LEISHMANIASIS.pdf

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Biomédica 2006;26(Supl.1):207-17 MILTEFOSINA ORAL PARA LA LEISHMANIASIS
REVISIÓN DE TEMA
Miltefosina oral para el tratamiento de la leishmaniasis
Jaime Soto, Paula Soto
CIBIC, Centro de Investigaciones Bioclínicas de la Fundación FADER, Bogotá, Colombia.
La pérdida de la eficacia, las dificultades para su administración y el incremento en la frecuencia
y la severidad de los efectos secundarios de las sales de antimonio pentavalente han forzado
la búsqueda de un medicamento que pueda remplazarlas en el tratamiento de la leishmaniasis.
Los estudios adelantados con medicamentos inyectables, orales y tópicos han arrojado
resultados inconsistentes y de poca utilidad en el Nuevo Mundo. Desde 1998 la
hexadecilfosfocolina (miltefosina) viene siendo utilizada con éxito en India en enfermos con
leishmaniasis visceral y en 1999 se iniciaron los estudios clínicos en Colombia en pacientes
con leishmaniasis cutánea. A la fecha se han tratado mas de 2.500 pacientes en India
(leishmaniasis visceral por L. donovani ) y Colombia (leishmaniasis cutánea por L. panamensis)
y se han logrado tasas de curación superiores a 91% a la dosis recomendada de 2,5 mg / kg
peso / día durante 28 días continuos, sin que haya diferencia en la respuesta entre pacientes
nuevos y los que presentan fallas o recaídas después de recibir antimoniales. En Guatemala
la respuesta fue de 53% ( 33% para L. braziliensis, 60% para L. mexicana) mientras que la de
L. tropica en Afganistán fue de 63%. Pacientes con leishmaniasis cutánea difusa, leishmaniasis
mucosa y con co-infección por HIV+, han tenido una buena respuesta inicial pero debe
recordarse la tendencia a recaer que tienen estos pacientes. Entre el 35% al 60% de los
pacientes presentan reacciones adversas gastrointestinales leves y 10% al 20% hacen
elevación leve de transaminasas y creatinina. Miltefosina, medicamento originalmente
antineoplásico que posee una potente actividad leishmanicida al interferir con vías metabólicas
e inducir apoptosis, ha demostrado su eficacia en casos de leishmaniasis cutánea por L.
panamensis y de leishmaniasis visceral por L. donovani; miltefosina debe ahora demostrar su
eficacia contra otras especies asociadas con las diversas formas clínicas de leishmaniasis.
Palabras clave: Leishmania, leishmaniasis, leishmaniasis cutánea, leishmaniasis visceral,
terapia.
Oral miltefosine to treat leishmaniasis
Reduced efficacy, difficulties of administration and increasing frequency and severity of adverse
events of pentavalent antimony have stimulated the quest for new anti-leishmanial drugs.
Several clinical studies in Latin America testing injectable, oral and topical anti-leishmanial
drugs have yielded inconsistent results. Since 1998 Indian researchers have conducted clinical
trials evaluating hexadecylphosphocoline (miltefosine) in patients with visceral leishmaniasis
and in 1999 clinical studies were initiated in Colombia in patients with cutaneous leishmaniasis.
Up to date, more than 2.500 patients have been treated with miltefosine in India (visceral by L.
donovani) and Colombia (cutaneous caused by L. panamensis) obtaining cure rates over 91%
when a dose of 2.5 mg / kg / day during 28 days was used, with no difference between naïve
and relapsing patients. In Guatemala the overall cure rate for patients with cutaneous
leishmaniasis was 53% (33% for L. braziliensis; 60% for L. mexicana) while in Afghanistan the
cure rate of patients with L. tropica was 63%. Patients with diffuse cutaneous leishmaniasis,
mucosal disease and co-infected with HIV have been treated with initial success; however
these diseases have frequent relapses. Mild gastrointestinal events (i.e. nausea, vomiting and
diarrhoea) were present in 35 to 60% of patients included in clinical trials and 10 to 20% had a
mild increase in transaminases and creatinine levels. Miltefosine, originally an antineoplastic
drug, has a potent leishmanicidal activity as consequence of its interference in parasite metabolic
pathways and the induction of apoptosis, has demonstrated efficacy against L. donovani visceral

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Biomédica 2006;26(Supl.1):207-17
SOTO J., SOTO P.
disease and L. panamensis cutaneous disease. Now, miltefosine must demonstrate its efficacy
against other species associated with diverse clinical presentations.
