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- 1. Metilación del DNA Dra. Martha Leticia Zamudio Aguilar. Facultad de Medicina Xalapa, Universidad Veracruzana.
- 2. Epigenética • Cambios heredables en la expresión génica que ocurren sin una alteración en la secuencia de nucleótidos del ADN • Sistema complejo para utilizar selectivamente la información genética, activando y desactivando genes • Las modificaciones epigenéticas pueden implicar la metilación de residuos de citosina en el ADN y/o cambios en la estructura de la cromatina que regulan la expresión génica.
- 4. Metilación • En vertebrados la única modificación epigenética en la molécula del ADN se produce por adición enzimática de un grupo metilo al carbono 5 de la citosina. • La presencia de la 5mC produce un cambio conformacional en la doble cadena del ADN, • lo cual podría actuar como una señal específica en la regulación de la expresión génica. • Puede conferir una variación espacial y temporal a la estructura de la cromatina, • Existe una correlación inversa entre los niveles de metilación del ADN y la expresión génica.
- 5. Dinucleótidos • La mayoría de las 5-metilcitosinas (5mC) en el ADN de mamíferos están presentes en los dinucleótidos -CG • Estos no están distribuidos uniformemente en el genoma humano. • En 98% del genoma, los CG están presentes en promedio una vez por cada 80 dinucleótidos. • 60 a 90% de todas las secuencias CG dispersas en el genoma están metiladas.
- 6. Islas CG • En el genoma humano se predicen cerca de 29,000 islas CG • La gran mayoría no están metiladas en todos los estados del desarrollo ni en todos los tipos de tejidos. • Una proporción pequeña de estas islas CG puede mantenerse libre de metilación sólo hasta el momento en que el gen asociado es silenciado durante el desarrollo embrionario. • Esto ocurre, particularmente en los localizados en el cromosoma X inactivo de las mujeres.
- 7. Patrones de metilación • Existen patrones heredables del estado de metilación en el genoma de los mamíferos, generalmente estables y heredables, • En general, el genoma de las células germinales femeninas se encuentra menos metilado que el de las masculinas. • El patrón de metilación de los gametos es borrado por una desmetilación generalizada cerca del estadio 8 células. A partir de entonces, la metilación del ADN adquiere patrones específicos durante el desarrollo embrionario . • Los patrones de metilación de las islas CG pueden servir para compartamentalizar al genoma en zonas transcripcionalmente activas e inactivas
- 8. Metilación de novo • La metilación de novo también puede ocurrir en las células somáticas adultas, • Las islas CG son susceptibles de metilación progresiva en ciertos tejidos durante el proceso de envejecimiento o en los procesos neoplásicos. • La velocidad con que ocurren estos cambios parece ser muy lenta. • Existen patrones de metilación anormales en muchos tipos de cáncer, los cuales conducen principalmente a la inactivación de genes supresores de tumores y a la inestabilidad del genoma.
- 9. Metiltransferasas • Existe acción combinada de enzimas que se encargan de metilar y de mantener los patrones de metilación, llamadas metiltransferasas de novo y de mantenimiento • Los patrones de metilación del ADN son vitales para el desarrollo normal de los vertebrados.
- 10. Metilación • Es un proceso dinámico eficientemente regulado, EN LA SALUD • las secuencias no metiladas pueden ser metiladas y los grupos metilo pueden perderse, • por lo que los patrones de metilación de las células somáticas son el resultado de ambas actividades, metilación y desmetilación • La reacción de metilación del ADN es catalizada por las ADN metiltransferasas • Tres enzimas diferentes : las ADN metiltransferasas de mantenimiento (DNMT1) y las metilasas de novo (DNMT3A y DNMT3B).
- 11. Funciones de la metilación • La metilación del ADN constituye un marcador epigenético . • Identifica la cadena molde durante la replicación del ADN, • Regula a los transposones, • Y la expresión génica. • La metilación en elementos reguladores de los genes, como promotores, potenciadores, aislantes y represores suprime su función. • La metilación en regiones no codificantes, como la heterocromatina centromérica, mantiene la conformación e integridad de los cromosomas. • Constituye un mecanismo de defensa del genoma contra elementos genéticos móviles. ESTA LA INFORMACIÓN, SE HEREDA PERO NO SE PUEDE USAR GENES
- 12. Metilación y enfermedad • Los patrones de metilación son importantes para regular de manera adecuada la expresión de los genes y asegurar un desarrollo normal • Su alteración se relaciona con enfermedad. • Los cambios en la expresión génica pueden deberse a problemas para producir y mantener la metilación: • mutaciones en los genes que codifican metiltransferasas, o en aquellos que codifican para proteínas de unión al ADN metilado o por cambios remodeladores de la cromatina • Síndromes: ICF (inmunodeficiencia, inestabilidad centromérica y anomalías faciales), de Rett, de X frágil y alfa talasemia y retraso mental ligados al X
- 13. Metilación y Cáncer • El proceso de carcinogénesis comprende una serie de alteraciones genéticas y epigenéticas que son acumuladas en la célula y que terminan por permitir un crecimiento no regulado de ésta. • Entre los cambios genéticos: presencia de mutaciones en genes claves que participan en la regulación del ciclo y crecimiento celulares y promueven crecimiento anormal. • Los fenómenos epigenéticos, como la metilación de citosinas, favorecen la aparición de mutaciones.
- 14. Metilación y Cáncer • Un desbalance en el patrón de metilación del ADN ha sido observado en los cánceres esporádicos. • Los cambios en la metilación incluyen la pérdida de ésta en secuencias normalmente metiladas (hipometilación) y la metilación aberrante de secuencias usualmente no metiladas (hipermetilación), • Este tipo de alteraciones se presenta generalmente en tumores donde la resultante es en general una disminución en el nivel total de metilación. • La hipometilación y la hipermetilación ocurren en sitios específicos del genoma
- 15. Metilación y Cáncer • Se han observado alteraciones en la metilación que participan en los diferentes estadios del cáncer. • Dichas alteraciones pueden aparecer antes de su inicio, en células premalignas o durante la progresión del tumor, y participar en la severidad y/o en el grado de malignidad.