Lezione sulle Vasculiti
- 1. Le vasculiti Prof. Raffaella Scorza Unità di Allergologia e Immunologia Clinica & Centro di Riferimento per le Patologie Autoimmuni Sistemiche Università di Milano Fondazione IRCCS Ospedale Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena
- 2. Vasculiti Malattie eterogenee caratterizzate: •a livello anatomo-patologico da lesioni infiammatorie dei vasi (arterie, arteriole, capillari, venule) con necrosi e infiammazione della parete e del tessuto perivascolare •a livello clinico da manifestazioni variabili che dipendono dalla sede e dal tipo dei vasi interessati
- 3. • FORME: • ESTENSIONE ANATOMICA: – PRIMARIE – SECONDARIE (es LES, AR etc.) – ORGANO SPECIFICHE (es cute)
- 4. Vasculiti primitive sistemiche Classificazione • In rapporto al calibro dei vasi interessati • Al meccanismo patogenetico
- 5. Vasculiti Nomenclatura delle vasculiti, sulla base del calibro dei vasi prevalentemente interessati (Consensus Conference di Chapel Hill, 1994 - da Oxford Textbook of Nephrology, 1998))
- 6. Le vasculiti primitive sono malattie rare Arterite a cellule giganti incidenza: 220 – 270 casi/ milione (discendenti del nord Europa) Arterite di Takayasu incidenza: 3/ milione negli USA 200 – 300/ milione in India e Giappone M. di Behcet prevalenza 3/milione negli USA; 3000/milione in Turchia (via della seta) Panarterite nodosa incidenza: 7/milione m. di Kawasaki incidenza: 100/milione di bambini <5 aa 900/milione in Giappone m. di Wegener incidenza: 4 – 8.5/milione
- 7. Vasculiti Nomenclatura delle vasculiti, sulla base del calibro dei vasi prevalentemente interessati (Consensus Conference di Chapel Hill, 1994 - da Oxford Textbook of Nephrology, 1998))
- 8. Tipo e calibro dei vasi coinvolti nelle diverse vasculiti
- 9. Al meccanismo patogenetico • T cells - GRANULOMA • ANCA-Correlate • IMMUNOCOMPLESSI
- 10. Patogenesi del danno endoteliale Insulto vascolare Attivazione delle cellule endoteliali Espressione delle E-selectine con attivazione leucocitaria ed endoteliale PGI2 NO Incremento /interazione positiva ET1 Apoptosis Inibizione /interazione negativa
- 12. T cells - GRANULOMA Patologia Meccanismo patogenetico Manifestazione Clinico-Patologiche Arterite di Takayasu Risposta T-mediata contro mHSP-65/ hHSP-60 Mimetismo molecolare Vasculite granulomatosa Arterite a Cellule Giganti Risposta granulomatosa T-mediata. Vasculite granulomatosa
- 13. VASCULITI Anti Neutrophil Cytoplasm Antibodies • c ANCA: pattern IF citoplasmatico diretti contro proteinasi 3 (Pr3) granulomatosi di Wegener • p ANCA: pattern IF perinucleare diretti contro mieloperossidasi WG, Churg-Strauss, poliangite microscopica
- 14. Anti Neutrophil Cytoplasm Antibodies Pattern Citoplasmatico (c-ANCA) Pattern Perinucleare (p-ANCA)
- 15. Vasculiti ANCA-associate Possibile meccanismo patogenetico delle vasculiti ANCAassociate (da Oxford Textbook of Nephrology, 1998) A. Vangelista
- 16. Patologia Granulomatosi di Wegener Churg-Strauss, Poliangioite Microscopica Specificità Anticorpale Pattern IF Citoplasmatico Diretti contro Proteinasi 3 (Pr3) c-ANCA Pattern IF Perinucleare Diretti Contro Mieloperossidasi (MPO) p-ANCA Manifestazione Clinico-Patologiche Vasculite granulomatosa necrotizzante Vasculite
- 17. Patogenesi da Immunocomplessi • Lieve eccesso di Ag (se Ag +++ non si formano IC, se Ac +++ fagocitosi) • Deposito subendoteliale degli IC (facilitato da rilascio di amine vasoattive da basofili e piastrine) • Attivazione del Complemento: C5a richiamo PMN e rilascio di radicali O2 • Danno della parete vasale
