Vasculiti Primitive 2008
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Il documento analizza la patologia clinica delle vasculiti primitive sistemiche, classificandole in base al calibro dei vasi coinvolti e descrivendo le caratteristiche di ciascuna forma. Viene fornita una panoramica della prevalenza, delle manifestazioni cliniche e dei dati di laboratorio associati a queste condizioni. Inoltre, si discutono le metodologie di diagnosi e i marcatori sierologici utili per la rilevazione delle vasculiti.
Vasculiti Primitive 2008
- 1. Patologia clinica delle vasculiti primitive sistemiche Cattedre di Patologia Clinica, Università di Torino e Centro di Ricerche di Immunopatologia e Documentazione su Malattie Rare (CMID) Struttura Complessa a Direzione Universitaria di Immunologia Clinica Ospedale Torino Nord Emergenza San G. Bosco, Torino
- 3. Classificazione delle vasculiti VASI DI GROSSO CALIBRO Arterite a cellule giganti Arterite di Takayasu VASI DI MEDIO CALIBRO Panarterite nodosa Malattia di Kawasaki VASI DI PICCOLO CALIBRO Granulomatosi di Wegener Sindrome di Churg-Strauss Micropoliangioite Porpora di Schonlein Henoch Vasculite crioglobulinemica Angioite cutanea leucocitoclastica
- 4. Vasculiti dei grossi vasi Arterite a cellule giganti (arterite temporale) Arterite granulomatosa dell’aorta e dei suoi rami maggiori, soprattutto dei rami della carotide esterna Colpisce spesso l’arteria temporale Di norma colpisce pazienti > 50 anni Spesso associata a polimialgia reumatica Arterite di Takayasu Infiammazione granulomatosa dell’aorta e dei suoi rami maggiori Di norma colpisce pazienti < 50 anni
- 5. Vasculiti dei vasi di medio calibro Panarterite nodosa Infiammazione necrotizzante delle arterie di medio calibro Assenza di glomerulonefrite, capillarite polmonare, danno di altre arteriole, capillari o venule Malattia di Kawasaki Arterite che interessa arterie di grosso, medio e, raramente, piccolo calibro Associata a sindrome muco-cutanea linfonodale Arterie coronarie di norma colpite L’aorta e le vene possono essere colpite Di norma colpisce i bambini
- 6. Vasculiti dei piccoli vasi non ANCA associate Porpora di Schonlein Henoch Vasculite con depositi immuni di IgA nei piccoli vasi Colpisce la cute, il tratto GI, i glomeruli Associata ad artralgie o artriti Vasculite crioglobulinemica Vasculite con depositi immuni di crioglobuline nei piccoli vasi Associata a crioglobuline sieriche Spesso colpisce la cute ed i glomeruli Angioite cutanea leucocitoclastica isolata Angioite cutanea leucocitoclastica isolata senza vasculite sistemica o glomerulonefrite Può evolvere in vasculiti sistemiche
- 7. Vasculiti dei piccoli vasi ANCA associate Granulomatosi di Wegener Infiammazione granulomatosa del tratto respiratorio Vasculite necrotizzante interessante i vasi di piccolo e medio calibro Comune la glomerulonefrite necrotizzante Micropoliangioite Vasculite necrotizzante con scarsi od assenti depositi immuni nei piccoli vasi Può essere presente arterite necrotizzante delle arterie di piccolo e medio calibro Molto comune la glomerulonefrite necrotizzante Spesso presente capillarite polmonare Sindrome di Churg-Strauss Infiammazione eosinofila e granulomatosa del tratto respiratorio Vasculite necrotizzante dei vasi di piccolo e medio calibro Eosinofilia ematica (> 1.5x10 9 /l) Normalmente associata ad asma
