Hepatitis tóxicas
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Este documento describe la hepatotoxicidad inducida por drogas en pediatría. Explica que puede afectar a cualquier célula hepática y causar diferentes tipos de lesiones, desde hepatitis aguda hasta cirrosis. Detalla los mecanismos de lesión intrínsecos e idiosincrásicos, así como factores que influyen en el riesgo. Finalmente, analiza los patrones clínicos y mecanismos específicos de hepatotoxicidad de diversos fármacos como el acetaminofén, amiodarona, drogas antineoplásicas, aspir
Hepatitis tóxicas
- 1. Abisai Arellano Tejeda R1GP
- 2. Introducción Lesión hepática inducida por drogas (DILI) representa una diversa gama de respuestas que ocurren después de la exposición a cualquier compuesto químico natural o manufacturado. Incluye cualquier grado de afección hepática, desde transaminasemia asintomática hasta el fallo hepático agudo. Fármacos más comunes • Antimicrobianos (50%) amoxicilina / ácido clavulánico (30%) • SNC anticomiciales, antidepresivos,TDAH • Antineoplásicos • Herboristería (9 – 10%) SUCHY FJ, SOKOL RJ, BALISTRERI WF (2007), Liver disease in children. (3rd ed). New york: Cambridge Medicine. pp 478 – 500.
- 3. Rara en edad pediátrica 10% de las hepatitis agudas. Clasificación de la Hepatotoxicidad (duración) Hiperaguda <7 días Aguda 8 a 28 días Subaguda 4 a 12 semanas Crónica > 12 semanas. The NASPGHAN Fellows Concise Review of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, pg 327- 29.
- 4. Mecanismo de lesión Intrínseca • Dosis dependiente • Predecible y reproducible. • Actúan directamente sobre el hepatocito o a través de un compuesto tóxico generado durante su metabolismo • Paracetamol, ASA, setas (Amanita phaloides) y productos industriales como el tetracloruro de carbono Idiosincrática • Ocurre de modo impredecible, sin relacionarse con la dosis. • No reproducible en animales de experimentación. • Se divide en idiosincrasia metabólica e inmunoalérgica SUCHY FJ, SOKOL RJ, BALISTRERI WF (2007), Liver disease in children. (3rd ed). New york: Cambridge Medicine. pp 478 – 500.
- 5. Metabolismo hepático Fase I: Oxidación y reducción que modifican o crean nuevos grupos funcionales. Reacciones de hidrólisis que rompen los enlaces ésteres y amidas y liberan también nuevos grupos funcionales. Estos cambios se siguen de un aumento de la hidrosolubilidad de los metabolitos, lo cual facilita su excreción biliar y urinaria. Citocromo P450 subfamilias 1A, 2B, 2C, 2D, 2E y 3A Fase 2: Conjugación fármaco o un metabolito derivado del mismo se acoplan con substratos endógenos (ácido glucurónico, acético o sulfúrico), generando metabolitos más solubles en medios hídricos facilitando de esta forma su excreción. Sulfotransferasas. Glucuroniltransferasas, epóxido hidrolasa, acetiltransferasas. SUCHY FJ, SOKOL RJ, BALISTRERI WF (2007), Liver disease in children. (3rd ed). New york: Cambridge Medicine. pp 478 – 500.
- 7. La lesión citotóxica culmina en la muerte celular por necrosis o apoptosis. Necrosis consecuencia de la peroxidación de los lípidos de membrana, dando lugar a la rotura celular y a la salida de componentes citosólicos al espacio extracelular. Apoptosis condensación progresiva de la cromatina nuclear, mediada por un mecanismo dependiente de Fas. El exceso de ácidos biliares en el citosol hepático ocasiona una traslocación del Fas citosólico a la membrana, uniéndose a su ligando fisiológico (FasL), lo cual desencadena la cascada de caspasas que culmina en la apoptosis celular SUCHY FJ, SOKOL RJ, BALISTRERI WF (2007), Liver disease in children. (3rd ed). New york: Cambridge Medicine. pp 478 – 500.
- 8. Efecto citotóxico Estrés oxidativo Deplecíón ATP Oxidación de grupos sulfhidrilo de las proteínas Aumento de Ca++ intracelular Pérdida de integridad celular SUCHY FJ, SOKOL RJ, BALISTRERI WF (2007), Liver disease in children. (3rd ed). New york: Cambridge Medicine. pp 478 – 500.
- 9. En una minoría de casos el metabolito reactivo forma aductos con proteínas o con las enzimas microsomales que lo han generado neoantíageno Neoantígenos Migran a membrana celular Estimulan respuesta inmune Reacciones idiosincráticas inmunoalérgicas o por hipersensibilidad SUCHY FJ, SOKOL RJ, BALISTRERI WF (2007), Liver disease in children. (3rd ed). New york: Cambridge Medicine. pp 478 – 500.