- 18. Patologia Specificità Anticorpale Manifestazione ClinicoPatologiche Panarterite Nodosa HBV Vasculite Crioglobulinemia Mista HCV Vasculite Vasculite leucocitoclastica e Malattia da Siero Allergeni e farmaci Vasculite
- 19. Tipo e calibro dei vasi coinvolti nelle diverse vasculiti
- 20. Schema riassuntivo degli aspetti dell’infiltrato flogistico caratterizzante le diverse vasculiti
- 21. -FATTORI AMBIENTALI -FATTORI NEUROENDOCRINI -FAMILIARITA’ -INFEZIONI -HLA Predisposizione genetica Auto imm unità Regolazione immunitaria Fattori scatenanti e/o modulanti
- 22. Fattori Infettivi Scatenanti Patologia Possibili Agenti Infettivi Arterite di Takayasu Micobatteri, Spirochete ? Arterite a Cellule Giganti (VZV, HHV-6), C. Pneumonite, Parvovirus B19 PAN HBV Crioglobulinemia Mista HCV Granulomatosi di Wegener Parvovirus B19 e S. Aureus Vasculite di Bechet Str. Sanguis, HCV, C. Pneumoniae e Parvovirus B19 Arterite di Kawasaky C. Burnetii, EBV, HIV Micoplasma Vasculite di Cogan C. Trachomatis, C Pneumoniae B. Burgdoferi Porpora di Shonlein-Henoch Multipli batterici e virali
- 23. Fattori Genetic: HLA Patologia Antigeni HLA Correlati Arterite di Takayasu B52, B39, MICA Arterite a Cellule Giganti/PMR DR04 Crioglobulinemia Mista DR11 DR07 (protettivo) Granulomatosi di Wegener (DR01, DQ07) Vasculite di Bechet B51
- 24. Quando sospettare una vasculite • Sintomi generali (da citochine ): malessere, febbre, perdita di peso • Sintomi organo specifici correlati al danno ischemico emorragico • Decorso subacuto (settimane-mesi) • Dolore • Febbre , eruzioni cutanee, artralgie / artriti • Evidenza di interessamento di più organi – SISTEMICHE
- 25. Vasculiti ANCA-associate c-ANCA (Proteinasi 3) P-ANCA negativo Mieloperossida si Poliangite Microscopica 40 50 10 Granulomatosi di Wegener 70 25 5 Malattia di Churg e Strauss 10 60 30 Glomerulonefrite pauci-immune 20 70 10 Positività per ANCA (%) nelle diverse condizioni A. Vangelista
- 26. Vasculiti ANCA-associate Interessamento organi/sistemi (%) Poliangite microscopica Granulomatosi di Wegener Malattia di Churg e Strauss Cute 40 40 60 Polmoni 50 90 70 Naso, orecchio, gola 35 90 50 Muscoloschelet. 60 60 50 Neurologico 30 50 70 Gastrointestinal e 50 50 50 Rene 90 80 45 A. Vangelista
- 27. Poliarterite nodosa (PAN) • Vasculite necrotizzante delle arterie di medio e piccolo calibro • Uguale frequenza in entrambi i sessi • Esordio più frequente tra i 40 e i 60 anni • Eziologia in genere sconosciuta, talora virale (HBV e HCV)
- 28. PN: vasculite di arteria di medio calibro
- 29. POLIARTERITE NODOSA (criteri classificativi, almeno 3) • Perdita di peso > 4 Kg • Livedo reticularis • Dolore testicolare • Mialgie, astenia, dolore alle gambe • Mono o polineuropatia • PA diast > 90 mmHg ∀ ↑ creatinina • HBsAg • Arteriografia anomala • Biopsia arteriosa (PMN nella parete)
- 30. PAN: clinica Organo Rene Muscolo Schel Incidenza Clinica 60% I.R., Ipertensione 64% Artrite, artralgie, mialgie SNP 51% Digerente 44% Neuropatia periferica, monomeurite multipla Dolore addominale, nausea, vomito, sanguinamento, infarto, perforazione intestinale, colecistite, infarto epatico, infarto pancreatico
