AR DNA ligasi IV, difetti nella riparazione del DNA in siti NHEJ

Diagnosi di Ipogammaglobulinemia X-Linked con Iper IgM (XHIGM o HIGM1) Diagnosi possibile : Soggetto di sesso maschile con riduzione della concentrazione di IgG sieriche (al di sotto di due DS dei valori normali per l’età) con un numero normale di linfociti T e B circolanti con una o più delle seguenti caratteristiche: livelli delle IgM sieriche almeno 2 DS al di sopra del valore normale per l’età infezione da P. Carinii nel primo anno di vita anemia aplastica indotta da Parvovirus diarrea da Cryptosporidium colangite sclerosante o altre patologie epatiche gravi Diagnosi probabile : Soggetto di sesso maschile con riduzione della concentrazione di IgG sieriche con tutte le seguenti caratteristiche: n. di linfociti T normale e normale risposta ai mitogeni n. di linfociti B normale/elevato senza IgG ag-specifiche una o più delle seguenti infezioni o complicanze: infezioni batteriche ricorrenti nei primi 5 anni di vita infezione da P. Carinii nel primo anno di vita neutropenia diarrea da Criptosporidium colangite sclerosante anemia aplastica indotta da Parvovirus assenza di CD40 lig. sulla superficie dei linfociti T attivati Diagnosi certa : Soggetto di sesso maschile con riduzione della concentrazione di IgG sieriche (> 2 DS) con almeno una delle seguenti caratteristiche: mutazione del gene CD40L cugini, zii o nipoti materni con diagnosi definitiva di XHIM

Diagnosi di Ipogammaglobulinemia Autosomica Recessiva con Iper IgM (ARHIM o HIGM2) Soggetti di sesso maschile e femminile Livelli sierici normali/elevati di IgM; bassi di IgG, IgA e IgE Marcata iperplasia linfonodale con grandi centri germinativi Sintomatologia simile alla XHIGM: infezioni batteriche polmonari e gastrointestinali complicanze e infezioni opportunistiche meno frequenti che nella XHIGM diagnosi alla seconda/terza decade di vita Mutazione del gene AICDA

Immunodeficienze T e B cellulari - III Deficit di MHC di classe II Normali, diminuzione dei linfociti CD4 Normali Normali o diminuite AR Mutazione dei fattori di trascrizione (CIITA, RFX5, RFXAP, RFXANK) delle molecole MHC di classe II Deficit di CD3γ e CD3ε Normali Normali Normali AR CD3D e CD3E: difetti di trascrizione della catena CD3γ o CD3ε Deficit di CD8 Assenza dei linfociti CD8 Normali Normali AR Mutazioni del gene CD8A Deficit di ZAP-70 Diminuzione dei linfociti CD8 Normali Normali AR Mutazioni nel gene ZAP-70 chinasi Deficit di TAP-1 Diminuzione dei linfociti CD8 Normali Normali Vasculiti AR Mutazioni nel gene TAP1: deficit di MHC di classe I Deficit di TAP-2 Diminuzione dei linfociti CD8 Normali Normali Vasculiti AR Mutazioni nel gene TAP2: deficit di MHC di classe I Deficit di WHN Marcata diminuzione Normali Diminuite Alopecia, atipie nell’epitelio timico AR Mutazione nel gene WHN Patologia Linfociti T Linfociti B Ig sieriche Manifestazioni associate Ereditarietà Difetto genetico e patogenesi presunta

Patologia Linfociti B Ig sieriche Manifestazioni associate Ereditarietà Difetto genetico e patogenesi presunta Agammaglobulinemia X-linked (XLA) Grave diminuzione Diminuiti tutti gli isotipi Gravi infezioni batteriche XL Mutazioni nel gene BTK Agammaglobulinemia autosomica recessiva (ARA) Grave diminuzione Diminuiti tutti gli isotipi Gravi infezioni batteriche AR Mutazioni nei geni μ, Igα, λ5, BLNK, LRRC8 Delezione del gene per le catene pesanti delle Ig Normali o diminuiti Assenti IgG1, IgG2, IgG4; in alcuni casi assenti anche IgE, IgA1, IgA2 Non sempre sintomatici AR Delezione cromosomica in 14q32 Deficit di catene κ Normali o diminuiti i linfociti che presentano catene κ Ig(κ) diminuite: risposta anticorpale nomale o diminuita AR Mutazione puntiforme nel cromosoma 2p11 in alcuni pazienti Deficit di AID Normali IgG e IgA diminuite Linfonodi e centri germinali ingranditi AR Mutazione nel gene AID Deficit di UNG Normali IgG e IgA diminuite Linfonodi e centri germinali ingranditi AR Mutazione nel gene UNG Deficit di ICOS Diminuiti Diminuiti tutti gli isotipi Infezioni batteriche ricorrenti AR Mutazione nel gene ICOS Ipogammaglobulinemia comune variabile (CVID) Normali o diminuiti Diminuite IgG e solitamente IgA e/o IgM Variabile Variabile, indeterminato Deficit selettivo di Ig a. Deficit di sottoclassi Normali o immaturi Diminuiti uno o più isotipi di IgG Non sempre sintomatici Sconosciuta Difetti nel differenziamento degli isotipi b. Deficit di IgA Normali o diminuiti i linfociti che presentano IgA Diminuzione di IgA1 e IgA2 Disordini autoimmuni o allergici, alcuni pazienti con infezioni Variabile Difetti nella differenziazione terminale dei linfociti B Deficit anticorpali specifici Normali Normali Incapacità di produrre anticorpi verso determinati antigeni Sconosciuta Sconosciuto Ipogammaglobulinemia transitoria dell'infanzia (THI) Normali Diminuite IgG e IgA Sconosciuta Deficit di differenziazione: ritardo nella maturazione della funzione helper Immunodeficienze prevalentemente anticorpali

