線維化を伴う肝疾患診療における検査の役割
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少し古い資料ですが、肝臓の線維化に関する血液検査の役割の説明です。
線維化を伴う肝疾患診療における検査の役割
- 3. 肝線維化の肝硬変への進行と 肝細胞癌の発生 C 型肝炎の例 線維化の進行
- 4. 肝線維化に伴う肝血行障害
- 5. 肝線維化進展に伴う障害
- 7. 肝線維化 = 線維（合成 ｰ 分解） ｘ 時間 線維合成 線維分解
- 10. 肝線維化可逆化報告例 ヘモクロマトーシス ウイルソン病 原発性胆汁性肝硬変症 自己免疫性肝炎 Ｃ型、Ｂ型ウイルス性慢性肝炎・肝硬変治療例
- 11. IFN 治療前後の C 型慢性肝炎組織学的診断 ウイルス持続消失群 (n = 79) ウイルス非持続消失群 (n = 87)
- 12. 肝線維化に対する インターフェロン治療の効果の予想 Shiratori ら（１９９９）改変 -0.282/ 年 0.024/ 年 0.095/ 年 (n=106) (n=304) (n=183)
- 13. 肝硬変に対する インターフェロン治療の効果の予想 -0.283/ 年 -0.163/ 年 Shiratori ら（１９９９）改変
- 14. 線維化を伴う肝疾患診療における検査の役割 スクリーニング・病態診断とその解釈に基づく治療法の選択 予後・治療効果予測 経過観察 （自然経過、治療経過など）
- 15. 線維化を伴う肝疾患診療 で知りたいこと 線維化の程度の診断 ( staging ) 代償性肝硬変（ F4 ）か否か？ 肝硬変でなくとも、どれくらいの線維化 ( F0-F3 ) か？ 線維化進行中か、改善中かの診断 線維合成の程度（ fibrogenesis ） 線維分解の程度（ fibrolysis ） 線維化調節の動向
- 16. 肝線維化・肝硬変の診断法 身体所見（クモ状血管腫、手掌紅斑など） 血液一般生化学検査 （血小板数、 GOT/GPT 、ＰＴ、 ICG, 、 Alb など） 血中肝線維化マーカー 画像診断（超音波、ＣＴ，ＭＲなど） 肝生検（経皮的生検、腹腔鏡下生検）
- 17. どういう特徴を持った肝線維化マーカーが望ましいか？ 肝特異的 どの病態（沈着程度、合成、分解）を反映しているかが明らか わずかな変化をとらえられる 簡便で安全 短期間での反復検査が可能 代謝経路・血中半減期などがよく知られている
- 18. 線維化組織構成成分
- 19. 肝内コラーゲン分布 III 型 IV 型 V 型 VI 型
- 22. コラーゲン：細胞外マトリックス成分の代表 体タンパクの約 1/3 占める 三本鎖らせん構造が基本 支持組織としてだけでなく、細胞増殖、分化、機能の調節などの働きも持つ
- 23. 肝線維化の進行に伴うコラーゲン含量の増加 肝線維化の程度 肝コラーゲン量 (g/100g 乾燥肝） 0 2 4 6 8 10 12 C F0 F1 F2 F3 F4(LC)
- 24. 肝硬変における 各型別コラーゲン量の増加 正常肝 硬変肝
- 25. コラーゲン線維合成と分解
- 26. I 型コラーゲン線維の形成 ICTP PICP Procollagen Type I Molecule Collagen Type I Molecule PINP 合成時に放出 分解時に放出 crosslinking Cleaved off Cleaved off
- 27. III 型コラーゲンの合成 Procollagen III PIIICP pN-collagen III PIIINP Collagen fibril 星細胞 Modified from Jensen. Dan Med Bull 1997
- 28. PIIINP の放出 合成 分解 PIIINP released from surface pN-collagen attached to fibril PIIINP on fibril surface Type III pN-collagen PIIINP on fibril surface PIIINP released from surface Collagen type III fiber Collagen type III fiber Collagen type III fiber Collagen type III fiber Modified from Jensen. Dan Med Bull 1997
