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Revisión
Nuevas pautas en el tratamiento de las dislipidemias
José Marı́a Mostaza * y Carlos Lahoz
Unidad de Lı´pidos y Riesgo Cardiovascular, Hospital Carlos III, Madrid, España
La mortalidad por enfermedad coronaria se ha reducido en los
paı́ses industrializados durante las últimas décadas. Una parte
sustancial de este descenso ha sido atribuido a la disminución de la
concentración de colesterol de la población y al tratamiento
farmacológico con estatinas en prevención secundaria1
. Las
estatinas reducen la tasa de complicaciones cardiovasculares y
la mortalidad tanto en prevención primaria como secundaria. La
disponibilidad de estatinas cada vez más potentes ha permitido
demostrar que descensos del colesterol superiores a los inicial-
mente recomendados se acompañan de reducciones adicionales
en la tasa de complicaciones cardiovasculares. Todo ello ha
motivado que el colesterol unido a low density lipoproteins (LDL,
«lipoproteı́nas de baja densidad») sea actualmente considerado el
objetivo lipı́dico principal para reducir el riesgo cardiovascular. Las
guı́as conjuntas de las sociedades europeas de arteriosclerosis y
cardiologı́a (tabla 1) recomiendan descensos del colesterol LDL por
debajo de 70 mg/dl en sujetos con enfermedad cardiovascular
documentada, diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica o, en
prevención primaria, si el riesgo estimado de mortalidad
cardiovascular a 10 años supera el 10%2
. Otros objetivos menos
estrictos se plantean en función del riesgo cardiovascular basal.
Pautas recomendadas para alcanzar objetivos terapéuticos de
colesterol ligado a lipoproteı́nas de baja densidad
Para alcanzar los objetivos de colesterol LDL recomendados
frecuentemente se requieren descensos porcentuales superiores al
50%3
. Estos objetivos se deben intentar alcanzar inicialmente con
estatinas en monoterapia, habitualmente estatinas potentes a las
dosis máximas recomendadas. En aquellos casos en los que se
precisen reducciones mayores del colesterol LDL se recomienda la
asociación de ezetimibe y/o resinas de intercambio iónico, si bien
Med Clin (Barc). 2013;xx(x):xxx–xxx
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: jmostaza.hciii@salud.madrid.org (J.M. Mostaza).
I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O
Historia del artıćulo:
Recibido el 4 de marzo de 2013
Aceptado el 11 de abril de 2013
On-line el xxx
Palabras clave:
Hipercolesterolemia
Tratamiento de la hipercolesterolemia
Hipolipidemiantes
Proproteı́na convertasa subtilisina/kexina
tipo 9
Estatinas
Inhibidores de la proteı́na transportadora de
ésteres de colesterol
R E S U M E N
La reducción del riesgo de complicaciones cardiovasculares a través de la modificación de los lı́pidos
sigue actualmente centrada en el descenso del colesterol unido a lipoproteı́nas de baja densidad, siendo
las estatinas los fármacos de elección. Nuevos tratamientos, en fase de investigación, como los
anticuerpos que neutralizan la PCSK9, tendrán un lugar reservado para el tratamiento de pacientes con
intolerancia a las estatinas o con dislipidemias graves. Los fármacos dirigidos a modificar la
concentración de colesterol unido a lipoproteı́nas de alta densidad y triglicéridos no se han acompañado
de las reducciones esperadas en la tasa de complicaciones cardiovasculares.
ß 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
New approaches for the treatment of dyslipidemia
Keywords:
Hypercholesterolemia
Treatment of hypercholesterolemia
Hypolipemiant
Proprotein convertase subtilisin/kexin type
9
Statins
Cholesterol ester transfer protein inhibitors
A B S T R A C T
Reduction in the risk of cardiovascular complications through modification of lipids is currently focused
on lowering low density lipoproteins-cholesterol, with statins being the preferred drugs. New agents,
under research, such as antibodies neutralizing PCSK9, will have a special place for the management
of patients with intolerance to statins of severe dyslipemias. Drugs used to modify the concentration of
high density lipoproteins-cholesterol and triglycerides have not been accompanied by the expected
reductions in the rate of cardiovascular complications.
ß 2013 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
G Model
MEDCLI-2574; No. of Pages 4
Cómo citar este artı́culo: Mostaza JM, Lahoz C. Nuevas pautas en el tratamiento de las dislipidemias. Med Clin (Barc). 2013. http://
dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.04.026
www.elsevier.es/medicinaclinica
0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.04.026