- 31. PAN: clinica Organo Incidenza Clinica Cute 43% Rush, porpora, noduli, infarto cutaneo, livedo reticularis, Raynaud Cuore 36% Insufficienza cardiaca congestizia, IMA, pericardite Uro 25% genitale Dolore testicolare, ovarico o dell’epididimo SNC Accidenti vascolari cerebrali, alterazioni mentali, convulsioni 23%
- 33. PAN: esami di laboratorio e strumentali • Aumento di VES, PCR, leucocitosi neutrofila • P-ANCA (30%) • Angiografia: aspetto a corona di rosario, occlusioni e trombi • Biopsia tissutale: necrosi fibrinoide a tutto spessore della parete delle arterie di piccolo e medio calibro
- 34. PN: dilatazioni aneurismatiche all’angiografia mesenterica
- 35. PAN: criteri ACR Almeno 3 criteri: • Perdita di peso > 4 kg • Livedo reticularis • Dolore o dolorabilità alla palpazione del testicolo • Mialgie alla palpazione dei muscoli delle gambe • Mononeuropatia o polineuropatia
- 36. PAN: criteri ACR • Pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg • Aumento dell’Azotemia (>40 mg/dl) o della creatinina (> 1,5 mg/dl) • Positività di HBV (presenza di HBsAg o anti-HBsAg • Alterazioni angiografiche • Biopsia di un’arteria di piccolo o medio calibro contenente polimorfonucleati
- 37. PAN • Prognosi sfavorevole in assenza di terapia • Tasso di sopravvivenza a 5 aa del 12-13% rispetto a quella del 48-53% dei pz trattati • Causa di morte: IR, insuff. Cardiaca, emorragie G-E o cerebrali • Terapia • Prednisone (1 mg/Kg/die)+ ciclofosfamide (2 mg/Kg/die) • In pz HBsAg pos. Plasmaferesi + terapia antivirale (vidarabina) o INF
- 38. POLIANGITE MICROSCOPICA • Vasculite necrotizzante sistemica dei vasi di piccolo calibro • Non granulomatosa • Associata a GNF necrotizzante (semilune) • ANCA positività 75 % • pANCA / MPO • Diff PN: emorragia alveolare, ANCA +, GNF necrotizzante, NON associata a HBsAg né a ipertensione arteriosa
- 40. TAC di emorragia alveolare
- 41. GNF rapidamente progressiva nella poliangite microscopica (semilune)
- 42. S. Di Churg-Strauss • Vasculite necrotizzante dei piccoli e medi vasi con infiltrati tissutali extravascolari, granulomatosi ed eosinofili • Asma ed eosinofilia • Incidenza 3.3/milione/aa, M/F= 1.8, età media al momento della diagnosi 48 aa • Eziopatogenesi sconosciuta • Attivazione dei Th2 da parte di un llergene inalatorio, liberazione di IL-4, produzione di IgE specifiche, attivazione di eosinofili e mastociti
- 43. Vasculite di Churg-Strauss • Incidenza 0.3 x 105 • Granulomatosi allergica e vasculite di vasi di medio-piccolo calibro, con necrosi fibrinoide, infiltrazione eosinofila e aspetti granulomatosi. • Organi colpiti: seni paranasali, polmone, cute, SN periferico, cuore, reni, intestino • p-ANCA / MPO positivi nel 50 %
- 44. Sindrome di Churg-Strauss (criteri di classificazione) • Asma • Eosinofilia > 10 % • Mono o polineuropatia (distribuzione a calzini o a guanti) • Infiltrati polmonari migranti • Sinusite • Eosinofilia tessutale (biopsia)
- 45. Vasculite di Churg-Strauss Le 3 fasi della sindrome • Prodromica: malattia atopica (rinite, asma) che può durare mesi o anni • Eosinofilia ematica e tessutale • Fase vasculitica:vasculite necrotizzante di polmone, cuore, cute, nervi periferici
- 46. Chrg-Strauss: diagnosi Almeno 4 criteri: • • • • Asma Eosinofilia Anamnesi positiva per allergie Mononeuropatie, mononeuriti multiple o polineuriti • Coinvolgimento dei seni paranasali • Infiltrati eosinofili extravascolari alla biopsia