Diagnosi di Agammaglobulinemia X-Linked (XLA) Diagnosi possibile : Soggetto di sesso maschile con meno del 2% di linfociti B CD19+ circolanti con una delle seguenti caratteristiche: esordio delle infezioni ricorrenti entro i primi 5 anni di vita livelli di tutti gli isotipi delle immunoglobuline sieriche inferiori al valore medio per età meno due volte la deviazione standard assenza di isoemoagglutinine e bassa risposta agli antigeni vaccinali esclusione di altre cause di ipogammaglobulinemia Diagnosi probabile : Soggetto di sesso maschile con meno del 2% di linfociti B CD19+ circolanti con tutte le seguenti caratteristiche: esordio delle infezioni ricorrenti entro i primi 5 anni di vita livelli di tutti gli isotipi delle immunoglobuline sieriche inferiori al valore medio per età meno due volte la deviazione standard assenza di isoemoagglutinine e bassa risposta agli antigeni vaccinali esclusione di altre cause di ipogammaglobulinemia Diagnosi certa : Soggetto di sesso maschile con meno del 2% di linfociti B CD19+ circolanti con almeno una delle seguenti caratteristiche: mutazione del gene BTK assenza dell’RNA messaggero per la BTK nei neutrofili o nei monociti assenza della proteina BTK nei neutrofili, nei monociti o nelle piastrine cugini, zii o nipoti materni con meno del 2% di linfociti B circolanti

Agammaglobulinemia X-Linked: manifestazioni cliniche Infezioni delle vie aeree 50 (68.5%) alte 11 (15%) alte e basse 39 (53%) Infezioni cutanee 19 (27%) Infezioni gastrointestinali 9 (13%) Artrite 7 (10%) Sepsi 4 (6%) Meningite 3 (4%) Linfadenite 3 (4%) Ascessi 2 (3%) Paralisi associata al vaccino anti-polio 2 (3%) Neutropenia 1 (1%) Infezioni urinarie 1 (1%) [modificata Plebani et al., X-Linked Agammaglobulinemia. Clin. Immunol. 2002]

Diagnosi di Agammaglobulinemia Autosomica Recessiva (ARA) Soggetti di sesso maschile e femminile Meno del 2% di linfociti B CD19+ circolanti Sintomatologia simile alla AXL, ma : infezioni più frequenti con decorso più grave ad insorgenza più precoce Difetti nel recettore del pre-linfocita B: mutazioni nella catena pesante μ, λ5, molecola Igα

Diagnosi di Immunodeficienza Comune Variabile (CVID) Diagnosi possibile : Soggetti di sesso maschile o femminile con riduzione (al di sotto di due DS dei valori normali per l’età) di almeno una classe di immunoglobuline (IgG, IgA, IgM) con tutte le seguenti caratteristiche: esordio dei sintomi oltre i due anni di età assenza di isoemoagglutinine e/o bassa risposta agli antigeni vaccinali esclusione di altre cause di ipogammaglobulinemia Diagnosi probabile : Soggetto di sesso maschile o femminile con riduzione (al di sotto di due DS dei valori normali per l’età) di almeno due classe di immunoglobuline (IgG, IgA, IgM) con tutte le seguenti caratteristiche: esordio dei sintomi oltre i due anni di età assenza di isoemoagglutinine e/o bassa risposta agli antigeni vaccinali esclusione di altre cause di ipogammaglobulinemia Diagnosi certa : Impossibile porre una diagnosi di certezza a livello molecolare, in quanto non è stato ancora individuato il gene responsabile dell’immunodeficienza.

Immunodeficienza comune variabile: manifestazioni cliniche Malattie infettive bronchiti, sinusiti, otiti ricorrenti polmonite epatite virale herpes zoster enterite da Giardia Lamblia infezione da P. Carinii polmonite da micoplasma candidiasi mucocutanea enterite da Salmonella sepsi enterite da Campylobacter Patologie autoimmuni porpora idiopatica trombocitopenica anemia emolitica autoimmune artrite reumatoide cirrosi biliare primitiva alopecia anemia perniciosa tiroidite autoimmune neutropenia autoimmune sindrome nefrosica LES vasculiti Neoplasie linfomi non-Hodgkin (in particolare linfomi B a grandi cell) linfoma di Hodgkin macroglobulinemia di Waldestrom adenocarcinoma dello stomaco adenocarcinoma del colon Patologie gastrointestinali iperplasia linfoide nodulare malattia di Crohn rettocolite ulcerosa enteropatia proteino-disperdente malassorbimento linfoangectasia intestinale malattia granulomatosa cronica

Diagnosi di Deficit di IgA Diagnosi probabile : Soggetto di sesso maschile o femminile (età > 4 anni) con livelli sierici di IgA minori di almeno 2 DS rispetto ai valori normali per l’età, ma livelli sierici normali di IgG e IgM esclusione delle altre cause di ipogammaglobulinemia Diagnosi certa : Soggetto di sesso maschile o femminile (età > 4 anni) con livelli sierici di IgA < 7 mg/dl ma livelli sierici normali di IgG e IgM esclusione delle altre cause di ipogammaglobulinemia