- 29. IV 型コラーゲン分子のネットワーク形成 PIVNP PIVCP (7S domain) (NC1 domain) Procollagen Type IV Network Formation
- 31. ヒアルロン酸（１） ヒアルロン酸は D- グルクロン酸と N- アセチル・ D- グルコサミンが交互に重合したムコ多糖である。
- 32. ヒアルロン酸（２） 肝では Disse 腔に存在する星（伊東）細胞が大部分を産生し，血中ヒアルロン酸の 90 ％以上が類洞内皮細胞の受容体を介して取り込まれ分解される。
- 33. ヒアルロン酸（３） 慢性肝炎時には，炎症性刺激により伊東細胞によるヒアルロン酸の産生が亢進し，血中ヒアルロン酸は上昇する。 さらに，肝硬変では類洞内皮細胞と肝細胞間の基底膜形成や内皮細胞の形態的・機能的変化 ( 類洞の毛細血管化 ) によるヒアルロン酸分解障害が加わり，血中ヒアルロン酸は著明な高値を示す。 慢性関節リウマチ ( ヒアルロン酸は関節 滑液に多く存在することから慢性関節リウ マチなどの関節炎の程度を評価すること にも用いられる。
- 34. 線維分解系：分解酵素と阻害物質 アスパラギン酸プロテアーゼ ペプスタチン システインプロテアーゼ シスタチン、カルバスタチン セリンプロテアーゼ プロチニン、 PAI-1,-2 他 マトリックスメタロプロテアーゼ TIMP-1,-2,-3,-4 酵素 阻害物質 （ MMP ）
- 35. MMPs
- 36. 肝内での MMP1 と MMP-2 の分布 MMP-1 MMP-1 MMP-2 MMP-2
- 37. MMP ９と MT1-MMP MMP-9 MMP-9 MT １ -MMP MT １ -MMP
- 38. TIMP-1 の肝内分布
- 39. 線維化担当細胞
- 40. 星細胞活性化と肝線維化
- 41. 星細胞活性化と肝線維化
- 42. 星細胞の分布 B 型慢性肝炎 α 平滑筋アクチン染色
- 43. Transforming growth factor β (TGF β) 細胞外マトリックス合成促進 細胞外マトリックス分解抑制 分解酵素合成抑制 分解酵素阻害物質合成促進 強力な線維化促進性サイトカイン
- 44. TGFβ1 の分布
- 45. 肝線維化マーカーおよび、その候補 として検討されている分子（１） コラーゲン関連ペプチド プロコラーゲンアミノ末端 / カルボキシル末端プロペプチド プロコラーゲン I 型カルボキシル末端プロペプチド (PICP) プロコラーゲン III 型アミノ末端プロペプチド (PIIINP) プロコラーゲン IV 型カルボキシル末端プロペプチド (PIVCP) プロコラーゲン IV 型アミノ末端末端プロペプチド (PIVNP 、７ S コラーゲン ) コラーゲンのテロペプチド I 型コラーゲンカルボキシル末端テロペプチド（ ICTP ） コラーゲン３本鎖部分と分解産物 I 型コラーゲン（ Collagen type I ） IV 型コラーゲン（ Collagen type IV ） VI 型コラーゲン（ Collagen type VI ）
- 46. 肝線維化マーカー および、その候補 として検討されている分子（２） 非コラーゲン糖蛋白質および、そのサブユニット ラミニン、フィブロネクチン、ウンデュリン、ビトロネクチン、 テネスシン、インテグリン・ β/α プロテオグリカン・グリコサミノグリカン ヒアルロン酸、 Chondrex (YKL-40) 線維増生あるいは分解に関与する酵素および阻害物質 プロリン水酸化酵素 マトリックスメタロプロテイネース (MMP-1, -2, -3) メタロプロテイナネース組織阻害物質 (TIMP-1, -2) 線維増生刺激サイトカイン トランスフォーミンググロースファクター β １（ TGFβ1 ）
- 47. 細胞外マトリックス分子の 血中への放出およびクリアランスの機序 放出 クリアランス 軟部組織 骨 リンパ 硬変肝 腎臓 他臓器 血液 Modified from Risteli&Risteli. 1995. 血中濃度 硬変肝