Keywords: Leishmania, leishmaniasis, leishmaniasis cutaneous, leishmaniasis visceral, terapy.
En la década de 1940 se inició el empleo de los
antimoniales pentavalentes para el tratamiento de
las diversas formas clínicas de leishmaniasis.
Desde hace quince años se vienen reportando
fallas terapéuticas en algunas regiones de India,
Sudán y Etiopía (1,2), razón por la cual se han
hecho ajustes en las dosis diarias y en el tiempo
de administración con lo que se ha logrado
mantener su eficacia pero con el inconveniente
del incremento en la frecuencia y seriedad de los
efectos secundarios (3,4). En Colombia se reportó
recientemente (5) que los antimoniales
pentavalentes continúan siendo efectivos en más
del 90% de los casos cuando se emplean en la
dosis y por el tiempo recomendado pero que su
actividad declina hasta 50% cuando se hacen
pausas, se acorta el tiempo de administración o
se emplean dosis menores, circunstancias éstas
frecuentemente secundarias a la presencia de
eventos adversos.
Se han publicado numerosos reportes buscando
alternativas a los antimoniales pentavalentes tanto
inyectables (6-9), como orales (10-14) y tópicas
(15-17). De ellos, sólo la pentamidina ha resultado
eficaz y segura para recomendarla como
medicamento de segunda línea (18), útil en
pacientes que por alguna circunstancia médica
no puedan recibir antimoniales pentavalentes o
que no se hayan curado con ellos.
Croft (19) encontró a principios de los 80 que la
miltefosina (hexadecilfosfocolina), un análogo de
la fosfatidil-colina que fue originalmente
desarrollada como un agente antineoplásico,
eliminaba rápida y eficazmente de los cultivos a
los promastigotes de leishmania. Su eficacia en
ratas (20) así como un perfil de seguridad muy
bien conocido por su empleo previo en pacientes
Correspondencia:
Jaime Soto, CIBIC, Centro de Investigaciones Bioclínicas de
la Fundación FADER, Calle 60 A No. 5-54, oficina 201, Bogotá
Teléfono: 348 2171; fax: 347 6093
jaime.soto@medplus.org.co
Recibido: 15/09/06; aceptado: 09/05/06
con cáncer (21,22) llevaron al rápido desarrollo
de un programa de investigación clínica que hoy
incluye más de 2.500 pacientes con leishmania-
sis visceral y más de 500 con las formas
tegumentarias. Con esta revisión queremos ofrecer
un panorama actualizado sobre este medicamento
con énfasis en su empleo en la forma cutánea,
toda vez que existen publicaciones recientes,
extensas y bien documentadas sobre su uso en
leishmaniasis visceral (8, 23-26).
La enfermedad y su tratamiento actual
Cada año se reportan más de 1,2 millones de
casos nuevos (27) en el mundo, de los cuales
más de la mitad son de leishmaniasis visceral en
India. En América Latina, la leishmaniasis vis-
ceral está restringida a ciertas áreas y Brasil
aporta más del 80% de los casos nuevos cada
año. La forma cutánea está distribuida más
ampliamente y en algunas regiones en donde la
infección por especies del subgénero Viannia es
predominante, la posibilidad de invasión a mucosa
oro-nasal está presente (28). En Colombia se
reportaron para el 2004 cerca de 13.000 casos
nuevos (99% de ellos cutáneos) (29) lo que
representa un incremento de más del 30% en
relación con el año anterior y que mantiene la
tendencia incremental que se ha visto en la última
década.
El tratamiento vigente para todas las formas de
leishmaniasis son los antimoniales pentavalentes
en forma de antimoniato de meglumina
(Glucantime®, Laboratorios Aventis) o estiboglu-
conato sódico (Pentostam®, Laboratorios GSK)
que deben ser administrados parenteralmente,
tanto intravenosos como intramusculares para
posibilitar su absorción. La dosis estándar es de
20 mg/kg por día, sin dosis tope, en una única
dosis diaria; para la enfermedad cutánea se usa
por 20 días continuos mientras que para la
extensión mucosa y para la enfermedad visceral
por 28 a 40 días (30). Otros agentes son el
isotianato de pentamidina (Pentacarinat®,
Laboratorios Aventis) (6,7,31) y la anfotericina B
(Fungizone®, Laboratorios Squibb) (24), el primero

209
como alternativa en casos de enfermedad cutánea
que no respondieron a los antimoniales
pentavalentes o en los que, por alguna razón
médica, no se pueden emplear éstos y la segunda
para el manejo de la forma visceral y como
alternativa en pacientes con compromiso mucoso.