Deficit di IgA Atassia-teleangectasia Deficit di sottoclassi Ig Somministrazione di farmaci: idrossiclorochina D-penicillamina fenitoina sulfasalazina Alcune anomalie cromosomiche Il deficit di IgA può essere associato a:

Diagnosi di Deficit di sottoclassi IgG Diminuzione al di sotto di 2 DS rispetto al valore normale per l’età di una classe di Ig Nei bambini prevale il deficit di IgG 2 , negli adulti il deficit di IgG 3 Il 15-20% dei pazienti con deficit di IgA presenta un deficit di sottoclassi Occorre valutare la risposta anticorpale specifica verso antigeni polisaccaridici

Sindromi associate ad immunodeficienza - I Sindrome di Wiskott-Aldrich (WAS) Mutazione del gene per l'elicasi AR Instabilità cromosomica, pancitopenia da insufficienza midollare, leucemie, linfomi, bassa statura, anomalie facciali, ipersensibilità ai raggi solari, teleangiectasie Ridotte T e B normali f. Sindrome di Bloom DNA ligasi IV, difetti nella riparazione del DNA in siti NHEJ AR Microcefalia, anomalie facciali, aumentata sensibilità alle radiazioni Diminuite T e B diminuiti e. Difetto di DNA ligasi IV Mutazione nel gene Artemis AR Difettosa ricombinazioneVDJ, aumentata sensibilità alle radiazioni Diminuite T e B diminuiti d. Deficit di Artemis Mutazione in NBS1 (Nibrina), alterazioni del ciclo cellulare e dei processi di riparazione delle rotture del DNA a doppia elica AR Microcefalia, linfomi,aumentata sensibilità alle radiazioni ionizzanti, instabilità cromosomica Spesso diminuite IgA, IgE e IgG, aumento delleIgM monomeriche T Diminuiti; B Normali c. Nijmegen breakage syndrome Mutazione in Mre 11 AR Moderata atassia, severo aumento della sensibilità alle radiazioni ionizzanti Spesso diminuite IgA, IgE e IgG, aumento delleIgM monomeriche T Diminuiti; B Normali b. Sindrome Atassia-like Mutazione del gene ATM, alterazioni del ciclo cellulare che conducono ad instabilità cromosomica AR Atassia, teleangiectasia, aumento dell'α fetoproteina, patologie linforeticolari e altre neoplasie, aumentata sensibilità alle radiazioni ionizzanti Spesso diminuite IgA, IgE e IgG, aumento delle IgM monomeriche T Diminuiti; B Normali a. Atassia-teleangiectasia (AT) Difetti di riparazione del DNA Mutazioni nel gene WASP, alterazioni nel citoscheletro delle cellule staminali ematopoietiche XL Microtrombocitopenia con deficit di adesione, eczema, linfomi, patologie autoimmuni Diminuzione delle IgM, soprattutto verso antigeni polisaccaridici; spesso aumentate IgA e IgE Progressiva diminuzione T; B Normali Difetto genetico e patogenesi presunta Ereditarietà Manifestazioni associate Ig sieriche Linfociti Patologia

Difetto genetico e patogenesi presunta Ereditarietà Manifestazioni associate Ig sieriche Linfociti Patologia Mutazioni nel gene WHN AR Alopecia, atipie nell’epitelio timico Diminuite Marcata diminuzione T; B normali b. Deficit di Winged helix nude Difetto in geni contigui nel 90%, difetti nello sviluppo del timo Mutazioni de novo o AD Ipoparatiroidismo, malformazioni cardiovascolari, anomalie facciali, del22q11 o 10p Normali o diminuite T diminuiti o normali; B normali Difetti timici Sindromi associate ad immunodeficienza - II a. Anomalia di DiGeorge

Sindrome di Di George sindrome da delezione 22q11 Dismorfismi facciali micrognatia attacco basso delle orecchie filtro accorciato ipertelorismo

Anomalie cardiache Arco aortico destroposto Arco aortico interrotto Tronco aortico arterioso Tetralogia di Fallot Difetti settali atriali o ventricolari

Patogenesi Sviluppo anomalo del III e IV arco faringeo

The critical region was established by generating mice with comparable deletions

Sindrome di di George 60-77% dei pazienti presenta difetti quantitativi dei linfociti T Ridotta produzione di linfociti T qualitativamente normali Netta riduzione delle cellule CD4/CD25 T Possibile riduzione secondaria della produzione anticorpale Solo lo 0.5-1.0% presenta una mancanza totale di linfociti T La proliferazione delle cellule T risulta normalmente normale 2-4% deficit di IgA 10% ha una produzione ritardata di IgG

Il ruolo del timo nella sindrome di Di George 15-20% dei pazienti ha un'assenza anatomica del timo Il tessuto timico si trova in locazioni aberranti

Caratteristiche clinico-infettivologiche 7% di tutte le età presenta infezioni gravi 9% presenta patologie autoimmuni I bambini più anziani e gli adulti continuano ad avere infezioni ricorreti 27% sinusiti ricorrenti 25% otite ricorrenti 7% bronchiti ricorrenti 4% polmoniti ricorrenti