no existe una demostración definitiva de su eficacia aditiva en
términos de reducción de episodios cardiovasculares. La utilización
conjunta de estatinas potentes, ezetimibe y resinas, como el
colesevelam, permite alcanzar reducciones del colesterol LDL que
en algunos estudios alcanzan hasta el 70%. Actualmente no
disponemos en nuestro arsenal terapéutico de otros fármacos
dirigidos a descender el colesterol LDL.
Nuevos fármacos hipocolesterolemiantes en desarrollo
Si bien con los fármacos disponibles muchos pacientes
pueden alcanzar objetivos de colesterol LDL, la variabilidad
encontrada en la respuesta terapéutica es muy amplia.
Además, existen pacientes con concentraciones basales de
colesterol tan elevadas que, a pesar de conseguirse importantes
reducciones porcentuales, no pueden alcanzar las disminuciones
netas deseadas, como serı́a el caso de algunos sujetos con
hipercolesterolemia familiar. Por último, algunos individuos no
toleran las estatinas a dosis altas, o incluso a dosis moderadas.
Todo ello ha contribuido a la búsqueda de nuevos fármacos
hipolipidemiantes. Su disponibilidad permitirá evaluar, a su vez,
si descensos de colesterol LDL hasta cifras extraordinariamente
bajas se asocian a reducciones aún mayores en la tasa de
complicaciones cardiovasculares.
Anticuerpos frente a la proproteıńa convertasa subtilisina/kexina tipo
9
La proproteı́na convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) es
una serina proteasa que desempeña un papel regulador clave sobre
la concentración de partı́culas de LDL. La PCSK9 es secretada por el
hepatocito, y probablemente por otras estirpes celulares, al
torrente circulatorio. Esta proteı́na se une al receptor de LDL y
juntos son internalizados tras captar una partı́cula de LDL. Los
receptores de LDL internalizados que tienen ligada una molécula
de PCSK9 son directamente derivados hacia su catabolismo
lisosomal en lugar de ser reciclados hacia la superficie celular.
Un aumento de PCSK9 circulante se asociará, por tanto, con un
descenso del número de receptores de LDL disponibles y,
subsiguientemente, con un aumento de la concentración plasmá-
tica de colesterol.
En el año 2003, investigadores franceses descubrieron que
mutaciones de ganancia en el gen que codificaba a esta proteı́na se
asociaban con hipercolesterolemia autosómica dominante4
.
Estudios posteriores en la población del estudio Atherosclerosis
Risk in Communities descubrieron que varias mutaciones asocia-
das con pérdida de función del gen se acompañaban de
concentraciones reducidas de colesterol LDL y con un descenso
en la incidencia de complicaciones cardiovasculares, un descenso
mayor del estimado en base a la concentración de colesterol
observada5
. En comparación con la población con un gen normal,
la presencia de mutaciones Y142X y la C679X se acompañaba
de descensos del 28% en la concentración de colesterol LDL y de
reducciones del 88% en la tasa de complicaciones coronarias en
la población afroamericana. En la población de raza blanca, la
mutación R46L se asociaba con descensos del colesterol LDL del
15% y reducciones del 47% en la tasa de complicaciones coronarias.
Los autores atribuı́an esta sustancial disminución del riesgo al
efecto beneficioso de una reducción prolongada de la concen-
tración de colesterol LDL mantenida desde la infancia. De hecho,
dichas mutaciones se asocian también con una menor concen-
tración de colesterol LDL en niños.
Estos hallazgos han contribuido a la búsqueda de tratamientos
dirigidos a reducir la cantidad de PCSK9 disponible o a bloquear
su acción. Actualmente se está trabajando en 3 tipos de
estrategias: la inhibición de la transcripción de ARNm mediante
Tabla
1
Guı́as
de
las
sociedades
europeas
de
arteriosclerosis
y
cardiologı́a
para
el
tratamiento
de
la
hipercolesterolemia
Riesgo
vascular
SCORE
Colesterol
LDL
<
70
mg/dl
70-100
mg/dl
100-155
mg/dl
155-190
mg/dl
>
190
mg/dl
<
1%
Sin
intervención
Sin
intervención
Recomendación
sobre
hábitos
de
vida
Recomendación
sobre
hábitos
de
vida
Recomendación
sobre
hábitos
de
vida
y
valorar
fármacos
si
no
control