- 8. Incidenza età-specifica delle vasculiti primitive Watts, Arthritis Rheum. 2000
- 9. Vasculiti sistemiche primitive e secondarie in Piemonte (Prevalenza / 10 5 abitanti) 0,07 SINDROME DI GOODPASTURE 0,3 MALATTIA DI TAKAYASU 0,4 SINDROME DI CHURG-STRAUSS 0,7 MICROANGIOPATIE TROMBOTICHE 0,7 SINDROME DI KAWASAKI 1,3 POLIANGIOITE MICROSCOPICA 1,3 MALATTIA DI BEHÇET 1,5 POLIARTERITE NODOSA 1,6 ARTERITE A CELLULE GIGANTI 2,2 GRANULOMATOSI DI WEGENER 7,8 CRIOGLOBULINEMIA MISTA
- 10. Caratteristiche di ospedalizzazione (1986-1990, Stato di New York) Cotch, Curr. Opin Rheum 2000 $ 1,6 $ 28,4 $ 8,7 $ 11,3 $ 6,7 Spesa tot. in milioni (5 aa) 239 4518 978 1399 669 N. ospedaliz. (5 aa) $ 6833 $ 6277 $ 12023 $ 8069 $ 10050 Costo degenza 3 4 11 6 10 Morte ospedal. (%) 11 13 17 14 20 Degenza 1 a ospedalizzazione 154 3519 571 1218 480 N° di pz Arterite di Takayasu Arterite gigantocell. G. di Wegener Angioite ipersens. PAN
- 11. Manifestazioni cliniche tipiche Sintomi costituzionali (febbre, perdita di peso, malessere, artralgia/artriti, astenia) sono comuni in tutti i tipi di vasculite Sclerite, epislcerite, uveite Petecchie Granulomi necrotizzanti extravascolari della cute Microaneurismi Emorragie alveolari Monenuriti multiple Dilatazione aortica Glomerulonefriti Gancrena delle dita Soffi Orticaria Livedo reticularis Assenza di polsi Lesioni vesciculo-bullose Ulcere Pressione arteriosa asimmetrica Porpora Noduli cutanei Claudicatio degli arti Piccoli vasi Vasi medi Grossi vasi
- 12. Frequenza di interessamento d’organo nelle vasculiti ANCA associate Jennette e Falk NEJM 1997 50% 50% 50% Intestino 70% 30% 50% SNC 50% 60% 60% Muscolo-scheletrico 50% 35% 90% ORL 70% 50% 90% Polmoni 45% 90% 80% Rene 60% 40% 40% Cute Sindrome di Churg-Strauss Poliangite microscopica Granulomatosi di Wegener Organo
- 32. EUVAS Grading of Disease Severity and first-Line treatment options for induction therapy of ANCA-associated vasculitis
- 33. Prevalenza della panarterite nodosa Modificato da Watts Best Practice & Res Clin Rheum, 2005 1 093 515 28 2003 Svezia 287 479 31 2002 Francia 426 485 2.0 1994 Sud Germania 449 498 9.0 1994 Nord Germania Popolazione Prevalenza/10 6 Anni Luogo
- 34. Criteri ACR per la diagnosi di PAN Perdita di peso 4 kg Livedo reticularis Dolore testicolare Mialgie, debolezza muscolare o dolenzia agli arti inferiori Mononeuropatia o polineuropatia PAD > 90 mmHg urea o creatinina plasmatiche Ag di superficie dell’HBV o Ab in circolo Anomalie arteriografiche (aneurismi od occlusioni delle arterie viscerali) Quadro compatibile in biopsie di arterie di piccolo o medio calibro In presenza di 3 o più criteri sensibilità 82,2 % specificità 86,6% ACR, 1990
- 35. Criteri EULAR/PReS per la diagnosi di PAN nel bambino Evidenza anatoma-patologica o per imaging di arterite Presenza di almeno 2 di: Coinvolgimento arteritico di cute, muscolo, nervo, rene testicolo o altro organo Ipertensione Ozen 2006
- 36. Perdita di peso 4 kg Livedo reticularis Dolore testicolare Mialgie, debolezza muscolare o dolenzia agli arti inferiori Mononeuropatia o polineuropatia PAD > 90 mmHg urea o creatinina plasmatiche Ag di superficie dell’HBV o Ab in circolo Anomalie arteriografiche (aneurismi od occlusioni delle arterie viscerali) Quadro compatibile in biopsie di arterie di piccolo o medio calibro Criteri EULAR/PReS per la diagnosi di PAN nel bambino (Ozen, 2006)