Normali CASP8: via intracellulare dell’apoptosi e attivazione AR Adenopatia, splenomegalia, deficit attivazione e apoptosi, infezioni batteriche e virali ricorrenti Normali o diminuite Normali, lieve aumento CD4- CD8- d. Difetto di Caspasi 8, ALPS tipo2b CASP10: via intracellulare dell’apoptosi AR Adenopatia, splenomegalia, aumento cellule dendritiche, deficit apoptosi, patologia autoimmune Normali Normali, aumento CD4- CD8- c. Difetto di Caspasi 10, ALPS tipo 2a TNFSF6: ligando di CD95 AR Adenopatia, deficit di apoptosi mediata da FAS-ligando, autoimmunità, lupus Normali Normali, aumento CD4- CD8- b. Difetto di CD95L (Fas ligando), tipo 1b TNFRSF6: recettore di superficie per l’apoptosi AR Adenopatia, splenomegalia, deficit di apoptosi, citopenia autoimmune, aumentato rischio di lnfoma Normali o aumentate Normali, aumento CD4- CD8- con fenotipo attivato a. Difetto di CD95 (Fas), tipo 1a Sindromi con autoimmunità ( ALPS) SAP/SH2D1A: proteina che regola i segnali intracellulari XL Manifestazioni cliniche e immunologiche indotte da infezioni da EBV, epatiti, anemia anaplastica, linfomi Normali, raramente ridotte T normali; B normali o ridotti XLP MUNC13-4: proteina necessaria per l’esocitosi di granuli citotossici AR Diminuita attività di NK e CTL Normali Normali b. Deficit di Munc PRF1: perforin major cytolytic protein AR Diminuita attività di NK e CTL Normali Normali a. Deficit di Perforina Linfoistiocitosi emofagocitiche familiari RAB27A: secretoy vescicle GTPase AR Parziale albinismo,reazioni della fase acuta, bassa attività di NK e CTL, progressiva encefalopatia nei casi gravi Normali b. Sindrome di Griscelli tipo 2 LYST: alterato traffico lisosomiale AR Parziale albinismo, reazioni di fase acuta, bassa attività di NK e CTL, lisosomi giganti, fase accelerata Normali Normali a. Sindrome di Chediak Higashi Immunodeficienza con albinismo Difetto genetico e patogenesi presunta Ereditarietà Manifestazioni associate Ig sieriche Linfociti T Patologia Malattie da disregolazione immune

Difetti dei fagociti - I SBDS AR Pancitopenia insufficienza pancreatica esocrina, condrodisplasia Chemotassi N Shwachman-Diamond Syndrome C/EBPE: fattore di trscrizione mieloide AR N con nucleo bilobato Chemotassi N Deficit di granuli specifici CTSC: Catepsina C attivazione di serina proteasi AR Periodontite ipercheratosi palmoplantare Chemotassi N+M Sindrome di Papillon-Lefèvre FPR1: recettore chemochinico AR Solo periodontite Chemotassi indotta da formilpeptide N Periodontide localizzata giovanile ACTB: actina citoplasmatica AD Ritardo mentale Bassa statura Motilità N+M Deficit di β-actina RAC2: regolazione del citoscheletro actinico AD Difettosa guarigione delle ferite leucocitosi Adesione Chemotassi produzione diO2- N Deficit di Rac 2 Rap1: attivazione di integrine AR LAD tipo 1 più tendenza al sanguinamento Adesione N+M+L+NK Deficit di adesione linfocitaria di tipo III FUCT1 GDP trasportatore del fucoso AR Caratteristiche del tipo 1 più gruppo hh e ritardo mentale Rolling, chemotassi N+M Deficit di adesione linfocitaria di tipo II INTG2: proteina di adesione AR Ritardo nella caduta del moncone ombelicale, ulcere cutanee, periodontite, leucocitosi Adesione, chemotassi, endocitosi nei linfociti T, citotossicità NK N+M+L+NK Deficit di adesione linfocitaria di tipo I WASP: disregolazione del citoscheletro actinico XL ? N+M Neutropenia X-linked/mielodisplasia ELA2: mistrafficking of elastasi AD Variabile conta leucocitaria e piastrinica ? N Neutropenia Ciclica GFI1: repressione del gene dell'elastasi AD Linfopenia Differenziazione della linea mieloide N ELA2: mistrafficking di elastasi AD Mielodisplasia Differenziazione della linea mieloide N Sindrome di Kostmann (Neutropenia congenita severa) Difetto genetico Ereditarietà Manifestazioni associate Difetto funzionale Cellule coinvolte Patologia

Difetti dei fagociti - II Patologia Cellule coinvolte Difetto funzionale Manifestazioni associate Ereditarietà Difetto genetico Malattia granulomatosa cronica X-linked CGD Autosomal CGD's N+M+N+M Killing (difettosa produzione di O2 - ) in entrambe le forme Sottogruppo: fenotipo McLeod XL AR CyBA:proteina trasportatrice di elettroni (gp91phox) CYBB proteina trasportatrice di elettroni (p22phox) NCF1 proteina adattatrice (p47phox) NCF2 proteina attivatrice (p67phox) Deficit di G-6PD dei neutrofili N + M Killing (difettosa produzione di O2 - ) Anemia emolitica XL G-6PD: generatore di NADPH Deficit di mieloperossidasi N Killing di Candida Si trova in soggettti sani AR MPO:protezione antioosidativa di Catepsina G e Elastasi Deficit del recettore di IL-12 e IL-23 L + NK Secrezione di IFN-γ Suscettibilità a Mycobacteri e Salmonella AR IL-12Rβ1:catena β1 del recettore di IL12 e IL23. Deficit di IL-12p40 M Secrezione di IFN-γ Suscettibilità a Mycobacteri e Salmonella AR IL-12p40 subunità di IL12/IL23: produzione di IL12/IL23 Deficit del recettore dell’IFN-γ M + L Legame o segnali mediati da IFN-γ Suscettibilità a Mycobacteri e Salmonella AR, AD AR IFN-γR1: catena che lega IFN-γR IFN-γR2: catena che attiva il segnale di IFN-γR Deficit di STAT1 (2 forme) M + L Segnali mediati da IFN α/β/γ; segnali mediati da IFN-γ Suscettibilità a Mycobacteri, Salmonella, e virus; suscettibilità a Mycobacteri e Salmonella AR AD STAT1 STAT1