- 48. 肝線維化の程度の診断 ( staging ) 肝生検： gold standard 血小板数 （および GOT/GPT ) 肝線維化マーカー（肝疾患に保険適用のあるもの） ヒアルロン酸値 ＩＶ型コラーゲン値（ PIVNP （７Ｓ）値、ＩＶＣ値） PIIINP プロリン水酸化酵素
- 49. 肝生検
- 51. 小俣ら
- 52. 上野ら
- 54. 細胞外マトリックス分子の 血中への放出およびクリアランスの機序 放出 クリアランス 軟部組織 骨 リンパ 硬変肝 腎臓 他臓器 血液 Modified from Risteli&Risteli. 1995. 血清ヒアルロン酸濃度 硬変肝
- 55. 血清ヒアルロン酸値 肝硬変の診断： cut off 値 130 ng/ml （上野ら） 感度 87.1 % 特異度 90.1 % 診断効率 89.5 % 尤度比 8.8 代償性肝硬変の診断効率： (Oberti ら、１９９７） ウイルス性： 86 % アルコール性： 85 % 全体： 86 %
- 56. 慢性肝疾患における 血清 PIIINP 濃度
- 57. 慢性肝疾患における 血清 PIVNP （７ S コラーゲン）濃度
- 60. Receiver Operating Characteristics Curves PIVNP ● PIIINP
- 64. 肝硬変における 各型別コラーゲン量の増加 正常肝 硬変肝
- 65. 慢性肝疾患における 血清 PICP 濃度
- 66. 慢性肝疾患における 血清 ICTP 濃度
- 67. 細胞外マトリックス分子の 血中への放出およびクリアランスの機序 放出 クリアランス 軟部組織 骨 リンパ 硬変肝 腎臓 他臓器 血液 Modified from Risteli&Risteli. 1995. 硬変肝 多量のＩ型コラーゲン ＰＩＣＰ，ＩＣＴＰの主なソース
- 69. 肝線維化の程度の診断 ( staging ) 肝生検： gold standard 血小板数 （および GOT/GPT ) 肝線維化マーカー（肝疾患に保険適用のあるもの） ヒアルロン酸値 ＩＶ型コラーゲン値（ PIVNP （７Ｓ）値、ＩＶＣ値） PIIINP プロリン水酸化酵素
- 70. 肝線維化進行中か、改善中かの診断 線維合成の程度（ fibrogenesis ） 線維分解の程度（ fibrolysis ） 線維化調節の動向
- 71. 線維化マーカーと線維合成の “ Gold Standards” との比較 臨床的検討 血清 PIIINP 濃度は以下と相関する 肝組織中 Prolyl hydroxylase ( コラーゲン合成律速酵素）活性 Procollagen 1(I) mRNA 動物実験 血清 PIIINP 濃度は procollagen 1(III) mRNA （ラット）と相関する 血清 PIVNP と PIVCP 濃度 は procollagen 1(IV) mRNA （ラット）と相関する
- 72. C 型慢性肝炎から肝硬変への進展時の血清 PIIINP と PIVNP の経時的変化
- 73. C 型慢性肝炎患者に対する IFN 治療後の血小板数、 PIVNP 濃度の変化
- 74. ステロイド治療を受けた自己免疫性肝炎患者の血清 PIIINP と PIVNP 濃度の変化
- 75. C 型慢性肝炎患者に対する IFN 治療後の PIVNP 濃度の長期変化
- 76. 肝線維化進行中かどうかの診断 線維合成の程度（ fibrogenesis ） PIIINP （ PIIIP) PIVNP （７ S コラーゲン）、ＩＶＣ
- 77. 肝線維化進行中か、改善中かの診断 線維合成の程度（ fibrogenesis ） 線維分解の程度（ fibrolysis ） 線維化調節の動向
- 78. I 型コラーゲン線維の形成 ICTP PICP Procollagen Type I Molecule Collagen Type I Molecule PINP 合成時に放出 分解時に放出 crosslinking Cleaved off Cleaved off
- 79. 慢性肝疾患における 血清 ICTP 濃度 Hayasaka et. al. CCA 238:1995.