- 40. Necrosi fibrinoide ed infiltrato infiammatorio arteriolare colpite segmentariamente biforcazioni e ramificazioni PMN (proliferazione intimale e degenerazione della parete) >mononucleati (cronicizzazione) necrosi fibrinoide > trombosi > infarto > talora emorragia
- 42. Collasso del glomerulo (agobiopsia renale esaminata al microscopio a scansione) Descritti anche quadri di glomerulosclerosi aspecifica
- 43. Microaneurismi nelle PAN Stanson et al. RadioGraphics, 2001
- 44. Aneurismi arteriosi (gastroduodenale e arcata pancreatico-duodenale) ed ematoma renale Tarhan et al, AJR 2003
- 46. Infarto splenico Kabaoglu et al, Turk J Trauma & Emerg Surg 2005
- 47. Ectasie arteriose del tripode celiaco Stanson et al. RadioGraphics, 2001
- 48. Aneurismi ed infarti emorragici epatici Tarhan et al, AJR 2003
- 49. Aneurismi delle arterie intercostali superiori Stanson et al. RadioGraphics, 2001
- 50. Manifestazioni cliniche della PAN MUSCOLOSCHELETRICHE, 64% (mialgie, artralgie, artriti) RENALI, 60% (IR, ipertensione, infarto, rottura di rene) NERVOSE PERIFERICHE, 51% (mononeurite multipla) GASTROENTERICHE, 44% (dolore addominale, nausea, vomito, infarto intestinale, perforazione, colecistite, infarto epatico o pancreatico ) CUTANEE, 43% (rash, porpora, noduli, infarti delle dita, livedo, Raynaud) CARDIACHE, 36% (IMA; pericardite, insufficienza cadiaca) GENITOURINARIE, 25% (dolore testicolo, epididimo, ovaio) SISTEMA NERVOSO CENTRALE, 23% (stroke, comizialità, alterazioni mentali) CASI DI NUOVA DESCRIZIONE : emorragia subaracnoidea, ulcere peniene, ascite, trombosi retinica
- 51. Dati di laboratorio in pz con possibile vasculite sistemica Allen et al Ad Rheum 1997 Cilindri eritrocitari Proteinuria Ematuria microscopica Analisi orine > 40 mm/h (spesso > 80 mm/h in vasculite necrotizzante sistemica) VES CPK, aldolasi (muscolo) Ipergammaglobulinemia Enzimi epatici (fegato, muscolo) creatinina (coinvolgimento rene) Chimica clinica Leucocitosi, trombocitosi Anemia (normocromica) Emocromo
- 52. Dati di laboratorio in pz con possibile vasculite sistemica Allen et al Ad Rheum 1997 Abitualmente negativi ANA Diminuito (vasculite orticarioide ipocompl.) Complemento Elevati (vasculite necrotizzante sistemica) Immunocomplessi Positive (crioglobulinemia mista, PAN) Crioglobuline Positivo (PAN, crioglobulinemia mista) HCV Positivo (PAN 10-30%) HBV Positivo (Wegener) Anti Pr3 Positivo (Wegener, c-ANCA, vasc. sist.) ANCA Elevato (Wegener, PAN 30-50%) Fattore reumatoide Gammopatia monoclonale Elettroforesi proteine IgG (talora IgA, IgM) Dosaggio Ig
- 53. ANCA Gli ANCA sono autoanticorpi diretti verso costituenti citoplasmatici dei granulociti neutrofili (e monociti); sono considerati un utile marke r sierologico per la diagnostica delle vasculiti primitive sistemiche , in particolare la granulomatosi di Wegener (WG) e la poliangioite microscopica (PAM), inclusa la sua variante limitata al rene (la glomerulonefrite necrotizzante pauci-immune) e, in misura minore, la sindrome di Churg-Strauss (SCS).
- 54. 1982 Davis et al. Segnalazione della presenza di Ab anti-neutrofili in pz con GN necrosante e sintomi sistemici
- 55. 1985 van der Waude et al. Descrizione di auto Ab anticitoplasma dei neutrofili (c-ANCA) in un’ampia casistica di pz con granulomatosi di Wegener
- 56. 1988 Falk e Jennette Descrizione del pattern perinucleare (p-ANCA) nella micropoliangioite ed identificazione della mieloperossidasi come Ag.
