Percorsi di follow up udine 25-26.10.17
- 1. Percorsi di follow up nella M di Gaucher tipo I Dr Giovanni Ciana Centro di Coordinamento Regionale per le Malattie Rare FVG
- 2. • Lo scopo durante il follow up è di raggiungere con la terapia i Therapeutics Goals pubblicati da Pastores (Seminars in Hematology, 2004 )
- 3. Anemia La anemia è definita in accordo al sesso e all’età del paziente Nel maschio sopra i 12 anni significa una concentrazione di Hgb<12 g/dl Nella femmina sopra i 12 anni, significa un emoglobina < 11g/dl Bambini tra 2 anni e 12 anni Hgb<10.5g/dl Bambini tra 6 mesi e 2 anni Hgb<9.5g/dl Bambini di età inferiore ai 6 mesi Hgb<10.1g/dl
- 4. Anemia Goals terapeutici • Aumentare i livelli di emoglobina entro 12-24 mesi a: ≥ 11.0 g/dl per donne e bambini ≥ 12.0g/dl per gli uomini •Eliminare la dipendenza da trasfusioni •Ridurre la fatica e la dispnea •Mantenere i li livelli di emoglobina raggiunto dopo 12-24 mesi di terapia
- 5. Piastrinopenia •La piastrinopenia è definita come ripetute conte piastriniche <150000/mm3 •La piastrinopenia meritevole di trattamento enzimatico sostitutivo è definita come ripetute conte piastriniche <100000/mm3 • Piastrinopenia moderata: >60000/mm3- <120000/mm3 •Piastrinopenia severa: <60000/mm3
- 6. Piastrinopenia Goals terapeutici • Tutti i pazienti : aumentare la conta piastrinica durante il primo anno di trattamento sufficientemente per prevenire sanguinamenti ostetrici, chirurgici e spontanei è il goal terapeutico più importante da ottenere (piastrine > 30000/mm3, rari i sanguinamenti spontanei ) • Pazienti splenectomizzati: normalizzare la conta piastrinica entro 1 anno di trattamento •Pazienti non spelenectomizzati: • Piastrinopenia moderata : la conta piastrinica dovrebbe aumentare da 1.5 a 2 .0 volte al raggiungimento del primo anno di trattamento e approcciarsi a livelli normali-bassi dopo aver raggiunto il secondo anno di terapia •Piastrinopenia severa : la conta piastrinica dovrebbe aumentare di 1.5 volte al raggiungimento del primo anno di trattamento e continuare lentamente ad aumentare durante il periodo dai 2 ai 5 anni di terapia (raddoppiando verso il secondo), ma senza attendersi la piena normalizzazione • Evitare la splenectomia • Mantenere la conta piastrinica stabile dopo che è stata raggiunta una risposta massimale
- 7. Epatomegalia •Una epatomegalia, misurata mediante MRI o TAC , è definita come a un volume epatico superiore a 1.25 volte il volume normale atteso (a sua volta uguale al 2.5% del peso corporeo )
- 8. Epatomegalia Goals terapeutici • Ridurre e mantenere il volume epatico da 1.0 a 1.5 volte il normale • Ridurre il volume epatico del 20-30% entro il primo –secondo anno e del 30 - 40% dal terzo al quinto anno
- 9. Splenomegalia •Una splenomegalia è definita tale come una massa splenica più grande del 0.2% del peso corporeo •Nel Registro Internazionale Gaucher il 90% dei pazienti sintomatici presentava volumi splenici pari a 5 volte il normale •Splenomegalia moderata: >5 e ≤ 15 voolt eil normale •Splenomegalia severa : > 15 volte il volume normale atteso
- 10. Splenomegalia Goals terapeutici • Ridurre e mantenere il volume splenico da ≤ 2 a 8 volte il normale •Ridurre il volume splenico epatico del 30-50% entro il primo anno e del 50-60% dal secondo •Alleviare i sintomi dovuti alla splenomegalia: distensione addominale, sazietà precoce, nuovi infarti splenici •Eliminare i segni di ipersplenismo al quinto anno
- 11. Patologia Scheletrica Premessa fondamentale: • Mentre la normalizzazione dei parametri ematologici avviene in 1-2 anni e la riduzione significativa dell’organomegalia avviene in circa 2 anni , la risposta scheletrica è in genere più lenta avvenendo in genere circa dopo 4 anni • Differenza peraltro tra la risposta dell’ infiltrazione midollare , che avviene più rapidamente , e la risposta della mineralizzazione scheletrica, che avviene più lentamente • Probabile risposta dose dipendente
- 12. FOLLOW UP E RISPOSTA ALLA TERAPIA INFILTRAZIONE MIDOLLARE: • Dati della letteratura da vari centri evidenziano che dopo l’avvio della terapia enzimatica una buona risposta dell’infiltrazione midollare può essere evidenziabile con metodiche speciali (QCSI )- già nel primo anno di trattamento (Maas et al, Olanda, British J.Radiol 2002), ma generalmente con la convenzionale RM essa avviene almeno dopo 3 anni di terapia • (Poll et al, Germania; Terk et al, Stati Uniti; Roca-Espiau ,Spagna; British J.Radiol 2002,75Supplement 1:A25-36)