Difetti dell’immunità innata Patologia Cellule coinvolte Difetto funzionale Manifestazioni associate Ereditarietà Difetto genetico Displasia ectodermica anidrotica con immunodeficienza (EDA-ID, Anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficit) Linfociti e monociti Via di signaling di NFκB Displasia ectodermica anidrotica, deficit anticorpale specifico (mancata risposta ai polisaccaridi), suscettibilità alle infezioni (Micobatteri e piogeni) XR NEMO Displasia ectodermica anidrotica con immunodeficienza (EDA-ID, Anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficit) Linfociti e monociti Via di signaling di NFκB Displasia ectodermica anidrotica, deficit T-linfocitario, suscettibilità alle infezioni AD IKBA Deficit di IRAK (IL-1 receptor associated kinase 4) Linfociti e monociti Via di signaling di TIR-IRAK Infezioni batteriche (piogeni) AR IRAK4 Sindrome WHIM (warts, hypogammaglobulinemia infections, myelokathexis) Granulociti e (?) monociti Aumento della risposta del recettore CXCR4 al suo ligando CXCL12 (SDF-1) Ipogammaglobulinemia, riduzione dei linfociti B, neutropenia severa, verruche, infezioni da HPV AD CXCR4 Epidermodisplasia verruciforme Cheratinociti ? Infezioni da HPV (gruppo B1) e neoplasie cutanee AR EVER1, EVER2 Deficit di MBP (Mannose binding protein) Monociti Difetti nel riconoscimento-legame col mannoso, Difettosa attività emolitica della via della lectina Infezioni da piogeni a bassa penetranza AR MBP Deficit di MASP 2 (MBP associated serine protease 2) Monociti Difettosa attività emolitica della via della lectina Sindrome Lupus-like, infezioni da piogeni AR MASP2

Disordini autoinfiammatori NOD2 (CARD15) AD Uveite, sinovite granulomatosa, camptodattilia, rash, neuropatia, il 30% sviluppa il Morbo di Crohn Mutazioni nel sito di legame per i nucleotidi di CARD15, alterate interazioni nelle vie di signaling di LPS e NFκB Monociti Sindrome di Blau PSTPIP1 (C2BP1) AD Artrite destruente, rash cutaneo infiammatorio, miosite L'alterata riorganizzazione dell'actina compromette le vie di signaling durante la risposta infiammatoria Tessuti emato-poietici, iperstimolati dai linfociti T attivati Sindrome PAPA (Pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, acne) CIAS1 AD Rash ad esordio neonatale, meningite cronica, artropatia con febbre e infiammazione sistemica responsive agli antagonisti di IL-1R (anakinra) Come sopra PMN, condrociti NOMID o CINCA (chronic infantile neurologic cutaneous and articular s.) CIAS1 AD Orticaria non pruriginosa, artrite, brividi, febbre e leucocitosi dopo esposizione al freddo Come sopra PMN, monociti Sindrome familiare autoinfiammatoria da freddo CIAS1 (PYPAF1, NALP3) AD Orticaria, SNHL, amiloidosi Difetti nella criopirina, coinvolta nell'apoptosi dei leucociti, nel signaling di NFκB e nella processazione di IL-1 Leucociti periferici Muckle-Wells syndrome MVK AR Febbre periodica e leucocitosi con alti livelli di IgD Il deficit di Mevalonato chinasi colpisce la sintesi del colesterolo. La patogenesi rimane incerta Sindrome da iper IgD TNFRSF1A AD Febbre ricorrente, sierositi, rash, patologia oculare o articolare La mutazione di 55-kD del recettore del TNF porta a diminuzione dei recettori citochinici solubili disponibili per legare il TNF PMN, monociti TRAPS (TNF recepto-associated periodic syndrome) MEFV AR Febbre ricorrente, sierositi e infiammazione sistemica responsive alla colchicina. Predispone a vasculiti e MICI La diminuita produzione di pirina induce ASC, vi è aumentata secrezione di IL1 e ridotta apoptosi dei macrofagi Granulociti maturi, monociti attivati da citochine Febbre familiare mediterranea Difetto genetico Ereditarietà Manifestazioni associate Difetto funzionale Cellule coinvolte Patologia