- 57. 1990 Ludemann et al. Identificazione della proteinasi 3 come Ag bersaglio dei c-ANCA
- 58. classica fluorescenza granulare citoplasmatica con accentuazione centrale o interlobulare C-ANCA
- 59. P-ANCA fluorescenza perinucleare con o senza estensione nucleare; include gli ANA granulocita specifici
- 61. ANCA atipico
- 62. CONTENUTO DEL GRANULOCITA NEUTROFILO MEMBRANA PLASMATICA Fosfatasi alcalina Citocromo B359 FAD 2-Microglobulina Fc g RII e III CR1 e CR3 GRANULI SECRETORI Fosfatasi alcalina Tetranectina CITOPLASMA Enolasi Lattato deidrogenasi NUCLEO DNA, Istoni, nRNP/Sm HMG-1, HMG-2 GS-ANA ? GRANULI SPECIFICI Lattoferrina Lisozima Collagenasi Gelatinasi Proteina legante la Vit. B12 Attivatore plasminogeno GRANULI AZZURROFILI Mieloperossidasi Proteinasi 3 Catepsina G Elastasi Lisozima BPI -Glicuronidasi
- 66. METODICHE PER LA DETERMINAZIONE DEGLI ANCA IFI su leucociti fissati in formalina (casi difficili) PR3- capture ELISA (casi particolari) Immunoblotting Immunofluorescenza indiretta su leucociti fissati in etanolo PR3-ELISA MPO-ELISA
- 70. Nomenclatura pattern IFI C-ANCA : classica fluorescenza granulare citoplasmatica con accentuazione centrale o interlobulare C-ANCA (atipico o omogeneo) : fluorescenza diffusa omogenea senza accentuazione interlobulare P-ANCA : fluorescenza perinucleare con o senza estensione nucleare; include gli ANA granulocita specifici ANCA atipico : include tutte le altre fluorescenze granulocita o monocita-specifiche
- 71. Metodo IFI
- 72. Metodo IFI
- 73. Metodo IFI
- 74. Metodo IFI
- 76. Raccomandazioni per l’esecuzione del test IFI
- 77. Raccomandazioni per l’esecuzione del test IFI
- 78. Raccomandazioni per l’esecuzione del test IFI
- 79. Raccomandazioni per l’esecuzione del test IFI
- 80. Raccomandazioni per l’esecuzione del test IFI
- 81. Raccomandazioni per l’esecuzione del test IFI
- 82. Metodo ELISA
- 83. Metodo ELISA
- 84. Metodo ELISA
- 85. Metodo ELISA
- 86. ELISA: Principio
- 87. ELISA: Principio
- 88. ELISA: Principio
- 89. Raccomandazioni per l’esecuzione del test ELISA
- 90. Raccomandazioni per l’esecuzione del test ELISA
- 91. Raccomandazioni per l’esecuzione del test ELISA
- 92. Raccomandazioni per l’esecuzione del test ELISA
- 93. PR3 direct ELISA vs capture ELISA
- 94. PR3 direct ELISA vs capture ELISA
- 104. ANCA nelle patologie reumatiche
- 107. Indicazioni cliniche al test ANCA Glomerulonefrite (specie se rapidamente progressiva) Emorragia polmonare (specie se in sindrome polmone-rene) Vasculite cutanea (specie se con caratteristiche sistemiche) Noduli polmonari multipli Malattia cronica distruttiva delle vie aeree superiori Sinusite od otite da lunga data Stenosi tracheale subglottica Mononeurite multipla o neuropatia periferica Massa retroorbitaria Savige et al KI 2000
- 108. International consensus statement on testing of ANCA: REQUISITI MINIMI Immunofluorescenza su tutti i campioni (10% falsi negativi ELISA) ELISA per PR3 e MPO-ANCA su tutti i sieri con ANCA, qualsiasi fluorescenza citoplasmatica o ANA (periferica o nucleoperiferica) Testare solo con l’immunofluorescenza i campioni successivi di pazienti con iniziale positività solo all’immunofluorescenza Testare solo con lo specifico ELISA i sieri successivi di pazienti con precedenti specificità PR3 o MPO