- 13. FOLLOW UP E RISPOSTA ALLA TERAPIA Infiltrazione midollare • Incremento dell’intensità di segnale nella sequenza pesata T1 che suggerisce un aumento del midollo giallo dopo 2a7m • L’incremento del grasso midollare rende le piccole lesioni precedentemente invisibili ora osservabili (vedi frecce)
- 14. FOLLOW UP E RISPOSTA ALLA TERAPIA Infiltrazione midollare • Incremento dell’intensità di segnale nella sequenza pesata T1 che suggerisce un aumento del midollo giallo dopo 3a 6m di terapia (20U/Kg ogni 2 settimane )
- 15. FOLLOW UP E RISPOSTA ALLA TERAPIA Lesioni focali • Non si modificano dopo follow up lungo fino a 4 anni né alla radiografia tradizionale né alla più sensibile RMN (vedi area di ipointensità delimitata dalle frecce nella tibia sinistra nelle sequenze T1 e T2 non modificata dopo 57 mesi di terapia, indicante un infarto osseo )
- 16. FOLLOW UP E RISPOSTA ALLA TERAPIA FASE MINERALE SCHELETRICA • Il miglioramento della densità minerale ossea avviene lentamente, generalmente necessari almeno 42 mesi per ottenere incrementi significativi: - Rosenthal et al, Pediatrics 1995,metodica DEQCT - Bembi et al.British J.Radiol 2002; 75,Supplement 1:A25-36,metodica DEXA -Ciana et al. J.Inherited Metab.Dis. 2005; 28:723- 32,,metodica DEXA -Wenstrup et al. JBMR 2007; 22:119-26, metodica DEXA - Sims et al. Clin Genet 2008; 73: 430-40, metodica DEXA • Nel penultimo studio l’incremento della densità minerale ossea si è dimostrato strettamente dose dipendente (adoperate dosi di 15, 30 e 60 U/Kg ogni 2 settimane) • Dopo 8 anni , per la dose più alta usata pari a 60U/Kg ogni 2 settimane , lo z score tendeva ad approcciarsi ai valori normali della popolazione
- 17. FOLLOW UP E RISPOSTA ALLA TERAPIA Fase minerale scheletrica •In sintesi, ancora un volta mentre la normalizzazione dei parametri ematologici avviene in 1-2 anni e la riduzione significativa dell’organomegalia avviene in 2 anni, la risposta minerale scheletrica non si ha in meno di 42 mesi e probabilmente ci vuole un periodo ancora più lungo, fino ad 8 anni , per riuscire a raggiungere degli z score che si avvicinano alla norma per sesso ed età •Probabile risposta dose dipendente
- 18. Ci stiamo dimenticando di qualcosa ?
- 19. FOLLOW UP E RISPOSTA ALLA TERAPIA CLINICA Charrow et al. Clin Genet. 2007) Dati dal International Collaborative Study : Inclusi solo pazienti con dati su dolori ossei e crisi ossee nell’anno precedente all’avvio della terapia sostitutiva e follow up fino a 3 anni dopo l’avvio dell’ERT: CRISI OSSEE: su 219 pz. in totale, il 17% presentava crisi ossee nell’anno precedente l’avvio dell’ERT; la frequenza di queste diminuì al 5%, < 1% e al 3% rispettivamente 1, 2 e 3 anni dopo l’inizio dell’ERT (p<0.001) DOLORI OSSEI: su 244 pz in totale , il 49% presentava dolori ossei nell’anno precedente l’avvio dell’ERT; la frequenza di questi diminuì al 30%, 29% e 30% rispettivamente 1, 2 e 3 anni dopo l’inizio dell’ERT (p<0.001)
- 20. Patologia scheletrica Goals terapeutici • Diminuire o eliminare il dolore osseo entro 1-2 anni • Prevenire le crisi osse •Prevenire l’osteonecrosi e il conseguente collasso articolare •Migliorare la Densità Minerale Ossea Pazienti pediatrici: raggiungere una normale Densità Minerale Ossea o il picco ideale di massa ossea Incrementare la densità minerale ossea entro il secondo anno • Pazienti adulti: incrementare la densità minerale ossea entro il 3-5 anno di terapia •Aggiunta odierna: ridurre la infiltrazione midollare causata dalle cellule di Gaucher
- 21. Salute e benessere soggettivo Premesse • I pazienti spesso soffrono di una stanchezza cronica, che a seconda del fenotipo più o meno espresso della malattia, incide molto sulla capacità fisica individuale, fino a compromettere le normali attività giornaliere (andare al lavoro, etc. )
- 22. Salute e benessere soggettivo Goals terapeutici • Migliorare o ristabilire la funzionalità fisica per svolgere le normali attività giornaliere •Migliorare gli score rispetto al periodo trattamento di unpo strumento validato sulla qualità della vita (SF-36) entro i 2-3 anni di terapia o anche meno dipendendo dal “carico” della malattia