- 80. IFN 前後肝生検組織中の MMP １免疫染色の程度
- 81. 慢性肝疾患における 血清 MMP-1 濃度
- 82. IFN 前後肝生検組織中の MMP2 免疫染色の程度
- 83. 慢性肝疾患における 血清 MMP-2 濃度
- 85. ng/ml * rIFNα2b p=0.050
- 86. rIFNα2b * * * ng/ml p=0.0419 p=0.0282 p=0.0195
- 87. 肝線維化改善中かどうかの診断 反復された肝生検での staging の改善の程度 線維分解の程度（ fibrolysis ） マトリックス分解産物 の血中濃度増加の程度が合成関連物質濃度を持続して上回っている状態： （血清 ICTP 、 PIVCP 、 VIC 、 Undulin etc. ） ？ マトリックス分解系酵素の上昇、阻害物質 の低下している状態 血清 MMP2 ？ （血清 MMP １） ？ 血清 TIMP1 ？
- 88. 肝線維化進行中か、改善中かの診断 線維化調節の動向 血漿 TGFβ1
- 89. IFN 前後肝生検組織中の TGFβ1 免疫染色の程度
- 90. 慢性肝疾患患者血漿 TGFβ1 濃度 Hayasaka et.al. CCA 244: 1996
- 93. rIFNα2b * * * ng/ml p=0.0105 p=0.0078 p=0.0020
- 94. rIFNα2b * * * ng/ml p=0.0028 p=0.0342 p=0.0020
- 95. rIFNα2b * * * ng/ml p=0.0104 p=0.0166 p=0.0156 p=0.0137 *
- 97. 線維化を伴う肝疾患診療 で知りたいこと 線維化の程度の診断 ( staging ) 代償性肝硬変（ F4 ）か否か？ 肝硬変でなくとも、どれくらいの線維化 ( F0-F3 ) か？ 線維化進行中か、改善中かの診断 線維合成の程度（ fibrogenesis ） 線維分解の程度（ fibrolysis ） 線維化調節の動向
- 98. 線維化を伴う肝疾患診療における検査の役割 スクリーニング・病態診断とその解釈に基づく治療法の選択 予後・治療効果予測 経過観察 （自然経過、治療経過など）
- 99. 一般病院肝疾患診療での線維化マーカー（１） 保険診療の原則に従う。 ＰＩＩＩＮＰとＰＩＶＮＰまたはＩＶＣは同時には検査依頼できない。 ヒアルロン酸とは同時依頼可能。 腹部超音波検査と組み合わせて、診療の判断に用いる。 急性肝炎を疑った場合（症状、所見から、あるいは他院から紹介） 原則として線維化マーカーは測定しない。 自己免疫性肝炎急性肝炎様発症（線維化急速進展が心配される患者さん）と考えた場合はヒアルロン酸、ＰＩＶＮＰまたはＰＩＩＩＮＰを測定依頼する。翌月はＰＩＩＩＮＰまたはＰＩＶＮＰを測定する。他の自己免疫性疾患合併に注意する。
- 100. 一般病院肝疾患診療での線維化マーカー（２） 慢性肝障害患者の場合、肝線維化が進んでいるとの印象、診察上の症状、所見がなくても、初診時には、腹部超音波検査予約と共にヒアルロン酸、ＰＩＶＮＰは検査依頼している。結果によって以後の検査間隔は検討している。ＩＦＮなどの治療前、中、後は定期的に測定依頼して、経過の把握に用いている。 健診でＡＬＴ、ＡＳＴ、 γ- ＧＴＰ上昇などを指摘されて受診された方、肝炎健診でＨＢＶまたはＨＣＶキャリアと通知を受け、受診した方の場合も同様に初診時に検査依頼している。 臨床症状、所見上明らかな肝硬変が疑われる場合、できるだけ、初診時は検査依頼するが、必ずしも検査依頼せず、肝硬変合併症の確認の方を優先している。炎症の活動性が高いと思われる方は検査を受けていただいている。
- 101. 肝線維化マーカーの使用のまとめ 肝硬変の診断にはヒアルロン酸が最も優れている。 Ｆｉｂｒｏｇｅｎｅｓｉｓの把握にはＰＩＶＮＰとＰＩＩＩＮＰが参考になり、自然および治療の臨床経過もよく反映すると考えられる。 Ｆｉｂｒｏｌｙｓｉｓの良いマーカーは現在のところない。 保険適用になっていない検査の今後の十分な評価・検討が待たれる。 保険診療で用いることのできる検査の中では、
- 103. 肝線維化マーカーの診断上、経過観察上の役割 肝線維化の病態学 細胞間ネットワーク マトリックス合成系の変動 マトリックス分解系の変動 その他 治療 Diagnostic and Monitoring Tools 肝線維化 線維化進展 線維化不変 線維化改善 Development 開発 病態把握の手段 Understanding 病態把握の手段 モニターリング 診断 予後 スクリーニング
- 104. 直線性 HA 相関 HA