1%
a

5%
Recomendación
sobre
hábitos
de
vida
Recomendación
sobre
hábitos
de
vida
Recomendación
sobre
hábitos
de
vida
y
valorar
fármacos
si
no
control
Recomendación
sobre
hábitos
de
vida
y
valorar
fármacos
si
no
control
Recomendación
sobre
hábitos
de
vida
y
valorar
fármacos
si
no
control

5%
a

10%,
HF
o
HTA
grave
Recomendación
sobre
hábitos
de
vida
y
valorar
fármacos
Recomendación
sobre
hábitos
de
vida
y
valorar
fármacos
Recomendación
sobre
hábitos
de
vida
y
fármacos
Recomendación
sobre
hábitos
de
vida
y
fármacos
Recomendación
sobre
hábitos
de
vida
y
fármacos

10%
o
enfermedad
cardiovascular
clı́nica
o
subclı́nica,
diabetes
o
insuficiencia
renal
crónica
Recomendación
sobre
hábitos
de
vida
y
valorar
fármacos
Recomendación
sobre
hábitos
de
vida
y
fármacos
Recomendación
sobre
hábitos
de
vida
y
fármacos
Recomendación
sobre
hábitos
de
vida
y
fármacos
Recomendación
sobre
hábitos
de
vida
y
fármacos
Colesterol
LDL:
colesterol
unido
a
low
density
lipoproteins
(«lipoproteı́nas
de
baja
densidad»);
HF:
hipercolesterolemia
familiar;
HTA:
hipertensión
arterial.
Fuente:
Catapano
et
al.
2
.
J.M. Mostaza, C. Lahoz / Med Clin (Barc). 2013;xx(x):xxx–xxx
2
G Model

