Chaperonas

Moléculas de Adhesión Proteínas Intracelulares Biología Celular y Molecular UPSJB

MOLECULAS DE ADHESION Grupo diverso de moléculas proteicas involucradas en procesos biológicos de vital importancia como: la embriogénesis; la reparación tisular; la diferenciación, crecimiento, comunicación y movilización celular Funciones : Se unen a contra-receptores específicos ubicados en otras células o la matriz extracelular, facilitando las interacciones celulares y la migración de ellas por los diferentes tejidos Transducen señales reguladoras de la trascripción celular luego de la interacción con sus ligandos Tipos : agrupado en familias: 1 Integrinas 2 Selectinas 3 Superfamilia de las inmunoglobulinas 4 Cadherinas 5 Proteínas de la matriz extracelular

Integrinas Son receptores que median la adhesión celular y regulan la formación de complejos de señalización. Constituidas por subunidad alfa y beta

Glicoproteína dimérica. Cada cadena de 2500 aa, unidas por dos enlaces disulfuro cerca a C terminal. Con lugares de unión a glicosaminoglicanos, colágeno, fibrina e integrinas. Proteína adhesiva a través de su segmento RGD Participa en proceso hemostasia, cicatrización, defensa de infecciones Son receptores que median la adhesión celular y regulan la formación de complejos de señalización. Constituidas por subunidad alfa y beta

De acuerdo a las características de la subunidad alfa, las integrinas se dividen en ocho familias: (1,3). Beta-1-Integrinas llamadas también VLA o "Very late activation antigens". Función linfocitaria. Beta-2-Integrinas denominadas también Leu-CAM. Beta-3-Integinas. Se hallan en plaquetas. Células endoteliales Beta-4-Integrinas. Se halla ligada a queratinas Beta-5-Integrinas. Beta-6-Integrinas. Beta-7-Integrinas. Beta-8-Integrinas.

Proteínas que Interactuan con las Integrinas

Además de responder a estímulos externos y transmitirlos al interior de la célula, las integrinas responden a diversos mensajes intracelulares. Es por medio de estos procesos que se modifica la afinidad de una integrina en particular, la cual, en estado inactivo, tiende a unirse a una molécula específica, pero cuando es activada por señales intracelulares, cambia la estructura de la porción receptora de modo que adquiere mayor afinidad, o muestra predilección por otro compuesto. Ejemplo:las células epiteliales, donde la integrina a2ß1 inactiva tiene un grado bajo de adhesión al colágeno y en su forma activa se muestra especialmente ávida por unirse a laminina y a las fibras colágenas. Si bien, los eventos responsables de dicho fenómeno no son conocidos, hasta ahora, es probable que estén relacionados con cambios conformacionales y con la modificación de los puentes disulfuro que conectan las subunidades alfa y beta

. Las integrinas responden a diversos estímulos intracelulares aún desconocidos, modificando sus propiedades y su afinidad molecular. Ello se debe al parecer a cambios estructurales de la porción receptora.

. Se requieren modificaciones en la expresión de integrinas durante las siguientes etapas de la generación de metástasis: a) angiogénesis intratumoral; b) desprendimiento del tumor primario; c) interacción de células tumorales con plaquetas; d) adhesión al endotelio vascular y e) proliferación. Existe, también, correlación entre la capacidad invasiva y la expresión alterada de algunas proteínas que se agregan en los sitios de adhesión focal, como la cinasa de adhesión focal (FAK), CD82, CD9 o CD63.

Selectinas (lectinas) Familia de proteínas de unión a carbohidratos de la superficie celular. Actúan en las adhesiones intercelulares transitorias en las circulación sanguínea. Contienen un gran dominio de lectina que en presencia de Ca+2 se une a un oligosacarido especifíco de otra célula. •Selectina E, C = Endoteliales •Selectina P = Plaquetas •Selectina L = Leucocitos