- 47. Churg-Strauss Prognosi • Senza terapia sopravvivenza a 5 aa < 25% • Con terapia sopravvivenza a 5 aa >60% Terapia • Steroidi ad alta dose per os o ev, ciclofosfamide, azatioprina, methotrexate, plasmaferesi, Ig ev, INF-alfa ad alte dosi
- 48. Sindrome di Churg-Strauss: vasculite necrotizzante di una piccola arteria
- 49. Sindrome di Churg-Strauss: vasculite necrotizzante di una piccola arteria polmonare, con prominente infiltrazione eosinofila
- 50. Sindrome di Churg-Strauss: vasculite granulomatosa polmonare
- 51. Granulomatosi di Wegener • Mal infiammatoria granulomatosa dell’apparato respiratorio • Vasculite sistemica necrotizzante dei vasi di medio e piccolo calibro • GNF necrotizzante (semilune)
- 52. Granulomatosi di Wegener • ANCA positività 80-90 % • cANCA /Pr3 • Vie aeree superiori: sinusite, perforazione del setto, naso deformato a sella, stenosi subglottica • Polmone: noduli, , lesioni cavitarie, emorragia alveolare • Rene: GN (non semilune)
- 53. Granulomatodi di Wegener • Quadro clinico • Esordio della malattia: manifestazioni suppurative di naso e orecchio; ulcerazioni mucose • Manifestazioni cliniche: infiltrati, granulomi polmonari, febbre, tosse, ematuria, GN, infiammazione oculare, IR, dispnea, ulcere orali
- 54. Granulomatosi di Wegener: granulomi con cellule giganti
- 55. Deformità a sella del naso e lesione del VI in granulomatosi di Wegener
- 56. Sclerite necrotizzante in Wegener
- 57. Vasculiti con interessamento renale (Vasculiti ANCA-associate) Necrosi fibrinoide della parete arteriolare con infiltrazione infiammatoria perivascolare e nella parete. Ematossilinaeosina 400x A. Vangelista
- 58. Vasculiti con interessamento renale (Vasculiti ANCA-associate) Infiltrazione infiammatoria perivenulare. Ematossilina-eosina 400 x A. Vangelista
- 59. Vasculiti con interessamento renale (Vasculiti ANCA-associate) Glomerulonefrite necrotizzante con formazione di crescent. Ematossilina-eosina 400x A. Vangelista
- 60. Vasculiti con interessamento renale (Vasculiti ANCA-associate) Lesioni croniche. Sclerosi gomerulare segmentaria.Infiltrato infiammatorio interstiziale. Ematossilina-eosina 200 x A. Vangelista
- 61. Vasculiti con interessamento renale (Vasculiti ANCA-associate) Lesioni croniche. Ispessimento delle pareti arteriolari con sovvertimento della struttura. Ematossilina-eosina 400x A. Vangelista
- 62. Vasculiti con interessamento renale (Vasculiti ANCA-associate) Immunofluorescenza. Positività per fibrinogeno nella crescent e sulla matassa A. Vangelista
- 63. Vasculiti con interessamento renale (Vasculiti ANCA-associate) Immunofluorescenza. Positività per C3 sulla parete arteriolare A. Vangelista
- 64. Arterite di Takayasu (incidenza in Occidente: 0.2-0.6 x 10 5 netta prevalenza sesso F) • Infiammazione della parete aortica con esiti in tratti stenotici • Diverse forme: – rami dell’arco – ascendente + arco – discendente a includere o meno le arterie renali
- 65. Arterite di Takayasu Criteri di classificazione (almeno 3) • Età < 40 anni • Claudicatio delle estremità ∀ ↓ PA brachiale (polsi poco percettibili) • Differenza > 10 mmHg tra PA dei due arti sup • Soffi arteriosi (succlavia e/o aorta addominale) • Aortografia: restringimento (spesso focale, segmentario) di tratti di aorta e dei suoi rami principali non dovuto a aterosclerosi o displasia fibromuscolare
- 66. Campione di aorta in Takayasu: intima ispessita (in alto), frammentazione del tessuto elastico nella media.