- 23. Pazienti pediatrici Premesse • Approssimativamente metà dei bambini con M di Gaucher hanno ritardo di accrescimento e circa il 25% à ha una altezza media inferiore al bersaglio genetico dato dai genitori • Al ritardo di accrescimento spesso si accompagna anche un ritardo puberale
- 24. Pazienti pediatrici Goals terapeutici da raggiungere •Normalizzare la crescita in maniera che il paziente raggiunga una normale altezza in accordo agli standard di popolazione o in accordo al bersaglio genetico entro 3 anni dal trattamento •Arrivare e un inizio dello sviluppo puberale entro i limiti di normalità
- 25. Approccio pratico del follow up
- 26. CONCLUSIONI E ASPETTI PRATICI (1) Pz . Adulti • Al momento della diagnosi, stadiazione della malattia: Laboratorio : Esami ematici allargati comprendenti, oltre all’emocromo, sicurament ela ferritina, gli indici di funzionalità epatica più le prove di coagulazione, protidemia più protidogramma , Immunoglobuline, chitotriosidasi Indagini strumentali: RM addome per misurazione volumi epatico e splenico, RM bacino- femori per valutare grado di infiltrazione midollare , eventuali infarti ossei Rx convenzionale bacino-femori, spalle –omeri, colonna vertebrale A-P, L-L per valutare essenzialmente eventuali complicazioni come l’osteonecrosi delle epifisi –la più frequente è quella della testa del femore, ) DEXA lombare • Ai 3 mesi: ripetere un semplice emocromo • Ai 6 mesi : emocromo più esami allargati e chitotriosidasi , ECOgrafia addome per valutazione fegato e milza, confrontandoli con l’ECOgrafia addominale effettuata prima o al momento della diagnosi
- 27. CONCLUSIONI E ASPETTI PRATICI (2) Pz . Adulti • Al compimento 1° anno di terapia: Esami di laboratorio allargati , RM addome per volumi epatico e splenico ,RM bacino-femore per studio infiltrazione midollare , DEXA lombare , Se non sintomi sospetti o non evidenzia di necrosi avascolari epifisarie all’inizio gli Rx convenzionali non si ripetono più • Altrimenti, vanno ripetuti dopo 3-4 anni • Al compimento del 2° anno di terapia: Esami ematochimici allargati, RM addome per volumi epatico e splenico,RM bacino-femore per studio infiltrazione midollare , DEXA lombare • Quindi controlli di laboratorio annuali ,l’ECOgrafia addome si alterna alla RM addome che verrà ripetuta dopo 2 anni assieme al RM bacino femori,anche la DEXA andrà ripetuta ogni 2 anni
- 28. CONCLUSIONI E ASPETTI PRATICI (1) Pz Pediatrici • Al momento della diagnosi, stadiazione della malattia: Laboratorio : Esami ematici allargati comprendenti, oltre all’emocromo, sicurament ela ferritina, gli indici di funzionalità epatica più le prove di coagulazione, protidemia più protidogramma , Immunoglobuline, chitotriosidasi Indagini strumentali: Se necessità di sedazionee quadro clinico non importante , preferire l’ECOgrafia addominale, RM addome per misurazione volumi epatico e splenico e RM bacino- femori per valutare grado di infiltrazione midollare dopo i 6-7 anni Rx convenzionale bacino-femori, spalle –omeri, colonna vertebrale A-P, L-L per valutare essenzialmente eventuali complicazioni DEXA lombare • Ai 3 mesi: ripetere un semplice emocromo • Ai 6 mesi : emocromo più esami allargati e chitotriosidasi , ECOgrafia addome per valutazione fegato e milza
- 29. CONCLUSIONI E ASPETTI PRATICI (2) Pz Pediatrici • Al compimento 1° anno di terapia: Esami di laboratorio allargati ,ECOgrafia addome / RM addome per volumi epatico e splenico +RM bacino-femore per studio infiltrazione midollare , DEXA lombare , Se non sintomi sospetti o non evidenzia di necrosi avascolari epifisarie all’inizio gli Rx convenzionali non si ripetono più Se alterazioni ossee focali , ripetizione Rx eventualmente dopo 2 anni o meglio dopo 4 anni • Al compimento del 2° anno di terapia: Esami ematochimici allargati, ECO addome/RM addome per volumi epatico e splenico +RM bacino-femore per studio infiltrazione midollare , DEXA lombare • Quindi controlli di laboratorio annuali ,l’ECOgrafia addome si alterna alla RM addome che verrà ripetuta dopo 2 anni assieme al RM bacino femori, la DEXA andrà ripetuta ogni anno
- 30. IMPORTANTE: Questo approccio e la dose di enzima con cui ho iniziato la terapia verranno modificati a seconda delle riposte ottenute dalla clinica, dal laboratorio e dagli esami strumentali, effettuati nelle varie date