La superfamilia de las inmunoglobulinas C omprende a proteínas que tienen uno o más dominios extracelulares homólogos a las inmunoglobulinas. Tipo C1 : involucradas en el reconocimiento de los antígenos; se incluyen aquí los receptores antigénicos de los linfocitos T y B, los anticuerpos, y las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad Tipo C2: proteínas de adhesión celular y fijadoras del complemento ; incluye moléculas de acciones muy diversas, desde adhesión neuronal (NCAM), coestimulación celular (CD28, CD80, CD86, CTLA-4), y moléculas de adhesión que en algunos casos son ligandos para las integrinas (aunque en algunos casos realizan inte-racciones homofílicas, como el CD31). Estas moléculas están involucradas en la circulación y tráfico de los leucocitos a los órganos linfoides y a los sitios de daño tisular por medio de interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular. Cinco miembros de las superfamilia de las Igs están expresadas constitutivamente por las células endoteliales, y se encuentran involucradas en la adhesión firme de los leucocitos a ellas: ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1, PECAM-1 y MAdCAM-1. La expresión de la mayoría de estas moléculas es regulada positivamente por varias citoquinas, llevando a un incremento en la unión fuerte de los leucocitos al endotelio durante los procesos inflamatorios

Cadherinas Son las principales moléculas de adhesión. Son glucoproteinas con un solo dominio transmembrana, con 700-750 aa. Plegada en 5 dominios c/u 100 aa. 4 de estos dominios contiene lugares de unión al Ca+2. Correlacionada con los principales procesos morfogenicos en la segregación tisular. Clasificación : E, P, N, R y M, de acuerdo con el lugar donde fueron caracterizadas (endotelio, trofoblasto, sistema nervioso, retina y mioblastos ). E, se concentra en las bandas de adhesión en tej. Epiteliales. Cadherinas E, N, P. Conectan los filamentos de actina de los citoesqueletos de las células adyacentes, manteniendolas unidas. Tienen una unión omofilica. Un dominio citoplasmatico interactua con la actina por medio de unión con proteínas intracelular = catenina indispensable para la adhesión.

. Las proteínas de la matriz extracelular En este grupo encontramos proteínas como la fibronectina, la laminina y el colágeno . Estas moléculas intervienen en mecanismos de adhesión célula-matriz extracelular, esti-mulación de la movilidad hacia los sitios de inflamación y activación de los fagocitos. el colágeno , fibras proteicas (fibrosas)que confieren resistencia y fortaleza a la matriz los proteoglucanos, glicoproteínas que poseen una proporción de polisacáridos mayor que lo usual. y confieren el alto grado de viscosidad característico de la matriz las fibronectinas, proteínas multiadhesivas , tienen afinidad tanto para el colágeno como para las integrinas de las células. Su función principal es la fijación de células a matrices que contienen colágeno.

Proteoglucanos Adhesión entre Célula y Matriz

Colágeno F ibras que presentan 3 residuos de aminoácidos por vuelta , el tercero es Gly

Todas las láminas basales Retículo bidimensional IV Cartílago, humor vítreo Asociación lateral con tipo II, dominio globular N, fijado a glucosaminoglicano IX Mayoría de tejidos intersticiales Asociación lateral con tipo I, dominios globulares periódicos VI Similar al tipo I, también cultivos celulares y tejidos fetales Fibrillas de 390nm de largo con dominio globular N, a menudo con tipo I V Piel, músculo, vasos sanguíneos Fibrillas de 300nm de largo, a menudo con tipo I III Cartílago, humor vítreo Fibrillas de 300nm de largo. Mayor. Alto hidroxiprolina, bajo hidrolisina II Piel, tendón, hueso, ligamento, dentina Fibrillas de 300nm de largo bajo hidroxilisina y glucidos I Tejidos Características Tipo

Proteinas de choque térmico Las proteínas de choque térmico (HSP, del inglés Heat Shock Proteins ), son un conjunto de proteínas que producen las células tanto de organismos unicelulares como pluricelulares, cuando se encuentran en un medio ambiente que le provoca cualquier tipo de estrés . Las HSP son unas proteínas que se encuentran muy conservadas en la historia evolutiva de todos los seres vivos ,