Las guías oficiales de manejo en países
latinoamericanos (32-35) difieren en cuanto a dosis
diaria de antimonio, dosis máxima que se debe
aplicar y vía de administración, añadiendo
factores de confusión a un ya de por sí complejo
panorama, resultado de las diferencias en la
respuesta terapéutica entre especies y a factores
locales e individuales.
Desarrollo de la miltefosina como
antileishmaniásico
La identificación del potencial antileishmaniásico
de la miltefosina y otros derivados de fosfolípidos
comenzó a finales de los 80 como resultado de
tres líneas independientes de investigación. La
primera buscaba demostrar la actividad antitumoral
de la edelfosina; la segunda se orientó hacia el
efecto de estas sustancias sobre el metabolismo
de los fosfolípidos en los promastigotes de Leish-
mania y la última en la que se identificó a la
miltefosina como agente antileishmaniásico (19).
A la miltefosina se llegó luego de cambiar la parte
principal de la cadena glicerol de la edelfosina y
la ilmofosina por un grupo alquil, de manera que
se reforzara la actividad débil de las dos primeras.
En 1984 se encontró que los ésteres de liso-
fosfolípidos tales como 1-O-alquilglicero-
fosfocolina, 1-O-alquilglicerofosfoetanolamina y 1-
O-hexadecil-sn-glicerol eran más activos y
eliminaban la totalidad de los promastigotes de
Leishmania donovani en menos de cinco horas
de exposición con una dosis de 25 µM (36).
Posteriormente, se empleó la miltefosina por vía
oral en ratones BALBc infectados con L. donovani
o con Leishmania infantum y se logró la
eliminación de más del 95% de los parásitos con
una dosis de 20 mg/kg (37). Estos resultados
estimularon la creación de un programa clínico
para leishmaniasis visceral en India que terminó
con el primer estudio fase II en 1997 (38). En 2000
y 2001 (39) se demostró que la miltefosina era
efectiva en animales inmunodeficientes en
contraste con la ausencia de actividad del
estibogluconato sódico en los mismos animales.
Además, se probó la miltefosina tópica al 6% en
ratones infectados con Leishmania mexicana y
Leishmania major y se consiguió la curación en
un lapso de 2 a 5 semanas (40). Sin embargo, es
de anotar que un estudio clínico para probar
miltefosina tópica contra leishmaniasis por Leish-
mania panamensis se suspendió prematuramente
en razón a los pobres resultados y a la presencia
de irritación (Soto J, datos en archivo).
Existen diferencias en la respuesta a miltefosina
entre promastigotes y amastigotes de la misma
especie, cuando se comparan L.donovani, L.
major, L. tropica, L. aethiopica, L. mexicana y L.
panamensis in vitro. En todos los ensayos, L.
donovani fue la especie más sensible con ED50
de 0,12 a 1,32 µM contra promastigotes y de 1,2
a 4,6 µM contra amastigotes, mientras que L.
major fue la especie menos sensible con un rango
de 4,8 a 13,1 µM contra promastigotes y 7,5 a
37,1 µM contra amastigotes. Recientemente (41),
se demostró in vitro una diferencia en la
sensibilidad a miltefosina entre amastigotes de
L. donovani y L. braziliensis del orden de 3 a 20
veces, lo que evidencia una notable diferencia en
la sensibilidad intrínseca de las especies de
Leishmania y podría tener importantes
repercusiones en su uso clínico.
Farmacocinética
La farmacocinética es independiente del sexo en
ratas y perros. Después de su administración oral,
la absorción fue lenta pero completa en el tracto
gastrointestinal, con una biodisponibilidad absoluta
entre 82% y 94% en ratas y perros, respectiva-
mente, y con una concentración máxima entre 4
y 48 horas después de su aplicación. La
depuración plasmática del compuesto fue muy
baja y su eliminación media tomó 84 y 159 horas
en ratas y perros, respectivamente (42).
Distribución. Se alcanzan altas concentraciones
de miltefosina en riñón, mucosa intestinal, hígado
y bazo. No se han realizado estudios relacionados
con la transferencia placentaria, pero según
resultados de estudios de reprotoxicidad, se puede
asumir que esta transferencia está presente (21).