Difetti del complemento MASP2 AR Sindrome Lupus-like, infezioni da piogeni Difettosa attività emolitica della via della lectina Deficit di MASP2 MBP§ AR Infezioni da piogeni a bassa penetranza Difetti nel riconoscimento-legame col mannoso, difettosa attività emolitica della via della lectina Deficit di MBP Properdina XL Infezioni da Neisseria Assente attività emolitica della via alterna Deficit di Properdina Fattore D AR Infezioni da Neisseria Assente attività emolitica della via alterna Deficit di Fattore D Fattore H AR Ricorrenti infezioni da piogeni Attivazione spontanea della via alterna con deficit da consumo di C3 Deficit di Fattore H Fattore I AR Ricorrenti infezioni da piogeni Attivazione spontanea della via alterna con deficit da consumo di C3 Deficit di Fattore I C1 AD Angioedema ereditario Attivazione spontanea della via alterna con deficit da consumo di C4/C2 Deficit di C1 inibitore C9 AR Infezioni da Neisseria Assente attività emolitica del C, Difettosa attività battericida Deficit di C C8β AR Infezioni da Neisseria, LES Assente attività emolitica del C, Difettosa attività battericida Deficit di C8β C8α AR Infezioni da Neisseria, LES Assente attività emolitica del C, Difettosa attività battericida Deficit di C8α C7 AR Infezioni da Neisseria, LES, vasculiti Assente attività emolitica del C, Difettosa attività battericida Deficit di C7 C6 AR Infezioni da Neisseria, LES Assente attività emolitica del C, Difettosa attività battericida Deficit di C6 C5 AR Infezioni da Neisseria, LES Assente attività emolitica del C, Difettosa attività battericida Deficit di C5 C3 AR Ricorrenti infezioni da piogeni Assente attività emolitica del C, Difettosa attività battericida Deficit di C3 C2† AR Sindrome Lupus-like, vasculiti, polimiosite, infezioni da piogeni Assente attività emolitica del C, Mancata eliminazione degli IC Deficit di C2 C4 AR Sindrome Lupus-like, patologie reumatologiche, infezioni Assente attività emolitica del C, Mancata eliminazione degli IC Deficit di C4 C1r AR Sindrome Lupus-like, patologie reumatologiche, infezioni Assente attività emolitica del C, Mancata eliminazione degli IC Deficit di C1r C1q AR Sindrome Lupus-like, patologie reumatologiche, infezioni Assente attività emolitica del C, Mancata eliminazione degli IC Deficit di C1q Difetto genetico Ereditarietà Manifestazioni associate Difetto funzionale Patologia

Immunodeficienze primarie non convenzionali Definizione : gruppo di patologie caratterizzato da un ristretto spettro di infezioni opportunistiche, limitate ad un solo genere o specie microbica possibilmente (ma non necessariamente), ricorrenti in pazienti che non presentano anomalie evidenziabili ad un primo screening immunologico Infezioni da micobatteri con alterazione dell’asse IL12/23-IFN γ Infezioni ricorrenti ed invasive da Neisseria spp. Candidiasi muco-cutanea cronica Epidermodisplasia verruciforme Sindrome linfoproliferativa X linked da EBV Casanova et al. From idiopathic infectious diseases to novel primary immunodeficiencies J Allergy Clin Immunol 2005; 116

Immunodeficienze non classificate Linfocitopenia idiopatica di tipo CD4+: sindrome clinicamente eterogenea definita da persistente diminuzione dei linfociti T CD4+ (nell’adulto inferiori a 300/mm 3 o meno del 20% T CD3+, nel bambino inferiori a 500-750/mm 3 ) in assenza di infezione da HIV o di altre cause di immunodeficienza Sindrome da Iper IgE: immunodeficienza caratterizzata da ricorrenti ascessi da Stafilococco, ed IgE > 2000 UI/l. Molti casi sono sporadici, ma sono stati descritte trasmissioni AR e AD

Esami di laboratorio per la diagnosi Di ricerca Secondo livello Primo livello Fenotipo B cellulare avanzato, biopsia, sintesi Ig in vitro, analisi di attivazione cellulare, ricerca mutazioni Sottopopolazioni linfocitarie, sottoclassi IgG, livelli di IgD e IgE, titolo Ab naturali (es. ASLO), risposta vaccinale allo pneumococco o al tifo, RX laterale del faringe IgG, IgA, IgM, titolo delle isoagglutinine, risposta vaccinale (tetano, difterite, HBV) Deficit B-cellulari Citofluorimetria avanzata, dosaggio citochine e loro recettori,attività citotossica (NK, CTL), dosaggi enzimatici (ADA, PNP), analisi del recettoreT-cell, apoptosi, biopsie, ricerca mutazioni Sottopopolazioni linfocitarie, risposta proliferativa a mitogeni, antigeni e cellule allogeniche, tipizzazione HLA, analisi cromosomica Conta e morfologia linfocitaria, RX torace (timo), test di immunità ritardata (risposta al tetano) Deficit T-cellulari Molecole di adesione (CD11b/CD18, ligando della selectina), metabolismo ossidativo, dosaggi enzimatici (G6PD, NADPH ossidasi), ricerca mutazioni Riduzione in vitro con diidrorodamina, motilità e chemiotassi, fagocitosi e batteriocidia Conta e morfologia dei WBC, NBT test, livelli di IgE Deficit dei fagociti Deficit del complemento Via alternativa, test funzionali (fattori chemotassi, aderenza) Test della opsonizzazione, dosaggio dei singoli fattori, test dell’attivazione (C3a, C4a, C4d, C5a) Attività del CH50, livelli di C3 e C4

Terapia Trapianto di cellule staminali Terapia sostitutiva con Immunoglobuline Terapia di supporto

Generazioni di immunoglobuline per uso endovenoso PRIMA GENERAZIONE: Frammentazione enzimatica con pepsina-plasmina Frammento Fab intatto Frammento Fc distrutto SECONDA GENERAZIONE: Trattamento chimico con betapropiolattone, sulfonazone e alchilazione Frammento Fab intatto Frammento Fc parzialmente compromesso TERZA GENERAZIONE: Rimozione selettiva degli aggregati mediante pH 4, glicole polietilenico, resine a scambio ionico Frammento Fab intatto Frammento Fc intatto