Producción de las HSP por las células La expresión de las HSP, presentes en pequeñas cantidades en todas las células, está aumentada por muchos factores de estrés como: Aumento de temperatura: Un incremento de unos 5 grados de la temperatura normal de la célula desencadena una rápida síntesis de proteínas de choque térmico, siendo en pocos minutos entre el 15 y el 25% de las proteínas celulares HSP. Disminución de temperatura. Cambios en la presión osmótica . Presencia de sustancias tóxicas, como toxinas , quimioterapia , drogas , alcohol . Aumento de presión . Ambiente con pH extremos. Presencia de metales pesados . Traumatismos . Isquemia . Radiaciones ionizantes . Debido a que las HSP aumentan en cualquier situación estresante para un organismo, es decir, en cualquier condición que supera las fluctuaciones normales de las funciones del organismo ( homeostasis ), el nombre adecuado debería ser el de proteínas de respuesta al estrés .

Mecanismo de Acción de las HSP Las proteínas son macromoléculas que están compuestas por la unión de cientos de aminoácidos en cadenas que se pliegan para adquirir una conformación tridimensional. Esta conformación terciaria es la que permite a la proteína realizar su función. Las situaciones de estrés como el calor, altera la conformación terciaria de las proteínas, desplegando las cadenas de aminoácidos, exponiendo los aminoácidos hidrofóbicos al agua y provocando la pérdida de función de la proteína. Este fenómeno se denomina desnaturalización de las proteínas . Las proteínas desnaturalizadas se agregan al atraerse entre sí por sus aminoácidos hidrofóbicos. Las HSP ayudan a la célula a conservar o degradar las proteínas desnaturalizadas, uniéndose a ellas para evitar que se agreguen, marcándolas para luego destruirlas, o manteniendo las cadenas de polipéptidos desplegadas en un estado competente , para que una vez que el estrés haya cedido, puedan volver al plegamiento inicial, recuperar su conformación tridimensional y por lo tanto recuperar su función. Aunque en el estado competente la proteína no puede realizar su función por no estar plegada en su estructura terciaria, los aminoácidos que componen la proteína siguen unidos en su estructura primaria, dispuestos para adquirir la conformación tridimensional.

Proteínas de Respuesta a choque térmico y chaperonas Las HSP siempre están presentes en las células, aunque su concentración aumenta en situaciones de estrés. Un tipo de HSP son las chaperonas , que son unas proteínas que ayudan al plegamiento de otras recién sintetizadas en la síntesis de proteínas . Estas chaperonas no forman parte de la estructura primaria de la proteína funcional, sino que sólo se unen a ella para ayudar en su plegamiento, ensamblaje y transporte celular a otra parte de la célula donde la proteína realiza su función. Los cambios de conformación tridimensional de las proteínas pueden estar afectados por un conjunto de varias chaperonas que trabajan coordinados, dependiendo de su propia estructura y de la disponibilidad de las chaperonas.

PROTEÍNAS DEL PLEGAMIENTO Enzimas: Peptidil prolil cis-trans isomerasas Protein-disulfuro isomerasas Chaperonas moleculares: Hsp100 Hsp90 Hsp70/Hsp40/BAG (DnaK/DnaJ/GrpE) Hsp60 (Chaperoninas/Cochaperoninas) Hsp 27/28 Calnexina/Calreticulina Nucleoplasminas Otras (Sec B, PapD, etc.......)

Familia Hsp27/28 (pequeñas Hsp): 15-30 KDa. Estructura cuaternaria con 9-50 subunidades y son independientes de ATP. evitan agregaciones e inactivación por calor . Están implicadas en el almacenamiento de RNAs e inhiben la polimerización de los filamentos de actina. Su función general es el generar un reservorio de proteínas no nativas hasta que puedan plegarse en condiciones fisiológicas. Familia HSP 100 Cuatro subfamilias , que se requieren principalmente para la termotolerancia. En algunos casos se pueden intercambiar con proteínas de la familia de Hsp70 o trabajan concertadamente con ellas . Son capaces de mediar la resolubilización de agregados insolubles o en asociación con complejos de la familia de las proteasas solubles dependientes de ATP dirigirlas a su degradación Forman anillos hexaméricos normalmente dobles. La degradación de proteínas es un proceso esencial que está muy controlado y regulado. En el citosol, en mitocondrias y en el núcleo una gran proporción de la degradación es llevada a cabo por proteasas multiméricas dependientes de ATP, Tienen dos sitios de unión a ATP generados por fusión génica y no por duplicación