Metabolismo y excreción. La fosfocolina D
metaboliza la miltefosina y libera colina que es

210
SOTO J., SOTO P.
luego empleada para la biosíntesis de acetilcolina
o lecitina. El hexadecanol, la cadena más larga
de grasas que surge del desdoblamiento de la
miltefosina, puede oxidarse a ácido palmítico y
entrar a la biosíntesis de lípidos o a la beta-
oxidación. No hay relación de la miltefosina con
los sistemas enzimáticos CYP y CYP3A, por lo
que no se espera que haya competencia
metabólica o inducción del metabolismo de otras
drogas que sean metabolizadas por estos
sistemas (43).
Seguridad farmacológica
Seguridad farmacológica general. Tanto en
pacientes con cáncer, críticamente enfermos,
como en pacientes con leishmaniasis visceral y
cutánea, el tracto gastrointestinal es el principal
órgano blanco para eventos adversos; son
frecuentes pero leves las náuseas, el vómito y la
diarrea. No se mencionan efectos nocivos en riñón,
sistema nervioso, aparato respiratorio o sistema
hematológico (42).
Hallazgos toxicológicos preclínicos y su
relevancia en la clínica
Hígado. No hay evidencia de hepatotoxicidad en
ratas y perros. En los pacientes con cáncer hay
una discreta elevación de las transaminsas que
vuelven a valores normales con la reducción de
la dosis. En los pacientes con leishmaniasis vis-
ceral hay un aumento de las transaminasas luego
de la primera semana de tratamiento, lo que
sugiere la necrosis de las células gravemente
dañadas, que vuelven a valores normales aun
cuando se continúe el tratamiento. Estos datos
indican que el hígado no es un órgano blanco para
la toxicidad de la miltefosina (44).
Riñón. Los estudios de toxicidad subaguda o
crónica en ratas mostraron cambios en los
parámetros bioquímicos y morfológicos pero con
dosis superiores a las recomendadas en humanos.
Usando las mismas dosis, los perros no tuvieron
esos cambios. En 30% de los pacientes con
cáncer se eleva la creatinina, elevación que
disminuye al reducir la dosis diaria. Aparte de los
efectos directos de la miltefosina en la función
renal, el desequilibrio de líquidos relacionado con
los efectos gastrointestinales adversos puede
contribuir al aumento de los niveles de creatinina.
En el estudio piloto en pacientes con leishmania-
sis visceral, un paciente que recibió una dosis de
250 mg por día desarrolló falla renal irreversible
(38). Con la dosis terapéutica recomendada, el
riesgo de desarrollar nefrotoxicidad es limitado,
particularmente si se tiene buen cuidado en la
rehidratación en los casos de reacciones
gastrointestinales muy intensas (23).
Sangre y médula ósea. Una dosis de 10 mg/kg
de miltefosina puede aumentar los neutrófilos en
ratas y perros. No se encontraron cambios
toxicológicos en la médula ósea ni en las líneas
celulares a dosis máximas.
Los pacientes con cáncer mostraron un aumento
notable del recuento de leucocitos y plaquetas
durante el tratamiento con miltefosina. Esto es
una posible ventaja para los pacientes con leish-
maniasis visceral que cursan con pancitopenia.
Los estudios clínicos en pacientes con leishma-
niasis visceral muestran un ligero y rápido efecto
en el recuento de células blancas y plaquetas al
finalizar el tratamiento (22).
Ojo. En ratas se observa degeneración retiniana
reversible luego de un año continuo de uso de
miltefosina, lo que no se observó en perros. En
pacientes con cáncer se encontraron leves
alteraciones reversibles en el electrooculograma
sin repercusiones clínicas (45). En pacientes con
leishmaniasis cutánea no se encontraron
alteraciones en el examen oftalmológico (46), es
decir que a las dosis recomendadas no se
presentan en seres humanos las alteraciones
observadas en las ratas.