Criteri indicati dall’OMS per la produzione di un preparato immunoglobulinico per uso endovenoso Ciascun lotto deve derivare da un pool di almeno 1000 donatori Assenza di enzimi vasoattivi, aggregati anticomplementari, pirogeni Assenza di patogeni microbici e virali e di contaminanti potenzialmente pericolosi Emivita fisiologica (>20 giorni) Struttura nativa e funzionale delle Ig conservate Distribuzione fisiologica delle sottoclassi di IgG Concentrazioni sufficienti di attività anticorpale contro 4 patogeni: difterite, polio, morbillo, HBV Minimi effetti collaterali Preparazioni stabili, prontamente solubili

Per quanto riguarda la sicurezza degli emoderivati nel corso degli anni sono stati fatti graduali progressi:- 1975 = le donazioni del sangue erano testate per la ricerca degli anticorpi dell’epatite B;- 1985 = le donazioni del sangue vengono testate anche per la ricerca del virus HIV; -1995 = le donazioni del sangue vengono testate anche per la ricerca dell’epatite C;- 1999 = viene utilizzata una metodica diversa per l’individuazione degli anticorpi e per la ricerca dei virus dell’epatite B, dell’epatite C e del virus dell’HIV. Fonte:I. Quinti “La terapia sostitutiva con Immunoglobuline”

Ogni flacone contenente immunoglobuline ha un lotto ed una data di scadenza; per la produzione di un lotto sono necessari 15.000 donatori. In Europa sono ammessi solamente donatori volontari mentre in alcuni paesi extraeuropei i donatori possono essere pagati.Nel 2001 i produttori di plasma si sono asociati formando la PPTA (Plasma Protein Therapeutics Association) in modo che tutti loro possano garantire gli stessi standard qualitativi. Fonte: I. Quinti, “La terapia sostitutiva con Immunoglobuline”

Come praticare l’infusione di IGEV? Se il paziente ha un peso inferiore ai 20 Kg la velocità di infusione non deve superare i 60 ml/h Dosaggio consigliato 400/800 mg/kg ogni 3-4 settimane Mantenere i livelli pre-infusionali di IgG > 500 mg/dl Prima ora: 30 ml/h Seconda ora: 60 ml/h Terza ora: 90 ml/h Quarta ora: 120 ml/h Ore successive: 120 ml/h Schema di infusione

Reazioni avverse durante IGEV Reazioni lievi : Cefalea Flushing Dolori muscolari Tremori o brividi Nausea Prurito Agitazione e irritabilità Scompaiono con la riduzione della velocità di infusione Reazioni moderate : Tutte le precedenti, più: Dolore toracico Dispnea Occorre sospendere immediatamente l’infusione Reazioni gravi : Edema della glottide Cefalea severa con brividi Dispnea Sensazione di oppressione toracica Collasso cardiocircolatorio Richiedono spesso somministrazione di adrenalina e sostegno delle funzioni vitali

Profilassi delle reazioni avverse Nei pazienti che iniziano la terapia sostitutiva, per le prime due infusioni Nei pazienti che hanno presentato una reazione avversa moderata o grave In corso di infezione idrocortisone ev (immediatamente prima dell’infusione) antistaminici, paracetamolo o aspirina (un’ora prima dell’infusione)

Follow-up dei pazienti in terapia con IGEV Ogni 3 mesi emocromo, sideremia dosaggi pre-infusionali IgG, IgA, IgM transaminasi azotemia, creatininemia elettroforesi proteica Ogni 12 mesi C3, C4 ANA HCV RNA Ecografia epato-splenica Ogni 5 anni (dopo i 10 anni di età e su indicazione clinica) TC polmonare ad alta risoluzione TC dei seni nasali e paranasali EGDS

Le immunoglobuline sottocute L’uso delle SCIG ha oramai alcuni anni di esperienza (più di 20 anni se si considerano gli studi pilota svolti in Italia). La maggior parte degli studi clinici di efficacia sono stati effettuati nei Paesi del Nord-Europa. Fino ad oggi sono stati trattati circa 200- 300 pazienti per periodi di tempo variabili.

Studi Clinici con Vivaglobin ® Risultati di Sicurezza Nessun SAE correlato al farmaco Gran parte degli eventi avversi correlati sono stati transitori, lievi reazioni locali al sito di iniezione, inevitabili con trattamento sottocutaneo Vivaglobin s.c. è sicuro per il trattamento dei pazienti con PID Questi dati confermano l‘esperienza clinica dalle nazioni dove il prodotto è usato sottocute da tempo

Attualmente il farmaco in oggetto non è commercializzabile in Italia; è ammesso il suo utilizzo solo per “uso compassionevole”, dopo importazione estera, nel caso in cui un paziente abbia gravi reazioni alle infusioni endovenose (es. shock anafilattico) i medici fanno richiesta al Ministero della Sanità per ottenere l’autorizzazione nominale a nome del paziente per effettuare questo tipo di terapia. L’utilizzo è stato comunque autorizzato solo in ambito ospedaliero. Fonte: I. Quinti, “La terapia sostitutiva con Immunoglobuline”