Familia de Hsp90: M ás abundante y mejor conservada. Se encuentra establemente asociada a receptores esteroides y protein-quinasas recientemente sintetizadas. La interacción con otras chaperonas mantienen a estas proteínas en un estado de preactivación in vivo. In vitro, tienen muchos sustratos. Pudieran no proteger en situaciones de estrés pero si facilitarían su reactivación posterior después de ser dañadas por una subida de Tª. La estructura del dominio amino-terminal de unión a ATP ha sido resuelta y revela una estructura dimérica basada en una hoja beta, con mucho "twist", con 16 cadenas que definirían el sitio de interacción con el péptido entre las dos caras de las hojas beta . El extremo amino uniría péptidos preferentemente que se disociarían tras la unión a ATP

Chaperoninas: Maquinas plagadoras de proteínas

PRIONES Los priones son partículas acelulares, patógenas y transmisibles. Se caracterizan por producir enfermedades que afectan al Sistema nervioso central (SNC). Los priones no son seres vivos, son partículas exclusivamente proteicas sin ácido nucleico. Su acción patógena consiste en ser una forma modificada de una proteína natural existente en el organismo que al entrar en contacto con las proteínas originales las induce a adoptar la forma del prión, que suele ser una forma anormal y disfuncional, todo ello en una acción en cadena que acaba por destruir la operatividad de todas las proteínas sensibles al prión

Las células expresan constitutivamente la forma celular de la proteína prión (PrPc), la cual esta anclada a la membrana plasmática y esta glicosilada. El prión (PrPsc) de alguna manera induce un cambio conformacional de la proteína nativa PrPc y así se genera una reacción en cadena que genera la neurodegeneración. Los priones son proteínas y no virus. No tienen genoma, la inducción de la progenie es producida por el hospedador sin que el patógeno ponga información. Los priones no producen respuesta inmune, o producen una respuesta muy baja e insuficiente.

Propiedades Físicas y Químicas Filtrable con poros 25 nm o 100 nm. Es visibles al microscopio electrónico. Resistente a: Formaldehido EDTA Proteasas ( Tripsina, pepsina ), aunque reducen la infectividad Nucleasas ( ribonucleasas A y III, desoxiribonucleasa I ) Radiación ultravioleta ( 2540 Å ) Radiación ionizante Propiedades Biológicas Largo periodo de incubación ( meses, años, décadas). No producen respuesta inflamatoria -No antigénicos. Patología crónica progresiva. Fatal en todos los casos. Carecen de cuerpos de inclusión. Presencia de ácido nucleico no demostrada. El único componente conocido es la proteína PrP. Pueden existir en múltiples formas moleculares Periodo de adaptación a nuevos hospedadores. Control genético de la susceptibilidad de algunas especies. Existencia de distintas cepas.

En el hombre las enfermedades por priones o encefalopatías espongiformes transmisibles pueden ser de origen esporádico (se desconoce el motivo por el que el prion adopta la conformación patológica), genético (por la presencia de una mutación en el gen que codifica la proteína priónica) o transmitido. Enfermedad Creutzfledt-Jakob (ECJ). Es la forma más frecuente, habitualmente se presenta de forma esporádica pero en torno a un 10-15% su origen es genético. Insomnio letal, habitualmente de origen genético (insomnio familiar letal), existen un escaso número de casos sin causa genética

Nueva variante de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Transmitida. Se inició en Gran Bretaña en los años 90 (en el 1996 se publicaron los primeros casos) y se ha relacionado con la ingesta de productos procedentes de reses afectas de encefalopatía espongiforme bovina. Enfermedad de Gerstmann Straüssler Scheinker. De origen genético Kuru. Transmitida. Restringida a poblaciones de Papua-Nueva Guinea y relacionada con prácticas caníbales. Se considera una enfermedad en extinción.

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