Toxicidad sobre el aparato reproductor. La
miltefosina induce cambios en las células de
Sertolli de ratas. En ratas, la atrofia testicular y
el deterioro de la fertilidad causados por
miltefosina a dosis de 8,25 mg/kg fueron
completamente reversibles. Aunque la dosis
terapéutica en humanos, 2,5 mg/kg, es más baja
que la utilizada en las ratas, no se puede excluir
el riesgo de los que los hombres sufran un
deterioro transitorio de la fertilidad, que debe ser
reversible una vez terminado el tratamiento. Para
dilucidar este aspecto se realizó un estudio
controlado con placebo (46), en 15 varones
colombianos con leishmaniasis cutánea a quienes

211
se les realizó un espermograma antes y después
del tratamiento con miltefosina; ningún paciente
presentó diferencias clínicas relevantes o
anormalidades en el conteo de espermatozoides
o en su función que indicaran un evento adverso
de la miltefosina en la viabilidad del esperma o en
la espermatogenesis. Además, a 341 hombres
adultos indios se les evaluó su función
reproductiva en el periodo postratamiento. 220
participantes fueron identificados como “población
relevante” debido a que tenían compañera sexual
y, por lo menos, algunas veces no utilizaron
medidas anticonceptivas. El seguimiento fue de
11 a 57 meses después de iniciado el tratamiento
con miltefosina (media de 34 meses) y se encontró
que el 69% había tenido un hijo o su compañera
estaba embarazada. No hubo diferencia entre
estos pacientes y los que recibieron tratamiento
con anfotericina B ni hubo reportes de defectos
congénitos (Sindermann H, Engel J. Development
of Miltefosine as an oral treatment for
leishmaniasis, manuscrito en preparación). En
resumen, no hay evidencia de que las dosis
terapéuticas tengan efectos nocivos sobre la
fertilidad de los pacientes hombres.
Teratogenicidad. La miltefosina a dosis de 1-2
mg/kg en ratas durante el desarrollo embriológico
temprano y durante la fase de organogénesis tiene
riesgo de embriotoxicidad, fetotoxicidad y
teratogenicidad. Aunque no hay estudios
controlados con miltefosina en mujeres
embarazadas, su uso durante el embarazo está
estrictamente contraindicado (23). Como la vida
media en humanos de la miltefosina es de una
semana, se recomienda que el uso de una medida
contraceptiva efectiva debe mantenerse durante 2
a 3 meses después del periodo de tratamiento (47).
Mecanismo de acción
Los análogos de los lisofosfolípidos (LPA) tienen
una potente y selectiva actividad antiparasitaria,
particularmente contra tripanosomatídeos, tanto
in vitro como in vivo (48). Su actividad clínica
resulta de los efectos directos en sus células
blanco y no es dependiente de la función del
sistema inmune del hospedero (49).
Inhibición del metabolismo de la membrana
lipídica. Existe una relación causal entre el
bloqueo por parte de los LPA de la biosíntesis de
fosfatidilcolina (PC) y su acción anti-proliferativa.
Adicionalmente, los altos niveles intracelulares de
ácido fosfatídico, resultante de la hidrólisis de
fosfatidilcolina por la fosfolipasa D, frenan el
crecimiento celular (50). En L. mexicana los LPA
inhiben la acyl-CoA-acyltransferasa-alquil
específica, enzima clave en la remodelación eter-
lipídica, lo que podría ejercer un efecto sobre el
crecimiento celular de los parásitos (51). Los LPA
también inducen la modificación del esterol libre
de los epimastigotes de Trypanosoma cruzi a
través de la inhibición de la esterol desaturasa;
este hallazgo plantea la posibilidad del sinergismo
antiproliferativo de los LPA y de los inhibidores
específicos de la biosíntesis de ergosterol como
el ketoconazol (52).
Apoptosis. En las células de los mamíferos, los
LPA aumentan el nivel de ceramidas secundario
a la depresión de la síntesis de esfingomielina,
con lo que se inhibe el crecimiento y se induce la
apoptosis (muerte celular programada) (53). La
miltefosina induce apoptosis por aumento de los
niveles intracelulares de ceramida como resultado
de la reducción de la biosíntesis de la esfingo-
mielina relacionado con los bajos niveles de
fosafatidilcolina (54). En los tripanosomatídeos la
inhibición de la biosíntesis de fosfatidilcolina por
los LPA se hace a nivel de la fosfotidil-etanolamina
N-metil-transferasa, lo que lleva a apoptosis de
una manera eficiente y selectiva (55).
Miltefosina en leishmaniasis visceral
En India ocurren más de 200.000 casos nuevos
de leishmaniasis visceral cada año y en varias
regiones la resistencia a los antimoniales
pentavalentes supera el 40%; los antimoniales
genéricos tienen menor costo pero comparten los
problemas de resistencia y efectos adversos con
los productos de marca; la anfotericina B es
costosa, tóxica y requiere de hospitalizaciones
prolongadas. Su forma liposomal es muy efectiva
pero el alto costo impide su uso generalizado (44).