- 67. Marcato restringimento della succlavia (ascellare) in Takayasu
- 68. RMN in Takayasu: restringimento della carotide comune e della succlavia sx (pareti ispessite)
- 69. Granulomatosi di Wegener: necrosi “geografica”
- 70. Granulomatosi di Wegener: vasculite dei piccoli vasi e necrosi fibrinoide del polmone
- 71. Masse di tessuto infiammatorio retroorbitario in granulomatosi di Wegener
- 72. Granulomatosi di Wegener: noduli parenchimali multipli, alcuni escavati
- 73. Vasculite da ipersensibilità (vasculite leucocitoclastica cutanea) • Età > 16 anni • Insorgenza dopo l’assunzione di un farmaco • Porpora palpabile (non scompare alla vitropressione e non è legata alla trombocitopenia) • Eruzione maculo-papulare (lesioni piatte e sollevate di varia grandezza) • Biopsia: PMN perivascolari
- 74. Vasculite da ipersensibilità • Forma cutanea isolata • Interessamento sistemico: – cuore (infarto, pericardite) – occhi (cheratocongiuntivite, vasculite retinica) – GI (nausea, vomito, melena, pancreatite) – SN – Polmone (emottisi) – Rene (microematuria, proteinuria)
- 75. Vasculite da ipersensibilità (a sx: lesioni iniziali maculari; a dx: 24-48 h dopo coalescenza delle lesioni in placche purpuriche rilevate)
- 76. Vasculite da ipersensibilità (vasculite leucocitoclastica) dx: lesioni ben demarcate; a sx: evoluzione necrotica
- 77. Vasculite da ipersensibilità: piccolo vaso cutaneo con necrosi fibrinoide
- 78. Diagnosi differenziale della vasculite da ipersensibilità (vasculite leucocitoclastica cutanea) • Mal infettive: virus, Lyme, gonococco, ricketsie • Collagenopatie: LES, AR, SS • Vasculiti: – – – – – Henoch- Schoenlein crioglobulinemie PN PM CSS
- 79. Porpora palpabile in vasculite (nell’esempio da crioglobulinemia)
- 80. Immunofluorescenza positiva (IgG) in biopsia cutanea di orticaria vasculitica ipocomplementemica
- 81. Malattia di Behcet • Mal infiammatoria cronica multisistemica, recidivante • Alta incidenza nei paesi della via della seta (10 x 104 vs 1-3 x 104 ) • HLA B51
- 82. Malattia di Behcet Criteri per la diagnosi • Ulcere ricorrenti (≥ 3 volte / anno) del cavo orale • Ulcere genitali ricorrenti • Occhio: uveite anteriore-posteriore; vasculite retinica • Cute: eritema nodoso, pseudofollicolite, lesioni pseudoacneiformi • Pathergy-test: formazione di papulapustola 24-48 ore dopo la puntura dermica
- 83. Ulcere orali aftose in Behcet
- 84. Eritema nodoso in Behcet
- 85. Mal. Di Behcet: pseudofollicolite
- 86. Mal. Di Behcet: uveite con ipopion
- 87. Malattia di Behcet possibili manifestazioni cliniche • • • • • • • • Tromboflebiti ricorrenti Vasculite di arterie di medio e grande calibro Manifestazioni intestinali tipo IBD Meningoencefalite Encefalopatia (lesioni nel brainstem) Artrite periferica Sacroileite Epididimite