- 10. Metabolitos no tóxicos DROGA Matabolitos reactivos Enlace covalente con macromoléculas Detoxificación Citotoxicidad Mutación Neoantígenos Muerte celular Carcinogénesis Reacciones inmunes SUCHY FJ, SOKOL RJ, BALISTRERI WF (2007), Liver disease in children. (3rd ed). New york: Cambridge Medicine. pp 478 – 500.
- 11. Factores de riesgo Fármaco Estructura química Peso molecular Lipofilidad Duración Ambiente Alcohol Dieta Tabaquismo Toxinas Paciente Edad Enfermedades Género Factores genéticos Estado inmunológico Metabolismo The NASPGHAN Fellows Concise Review of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, pg 327- 29.
- 12. Tipos de lesión hepática Cualquier célula parenquimatosa o no parenquimatosa puede resultar dañada de forma aislada o combinada, pudiendo simular cualquier tipo de enfermedad hepática. Por lo tanto, el tipo de lesión va a depender fundamentalmente de la célula hepática predominantemente afectada Hepatocitos • hepatitis aguda o crónica • Esteatosis • Hepatitis colestásica • Cirrosis • Hepatitis granulomatos • Tumores Colangiocitos • Colangitis aguda o crónica • Más raramente colangitis esclerosante Células endoteliales • EVO • Peliosis hepática • Síndrome de Budd- Chiari • Desarrollo de angiosarcoma Células estrelladas • Fibrosis hepática SUCHY FJ, SOKOL RJ, BALISTRERI WF (2007), Liver disease in children. (3rd ed). New york: Cambridge Medicine. pp 478 – 500.
- 13. Patrones clínicos de hepatotoxicidad por fármacos Hepatocelular Síntomas de hepatitis (fatiga, anorexia, náusea o vómito) Transaminasemia Colestasis Ictericia, prurito Incremento de FA Patrón colestásico Mixta (hepatitis + colestasis) Hepatitis + colestasis *Síndrome sistémico: fiebre, rash, disfunción renal, miocarditis + linfocitosis o eosinofilia *Síndrome de hepatitis crónica activa: curso crónico o subagudo + malestar general, incremento IgG, auto anticuerpos inespecíficos. SUCHY FJ, SOKOL RJ, BALISTRERI WF (2007), Liver disease in children. (3rd ed). New york: Cambridge Medicine. pp 478 – 500.
- 16. Dada la ausencia de marcadores específicos de la hepatitis medicamentosa, el diagnóstico se basa en elementos circunstanciales y, con frecuencia, no concluyentes. Por esto se han desarrollado escalas clínicas de valoración y la identificación del agente causal. Escala CIOMS para la evaluación de la causalidad fármaco/hepatopatía tóxica. Muy probable: > 8 Probable: 6-8 Posible: 3-5; Improbable: 1-2 Descartado: 0. Lozano M, Robles M, Lucena MI, Andrade RJ. Hepatotoxicidad por fármacos (2011) Rev Esp Enferm Dig; 103: 472-79.
- 18. Acetaminofén Hepatotoxicidad asociada a dosis únicas altas (150mgkgdía), lesiones hepáticas severas con dosis de 350mgkg Histopatología necrosis hepatocelular, patrón centrolubular con infiltrado inflamatorio mínimo. Curso clínico: Estadio I 0-24 horas de la ingestión. Náusea,s vómitos, malestar general, sudoración. Estadio II 24 – 72 horas post-ingestión, inicio de hepatotoxicidad. Estadio III 72 y 96 horas tras la ingesta. Falla hepática. Estadio IV 4 y 14 días, recuperación. The NASPGHAN Fellows Concise Review of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, pg 327- 29.
- 20. Amiodarona Benzofurano yodado Efectos adversos con dosis altas (10 – 15mgkgdía), con uso crónico (>1mes) Mecanismo de hepatotoxicidad: Indeterminado Probable biotransformación hepática anormal generación de radicales libres. Interfecencia con beta oxidación y forsforilación mitocondrial. Patrón clínico Hepatocelular SUCHY FJ, SOKOL RJ, BALISTRERI WF (2007), Liver disease in children. (3rd ed). New york: Cambridge Medicine. pp 478 – 500.
- 21. Drogas antineoplásicas. Patrón de daño hepatocelular Mecanismo de daño estrés oxidativo Hepatotoxicidad favorecida por radioterapia. Puede ocasionar EVO (Ara-C, bisulfan, dacarbazina) hepatomegalia, ascitis, ictericia, AST elevada. Nitrosureas 6 mercaptopurina Ara – C Cisplatino Dacarbazina L- Aspar SUCHY FJ, SOKOL RJ, BALISTRERI WF (2007), Liver disease in children. (3rd ed). New york: Cambridge Medicine. pp 478 – 500.
- 22. Aspirina Hepatotoxicicidad es dosis – dependiente. Mayor incidencia en pacientes con enfermedades reumatológicas. (inflamación crónica incrementa la generación de radicales libres) Patrón clínico hepatocelular. SUCHY FJ, SOKOL RJ, BALISTRERI WF (2007), Liver disease in children. (3rd ed). New york: Cambridge Medicine. pp 478 – 500.