A che punto siamo in Italia? Per quanto riguarda l’attuale situazione normativa in Italia è in corso il mutuo riconoscimento del farmaco necessario per l’infusione sottocutanea presso l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco); questo procedimento dovrebbe essere semplificato dal fatto che l’Italia fa parte dell’UE e molti paesi che vi appartengono hanno già approvato l’assunzione di questo farmaco. In caso di autorizzazione dell’AIFA sarà necessario per il paziente qualche seduta con il proprio medico per imparare ad effettuare da sé la terapia; con un rapporto periodico di training e di monitoraggio. Fonte: I. Quinti “La terapia sostitutiva con Immunoglobuline”

Sempre in caso di approvazione da parte dell’AIFA saranno necessari per l’infusione: pompa/e per l’infusione; materiale sanitario per l’infusione. Nel frattempo i medici hanno ipotizzato quali potrebbero essere i pazienti candidati a questo tipo di terapia: pazienti con gravi reazioni alle IVIG; pazienti in buono stato di salute che non necessitano di uno stretto continuo monitoraggio clinico; pazienti fortemente motivati garantendo un adeguato trattamento a domicilio; pazienti che hanno gravi difficoltà logistiche di spostamento per effettuare l’infusione. Fonte: I. Quinti “La terapia sostitutiva con Immunoglobuline”

Vivaglobin ® Confronto con le IVIG 8,9 g/L 8,6 g/L Livello Ig nadir medio (adulti) 9,2 g/L 7,8 g/L Livello Ig nadir medio (bambini) +++ +/- Qualità della vita correlato allo stato di salute dei pazienti > 85% < 15% Possibilità Trattamento Domiciliare 1% 5 – 14 % Eventi Avversi Sistemici +++ +/- Tollerabilità SCIG IVIG

Pro e contro Terapia sottocutanea Manualità del paziente; No accesso venoso; No ospedalizzazione; Assorbimento graduale; Effetti collaterali locali frequenti e transitori; Volumi d’infusione piccoli. Terapia endovenosa Infusione consentita con volumi maggiori; Accesso venoso; Minor frequenza delle infusioni; Maggior intervallo tra una infusione e l’altra; Ospedalizzazione. Fonte:I. Quinti “La terapia sostitutiva con immunoglobuline”

Come viene somministrata la terapia sottocutanea? Metodo di somministrazione sottocute avviene con pompa da infusione: Velocità d’infusione iniziale: 5-10 ml/h per pompa; La velocità può essere aumentata di 1 ml/h per pompa fino ad un massimo di 10-20 ml/h; Per ogni sito d’infusione è possibile somministrare un massimo di 10 ml nel bambino, 15 ml nell’adolescente e 25 ml nell’adulto; E’ possibile utilizzare più siti d’infusione contemporaneamente. Fonte: I. Quinti “La terapia sostitutiva con Immunoglobuline”

Vivaglobin - dosaggio Gli studi clinici, soprattutto quello europeo, hanno dimostrato che per mantenere un livello sierico di Ig intorno a 9 g/L è sufficiente somministrare Vivaglobin sottocute settimanalmente ad un quarto della dose di IVIG precedentemente infusa . Esempio: Dose IVIG: 400 mg/kg p.c. ogni 4 settimane Dose Vivaglobin: 100 mg/kg p.c. ogni settimana La prima dose di Vivaglobin va somministrata lo stesso giorno programmato per l’infusione IVIG

Vivaglobin - infusione L’infusione di Vivaglobin è più agevole mediante impiego di una pompa per infusione. Nella sperimentazione è stata fornita una pompa a batteria (Medis Infusa T1) con siringhe da 10 o 20 mL e un set da infusione con ago da 0,5mm/25G. La velocità iniziale fu settata a 10mL/h ma ben presto molti si portarono alla velocità massima consentita di 22mL/h. PER QUESTO MOTIVO LA VELOCITA’ MASSIMA DI INFUSIONE CONSIGLIATA E’ DI 22 mL/h

http:// www.medis.it/products.asp

Link utili: http://www.microjet.it/superpid.htm

Caratteristiche cliniche generali Abnorme numero di infezioni Infezioni di durata abnorme Infezioni di tipo inusuale

Storia Bruton: 1952 -> Agammaglobulinemia X linked Difetti cellulari Difetti del complemento Difetti di fagocitosi Terapia mediante trapianto Terapia genica

Classificazioni Difetti dell'immunità cellulare Difetti dell'immunità umorale Difetti delle cellule fagocitarie Difetti del sistema del complemento Sindromi a coinvolgimento multiorganico Immunodeficienze severe combinate (SCID) Immunodeficienze combinate Deficit prevalentemente anticorpali Altre immunodeficienze chiaramente identificate Deficit del complemento Deficit della fagocitosi Difetti delle citochine Th1

Difetti dell'immunità cellulare Sono colpiti primitivamente i linfociti T Alterazione dei timociti Alterazioni del “milieu” timocitico Presenza di linfociti T periferici anomali Alterazione della “comunicazione” fra i linfociti T e gli altre cellule Presenza principalmente di infezioni virali o da patogeni endocellulari SCID ...

Difetti dell'immunità umorale Sono colpiti primitivamente i linfociti B Alterata maturazione dei linfociti B Alterata funzionalità dei linfociti B Alterata sintesi di anticorpi Infezioni virali e batteriche ricorrenti Deficit di IgA CIVD Agammaglobulinemia

Difetti delle cellule fagocitiche Anomalie numeriche Deficit di IgA CIVD Agammaglobulinemia

Approccio diagnostico Anamnesi Anamnesi familiare Analisi di laboratorio Analisi strumentali

Immunodeficienze Congenite

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