la utilización de anticuerpos antisentido, el bloqueo de la propia
proteı́na mediante anticuerpos neutralizantes y la utilización de
pequeñas moléculas dirigidas a bloquear la unión entre la PCSK9
y el receptor de LDL.
El desarrollo de anticuerpos neutralizantes es el que está en
fases más avanzadas de investigación. Tanto el AMG145
(Amgen) como el REGN727/SAR236553 (Sanofi Regeneron)
son anticuerpos monoclonales que se administran por vı́a
subcutánea y han sido evaluados en pautas de administración
cada 2 y cada 4 semanas. Su utilización en monoterapia consigue
reducciones del colesterol LDL de aproximadamente el 50%.
En pacientes en tratamiento con estatinas, con o sin
ezetimibe asociado, se obtienen reducciones adicionales
máximas de entre un 50 y un 70% en comparación con la
administración de placebo. Estos fármacos también reducen de
forma muy significativa la concentración de apolipoproteı́na
B (apoB) y de lipoproteı́na (a).
De los resultados disponibles hasta la fecha, ambos fármacos
han demostrado ser bien tolerados, con escasos efectos adversos,
un hallazgo que coincide con la ausencia de problemas clı́nicos en
pacientes con mutaciones graves en el gen. Son necesarios, sin
embargo, estudios a más largo plazo que permitan establecer de
forma inequı́voca su seguridad.
Otros tratamientos dirigidos a reducir el colesterol en poblaciones
especiales
Los fármacos actualmente disponibles para el tratamiento
de la hipercolesterolemia (estatinas, ezetimibe y resinas de
intercambio iónico) reducen las concentraciones plasmáticas
de colesterol LDL a través de una regulación al alza en el
número de receptores de LDL en la superficie del hepatocito.
Los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota y los
heterocigotos compuestos no responden adecuadamente a este
tipo de tratamientos debido a que, mayoritariamente, tienen
alteraciones genéticas que impiden la expresión de dichos
receptores, siendo necesario disponer de un cierto grado de
actividad residual para que estos tratamientos tengan alguna
eficacia. Todo ello ha motivado que la única alternativa
disponible en estos pacientes sea la realización periódica de
aféresis de lipoproteı́nas de baja densidad6
. La Food and Drug
Administration americana ha aprobado recientemente 2 nuevos
fármacos para el tratamiento de este tipo de pacientes, que
utilizan mecanismos independientes de la expresión de recep-
tores de LDL para reducir el colesterol.
El mipomersem es un oligonucleótido antisentido frente al
ARNm de la apoB. Su administración subcutánea permite
reducciones de la concentración de colesterol LDL de un 25% en
pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota. Si bien la
reducción alcanza el 47% en pacientes sin esa enfermedad e
intolerantes a las estatinas, sus efectos adversos en el lugar de
inyección junto al frecuente desarrollo de hipertransaminasemia y
esteatosis hepática han impedido su utilización universal, limi-
tando su indicación actual al tratamiento de pacientes homoci-
gotos para la hipercolesterolemia familiar7
.
Los inhibidores de la proteı́na microsómica de transferencia de
triglicéridos, una chaperona necesaria para el ensamblaje
hepático y la secreción de las lipoproteı́nas de muy baja densidad,
fueron fármacos ampliamente investigados para reducir el
colesterol LDL. Sin embargo, su desarrollo se detuvo debido a
su negativo perfil de efectos adversos, fundamentalmente el
desarrollo de esteatosis hepática grave. Actualmente, sin
embargo, el lomitapide ha sido aprobado para su uso en pacientes
con hipercolesterolemia familiar homocigota. Este fármaco
consigue reducciones del colesterol LDL del 50% en este tipo de
pacientes8
.
Utilidad de las pautas dirigidas a la modificación de otros
parámetros lipı́dicos
La asociación de otras variables lipı́dicas con el riesgo coronario
es ampliamente conocida. Las concentraciones plasmáticas de
triglicéridos y de colesterol unido a high density lipoproteins
(«lipoproteı́nas de alta densidad») se han relacionado, de forma
directa la primera y de forma inversa la segunda, con el riesgo de
complicaciones coronarias. Estos datos han llevado a la búsqueda
de fármacos dirigidos a reducir el riesgo cardiovascular a través de
la modificación de estos lı́pidos y lipoproteı́nas.
Fibratos y riesgo cardiovascular
Los fibratos son fármacos que reducen de forma importante
la concentración de triglicéridos y elevan de forma moderada la
concentración de colesterol HDL, sin apenas modificar la concen-
tración de colesterol LDL. Ensayos clı́nicos previos a la utilización
de estatinas habı́an demostrado que tenı́an una moderada eficacia
para reducir la tasa de complicaciones coronarias en pacientes de
alto riesgo9
. Sin embargo, nuevos estudios evaluando su eficacia en
pacientes tratados con estatinas no han confirmado su utilidad10
.
El análisis post hoc de varios de estos estudios sugiere que podrı́an
reducir de forma moderada la tasa de complicaciones coronarias
cuando se utilizan en pacientes con triglicéridos elevados, en
general 200 mg/dl, y con colesterol HDL bajo, lo que ha llevado a
recomendar su utilización en pacientes de alto riesgo con
dislipidemia aterógenica11
. Sin embargo, son probablemente
necesarios nuevos estudios que permitan conocer su eficacia
inequı́voca en el contexto del tratamiento con estatinas y un
colesterol LDL bajo, que permitan identificar exactamente el perfil
lipı́dico del paciente candidato a este tipo de tratamiento y, sobre
todo, que permitan evaluar su perfil de riesgo-beneficio en este
contexto.
Niacina y riesgo cardiovascular
La niacina habı́a demostrado reducciones en la tasa de
complicaciones cardiovasculares administrada en monoterapia y,
asociada a estatinas12
, en estudios de pequeño tamaño. Su eficacia
en el seno de tratamiento enérgico con estatinas y concentraciones
bajas de colesterol LDL no habı́a sido analizada hasta 2 estudios
recientes. En ambos13
parece demostrarse que el ácido nicotı́nico, a
pesar de modificar discretamente los valores de colesterol HDL e
incluso reducir moderadamente la concentración de colesterol
LDL, no aporta ningún beneficio cardiovascular. Este hecho, junto a
un incremento en la incidencia de diabetes y en el número de
episodios de hemorragia digestiva, ha motivado su retirada del
mercado en su asociación con laropiprant, única niacina que estaba
disponible en nuestro paı́s.
Otros tratamientos dirigidos a modificar los triglicéridos y/o el
colesterol ligado a lipoproteı́nas de alta densidad
Inhibidores de la proteıńa transportadora de ésteres de colesterol
Las HDL se han relacionado con la protección frente a la
enfermedad cardiovascular. Su efecto beneficioso pudiera estar
relacionado con la capacidad de estas lipoproteı́nas para recoger
el colesterol sobrante de los tejidos periféricos y llevarlo hacia el
hı́gado para su eliminación, lo que se denomina transporte
reverso de colesterol. Además de este efecto, las HDL ejercerı́an
otra serie de acciones que podrı́an ser también relevantes para la
protección cardiovascular. Todo ello ha motivado que la elevación
del colesterol HDL siga siendo un objetivo terapéutico en
investigación para reducir el riesgo cardiovascular. La cholesterol
J.M. Mostaza, C. Lahoz / Med Clin (Barc). 2013;xx(x):xxx–xxx 3
G Model