- 109. International consensus statement on testing of ANCA: RACCOMANDAZIONI OTTIMALI Titolazione dei sieri con positività solo all’immunofluorescenza (anche se citoplasmatica o ANA) ELISA su tutti i campioni (5% falsi negativi all’immunofluorescenza) Includere negli studi con qualsiasi metodo il campione più recente allo scopo di documentare variazioni del livello anticorpale
- 110. Relazione fra aumento dell’IIF ANCA e recidiva in micropoliangioiti ANCA associate Stegeman CA, NDT 2002 Nowack,2001 37% c-/p-ANCA 18 Boomsma, 2000 52% c-ANCA 85 Davenport, 1995 43% c - / p-ANCA 37 Kerr, 1993 24% c-ANCA 68 Chan, 1993 82% N.R. 10 Cohen Tervaert, 1990 90% c-ANCA 58 Egner, 1990 100% c-ANCA 10 Cohen, 1989 100% c-ANCA 35 Riferimento bibliografico Aumento ANCA alla recidiva Pattern IIF N° di pazienti
- 111. Relazione fra aumento degli Ab ANCA (ELISA) e recidiva in micropoliangioiti ANCA associate Stegeman CA, NDT 2002 Gisslen, 2002 100% Pr3 (capture) 10 Gisslen, 2002 79% Pr3 (diretto) 10 Nowack,2001 32% MPO Pr3 (diretto) 18 Nowack,2001 43% Pr3 (capture) 14 Boomsma, 2000 75% MPO 15 Boomsma, 2000 81% Pr3 85 Ara, 1999 100% MPO 25 Kyndt,1999 73% MPO 19 Kyndt,1999 33% Pr3 17 Jayne, 1995 74% N.R. 60 De’Oliviera, 1995 41% Estratto 56 Riferimento bibliografico Aumento ANCA alla recidiva Specificità Ag N° di pazienti
- 112. P roblemi aperti nell’applicazione clinica degli ANCA STANDARDIZZAZIONE International Standardization Project (J. Immunol. Methods 1993): Applicabilità clinica limitata ai test IIF e SP combinati Limiti della preparazione di granulociti puri Necessità di impiegare fissazioni in etanolo Impossibilità di standardizzare i titoli sia in IIF che in SP CV intercentro del 15-35% Capture ELISA non ancora standardizzato
- 113. VALORE DIAGNOSTICO DIPENDENTE DAL “CLINICAL SETTING” Inapplicabilità del teorema di Bayes ANCA ED ATTIVITÀ DI MALATTIA Associazione ANCA – RECIDIVA non assoluta Negatività ANCA non può essere acquisito come criterio di eclusione di attività di malattia
- 114. Algoritmo per la determinazione degli ANCA Linee guida FIRMA, 2002
- 116. Evolution of treatment of Idiopathic Systemic Vasculitis < 1960: average survival: 5 months > 90% death within 24 months 1973: Cyclophosphamide + CS in 12 pts with WG 1983: efficacy in large cohorts of patients Last decade: Cyclophosphamide- sparing approaches both for induction and maintenance (AZA, MTX, MMF) General therapeutic recommendations in idiopathic systemic vasculitis INDUCTION (ìn conjunction with prednisone 1 mg/kg/die) Generalized : CYC (oral or pulses) Systemic without kidney involvement : MTX (vasculitis of medium-sized vessels) Severe : PE / methyl-prednisolone pulses MAINTENANCE (ìn conjunction with tapering prednisone) AZA, MTX, Leflunomide (WG), MMF REFRACTORY FORM IV IgG, ATM and desoxyspergualin (WG), anti-TNF, Rituximab
- 119. Figure 2
- 122. Five-factor score (FVSG) Creatinina sierica (> o <1.58 mg/dl) Proteinuria (> o <1 g/die) Coinvolgimento GEL (perforazione, pancreatite, emorragia) Cardiomiopatia Coinvolgimento SNC FFS= 0,1 (un fattore), 2 (due o più fattori) 5 yr-survival glob 80% in studio FVSG, ma 90 se FFS =0; 65% se=2
- 125. Take home message Pr3-ANCA suggestiva di GW MPO-ANCA caratteristica di mPA e sua variante rene-limitata Massima espressività del potenziale diagnostico con metodiche combinate Livelli ANCA tendono a correlare con attività vasculiti Incerto significato degli ANCA diretti verso altri Ag Ruolo patogenetico ANCa supportato soprattutto da studi in vitro