Tras varios intentos infructuosos por encontrar
medicamentos parenterales u orales eficaces, en
1998 se inició el primer estudio con miltefosina
(38) que usó dosis entre 50 y 250 mg diarios
durante 28 días, logrando desaparición de los

212
SOTO J., SOTO P.
parásitos en todos los pacientes pero con recaída
en 7 de 10 pacientes que recibieron las dosis bajas
en comparación con 1 de 15 de los que recibieron
150 o más mg al día. Los efectos colaterales
fueron gastrointestinales y hubo una correlación
con la dosis diaria recibida.
Un estudio posterior confirmó la pobre tolerancia
a dosis superiores a 200 mg (26); en el mismo se
demostró que la miltefosina era igualmente útil
en pacientes nuevos que en pacientes con
recaídas luego del tratamiento con antimoniales.
En quienes recibieron 200 o más mg/día hubo
elevación de creatinina e, incluso un paciente
desarrolló falla renal irreversible. La normalización
de la temperatura se logró en una semana, la
desaparición de los parásitos en dos semanas en
promedio y la curación alcanzada se mantuvo en
todos los pacientes durante los seis meses de
seguimiento, demostrando que miltefosina era un
prometedor prospecto para el tratamiento de la
leishmaniasis visceral. En 2000 Sundar (56)
encontró que cursos de 2 o 3 semanas también
permitían alcanzar la curación de los pacientes;
sin embargo fueron pocos pacientes y es necesario
corroborar estos hallazgos. Un estudio multi-
céntrico (57) incluyó varios grupos de pacientes
con el propósito de encontrar la dosis con mejores
resultados de eficacia y seguridad. Sus resultados
permitieron establecer que la dosis óptima es de
2,5 mg/kg de peso/ día durante 28 días. Dosis
superiores a 4 mg/kg peso/día no son toleradas y
deben evitarse pues los síntomas gastro-
intestinales y el compromiso renal pueden ser
severos.
En 2002 (58) se publicaron los resultados de la
comparación de miltefosina (299 pacientes) y
anfotericina B (99 pacientes); la eficacia fue similar
en los dos grupos (94 y 97% respectivamente).
Hubo vómito en 38% y diarrea en 20% de quienes
recibieron miltefosina; sólo un paciente tuvo diarrea
grado 4 de acuerdo con la escala CTC (Common
Toxicity Criteria) (59). Se encontraron aumentos
ocasionales de transaminasas, creatinina y
bilirrubina, leves a moderados, los cuales
retornaron a sus valores normales aún cuando se
continuó el tratamiento. Un estudio de fase IV en
India con 1.167 pacientes mostró una tasa de
curación a seis meses de 94% además de que
comprobó la buena tolerancia (Battacharya S,
Sinha P, Sundar S, Jha T, Takur C, Pandey K, et
al. Phase IV studies of Miltefosine in Bihar, India.
Third World Congress on Leishmaniasis, 2005.
Book of Abstracts, page 342).
Miltefosina en leishmaniasis cutánea
del Nuevo Mundo
La respuesta de las distintas especies de
Leishmania existentes en Latinoamérica a los
antimoniales pentavalentes es variable, con rango
de 94 a 25% (5, 6, 12, 28, 60-62). En los últimos
30 años las dosis se han incrementado en mas
del 600% (5) para tratar de mantener sus niveles
de eficacia pero esto ha llevado a un aumento en
la frecuencia y severidad de los efectos
secundarios. Se han adelantado múltiples
ensayos clínicos con otros medicamentos pero
los resultados no han sido consistentes salvo con
la pentamidina inyectable que, lamentablemente,
no se encuentra disponible en la actualidad. En
1999 se iniciaron los estudios clínicos con
miltefosina en Colombia. El primero (63) fue
conducido para buscar la dosis ideal e incluyó 72
pacientes en cuatro grupos; el resultado final fue
que 2,5 mg/kg de peso/día por 28 días era la más
apropiada, tal y como sucedió en India. Con esta
dosis se alcanzó una tasa de curación de 91% a
seis meses. Adicionalmente a los efectos
secundarios reportados por los pacientes indios,
en los colombianos hubo mareo de movimiento
leve en 60%.