ester transfer protein (CEPT, «proteı́na transportadora de ésteres
de colesterol») es una enzima importante en el transporte reverso
de colesterol, responsable de la transferencia de colesterol desde
las partı́culas de HDL hacia las lipoproteı́nas ricas en apoB. Esta
transferencia permite que parte del colesterol recogido en los
tejidos periféricos regrese hacia el hı́gado a través del receptor de
LDL. El bloqueo de esta enzima eleva de forma muy significativa el
colesterol HDL plasmático, si bien a expensas de modificar su vı́a
normal de transporte hacia el hı́gado y de producir unas
partı́culas de HDL anormalmente grandes, que pudieran ser
disfuncionantes y no realizar adecuadamente su acción protec-
tora. El primero de los fármacos de esta familia investigados, el
torcetrapib, produjo un aumento de la mortalidad, aparente-
mente derivado de una activación inesperada del sistema renina-
angiotensina, independiente de la inhibición de la CETP y
especı́fica de dicha molécula14
. Un nuevo inhibidor de la CETP
sin esta acción negativa, el dalcetrapib, no ha conseguido
demostrar beneficios sobre la morbimortalidad, a pesar de elevar
hasta en un 40% la concentración de colesterol HDL15
. Estos
resultados negativos no han detenido, sin embargo, la investi-
gación en este campo, y actualmente persiste el desarrollo clı́nico
de nuevas moléculas que consiguen elevar el colesterol HDL de
forma muy superior a los fármacos previos (por encima del 100%),
y que obtienen también reducciones adicionales del colesterol
LDL cercanas al 40%.
Agonistas de los receptores activados de proliferación de los
peroxisomas a y g
La moderada eficacia sobre el perfil lipı́dico de los fibratos
(agonistas de los peroxisome proliferator-activated receptors [PPAR,
«receptores activados de proliferación de los peroxisomas»]-a) y la
eficacia hipoglucemiante de las glitazonas (agonistas PPAR-g) ha
llevado al desarrollo de agonistas duales de ambos receptores.
Varios de ellos han sido retirados en fase de desarrollo clı́nico por
efectos adversos renales (tesaglitazar), por dudas sobre su
seguridad cardiovascular (muraglitazar) y por problemas hepáti-
cos. El aleglitazar es un nuevo fármaco de este grupo, con un
adecuado balance entre las actividades a y g. En estudios iniciales y
en dosis de 150 mg ha demostrado reducciones en la hemoglobina
glucosilada de 0,85 puntos en pacientes diabéticos, y modifica-
ciones favorables en la concentración de colesterol HDL (ascensos
cercanos al 25%) y reducciones del colesterol LDL (10%) y de los
triglicéridos (25%).
Otros fármacos dirigidos a modificar la función de las lipoproteı́nas de
alta densidad
Además de los inhibidores de la CETP y de los agonistas duales
del PPAR, existen actualmente diversos fármacos en fase de
investigación, dirigidos a aumentar la expresión de la apolipo-
proteı́na A1 o a favorecer el transporte reverso de colesterol. Su
nivel de investigación no permite todavı́a conocer su trascendencia
clı́nica futura.
Conclusiones
La reducción del riesgo de complicaciones cardiovasculares a
través de la modificación de los lı́pidos sigue actualmente centrada
en el descenso del colesterol LDL. Las estatinas son los fármacos de
elección, reservándose el ezetimibe y las resinas para aquellos
pacientes en los que no se consiguen alcanzar los objetivos con
estatinas en monoterapia. Nuevos tratamientos, como los anti-
cuerpos que neutralizan la PCSK9, tendrán un lugar reservado para
el tratamiento de pacientes con intolerancia a las estatinas o con
dislipidemias graves, si demuestran ser plenamente seguros.
Si bien los datos epidemiológicos evidencian una asociación
entre las concentraciones de colesterol HDL y de triglicéridos y la
incidencia de enfermedad cardiovascular, los fármacos dirigidos a
modificar estas variables lipı́dicas no han producido las reduccio-
nes esperadas en la tasa de dichas complicaciones. Actualmente es
difı́cil sustentar su utilización sistemática, e incluso encontrar un
nicho apropiado donde estos fármacos se demuestren eficientes.
Conflicto de intereses
José Marı́a Mostaza ha recibido honorarios como consultor de
MSD, Amgen y Roche, y ha impartido conferencias financiadas por
MSD, Roche, Esteve y AstraZeneca.
Carlos Lahoz ha impartido conferencias para MSD y Roche.
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4
G Model

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