- 23. Azatioprina Pro-fármaco de 6 mercaptopurina. Patrón de daño Mixto. Histología balonización celular y colestasis canalicular.
- 24. Isoniazida Patrón de daño hepatocelular Toxicidad identificada incluso en dosis profilácticas contra Tb Mayor incidencia en > edad y > severidad de Tb Acetilisoniazida CYP2E1 acetilhidrazina metabolitos reactivos.
- 25. Ácido valproico Elevación de transaminasas en un 11 a 30% de los consumidores. Dosis respuesta Más frecuente en niños que en adultos. Factores de riesgo: Edad menor de 2 años. Tratamiento anticomicial múltiple Retraso mental, malformaciones congénitas. Clínica cuadro parecido a hepatitis, coagulopatía, hipoglucemia empobrece el pronóstico. Metabolismo por glucuronidación pasa a través de membrana mitocondrial metabolitos tóxicos + efecto idiosincrático.
- 26. Carbamazepina: metabolización vía óxidos arena. Detoxificación por enzimas de Fase II. Ciclosporina: patrón de daño mixto, metabolismo CYP450. Eritromicina: patrón de daño mixto, metabolismo por CYP3A metabolito tóxico Ketoconazol: patrón de daño mixto, lesión por idiosincrasia. Metotrexato: dosis bajas de forma crónica causan fibrosis hepática y esteatosis. Como tratamiento antineoplásico en dosis altas puede producir hepatitis aguda. Fenitoína: Incidencia de 2-4 por 100,000. Patrón de daño hepatocelular + Síndrome sistémico
Notas del editor
- #6: La ausencia de un determinado CYP o la presencia de polimorfismo en uno o varios CYP determinaría bien la inactivación del compuesto original (tóxico) o bien la formación de metabolitos aberrantes (idiosincrasia metabólica)
- #7: El resultado de éste proceso es la presencia intracelular de radicales libres o compuestos electrofílicos que depletan el glutation de las células, se unen covalentemente a proteínas, lípidos o ácidos nucléicos o inducen peroxidación lipídica.
- #8: Fas proteína receptora de la familiar de receptores del TNF alfa
- #9: El efecto citotóxico puede ser secundario al estrés oxidativo en donde se produce una depleción de ATP, la oxidación de grupos sulfhidrilo de las proteínas, trastornos en la hemostasis iónica y un aumento sostenido en la concentración intracelular de Ca++. Todo esto conduce a la pérdida de la integridad celular
- #10: Estos neoantígenos, formados a nivel del citosol, migran hacia la membrana celular bien vía vesicular o uniéndose a moléculas HLA de membrana, desde donde estimulan la respuesta inmune celular y humoral dirigida contra las células hepáticas originando así las reacciones idiosincrásicas inmunoalérgicas o por hipersensibilidad.
- #11: En resumen, los mecanismos de hepatotoxicidad incluyen la necrosis celular por peroxidación lipídica, la apoptosis, el estrés oxidativo, la formación de metabolitos reactivos que pueden llevar a reacciones inmunológicas o autoinmunes, y las alteraciones de la función mitocondrial
- #12: La susceptibilidad individual al daño hepático depende de factores tanto genéticos como adquiridos. Actuan mediante la inducción o inhibición del CYP, o mediante la interferencia con los sistemas enzimáticos detoxificadores. Los factores de riesgo comúnmente relacionados con las reacciones adversas hepáticas son los factores genéticos, la edad, el sexo, los factores metabólicos y hormonales, el consumo de alcohol, el uso concomitante de otros medicamentos y la presencia de determinadas enfermedades subyacentes
- #13: EVO: enfermedad venooclusiva hepática.
- #14: Subagudo 4 a 12 semanas, crónico >12 semanas
- #19: Estadio II dolor en hipocondrio derecho, hepatomegalia. La elevación de las transaminasas comienza entre las 24 y 36 horas, pero en algunos casos puede ocurrir a las 16 horas o antes. Estadio III Es la fase de mayor lesión hepática. El fallecimiento ocurre de tres a siete días tras la ingestión y se produce por alteraciones metabólicas intratables, complicaciones secundarias como edema cerebral y arritmias, o hemorragia por coagulopatía, a lo que se puede sumar fracaso renal agudo. El fracaso renal anúrico u oligúrico suele deberse a necrosis tubular aguda y con frecuencia se acompaña de dolor en flancos. Estadio IV La recuperación es a menudo completa en 5-6 días en pacientes poco afectados, pero si la toxicidad ha sido importante, la recuperación se prolonga dos semanas o más. Existen, sin embargo, pacientes en los cuales persisten de forma crónica algunas alteraciones hepáticas.
- #20: NAPQ1 electrófilo potente, reacciona con proteínas celulares daño y muerte celular N acetilcisteina provee sustrato para producir más glutatión que disminuya hepatotoxicidad Nomograma de Rumack
- #22: Nitrosureas: carmustina, lomustina alquilantes