Los resultados de un estudio binacional, doble
ciego, aleatorizado, comparativo con placebo se
publicaron en 2004 (46). Se incluyeron 133
pacientes (89 con miltefosina y 44 con placebo).
Los pacientes colombianos procedían de áreas
endémicas de L. panamensis; 40 de 44 (91%) del
grupo con miltefosina curaron en comparación con
9 de 24 (37%) del grupo placebo. En Guatemala
se incluyeron pacientes infectados con L.
braziliensis y L.mexicana y la tasa de curación
fue de 33 y 60% respectivamente en comparación
con 21% en el grupo placebo. Esta eficacia tan
distinta puede ser atribuible a factores intrínsecos
de especie (42) pero necesita exploraciones
adicionales, especialmente ahora que los reportes
preliminares de un estudio en 100 pacientes
bolivianos con leishmaniasis mucosa por L.

213
braziliensis muestran tasas de curación ó mejoría
superiores al 80%, con seguimientos entre 9 y 12
meses (Soto J, Toledo J, Parra R, Balderrama M,
Rea J, Gómez A, et al. Efficacy of Miltefosine
(Impavido®) for mucocutaneous leishmaniasis in
Bolivia. Third World Congress on Leishmaniasis,
2005. Book of Abstracts, page 343).
172 pacientes han sido tratados en Colombia con
la dosis de 2,5 mg/ kg de peso/día durante 28
días; 47 (27%) de ellos presentaban recaídas luego
de tratamiento con AP. La tasa de curación en
pacientes nuevos fue de 97% en comparación con
93% de los ya tratados. Al término del tratamiento
65% de las lesiones estaban cicatrizadas. Al
control dos semanas post tratamiento 89%
estaban cicatrizadas y 11% tenía aún alguna
actividad; a los dos meses post tratamiento dos
pacientes fueron declarados fallas terapéuticas,
mientras que otros dos pacientes que habían
mejorado inicialmente recayeron, uno al día 55 y
otro al día 84. Tres de estos pacientes tenían
lesiones en el pabellón auricular y dos habían
fallado ya a los AP.
De los pacientes colombianos sólo dos han debido
interrumpir el tratamiento por efectos secundarios
(vómito CTC 3); elevación de transaminasas y de
creatinina (CTC 1) se ha presentado en 25% y
17% respectivamente, mientras que dos pacientes
han hecho erupciones cutáneas transitorias leves.
La buena tolerancia hace innecesaria la práctica
rutinaria de exámenes paraclínicos y su solicitud
dependerá de los hallazgos clínicos en los
controles periódicos.
Miltefosina en leishmaniasis cutánea difusa
Esta enfermedad se caracteriza por su curso
crónico, la pobre respuesta a los medicamentos
y las frecuentes reactivaciones. Doce pacientes
con 2 a 30 años de evolución y múltiples
tratamientos previos recibieron 2,5 mg/kg de peso/
día de miltefosina. A los 30 días de tratamiento
todos los 12 pacientes mostraban mejoría clínica
de al menos el 65% y al día 75 siete pacientes
habían mejorado un 100% y los otros cinco entre
90 y 95%. Diez de los 12 pacientes eran
parasitológicamente negativos a los dos meses
de tratamiento. Si bien estos resultados son muy
satisfactorios, los pacientes deben seguir en
control permanente por la posibilidad de recaídas.
(Zerpa O, Blanco B, Diaz N, Tapia F, Convit J.
Miltefosine in the treatment of diffuse cutaneous
leishmaniasis. Thrird World Congress on
Leishmaniasis, 2005. Book of Abstracts, page
344).
Miltefosina en leishmaniasis cutánea
del Viejo Mundo
Se usó miltefosina contra L. tropica en Afganistán
y se compararon sus resultados contra la
inyección intralesional y la inyección IM de
estibogluconato de sodio. 35 pacientes recibieron
2,5 mg/kg de peso/día por 28 días y de ellos el
63% se curó, resultado similar al obtenido con
las infiltraciones intralesionales. La tolerancia a
la inyección IM de estibogluconato fue pobre y
debió ser suspendida prematuramente. (Reithinger
R, Leslie T, Mohsen M, Bismullah M. Wahid R,
Quinnell R, et al. A randomized controlled trial to
test the efficacy of miltefosine against Leishmania
tropica in Kabul, Afghanistan. Third World
Congress on Leishmaniasis, 2005. Book of
Abstracts, page 49).
Miltefosina en co-infección con VIH
Bajo condiciones de uso compasivo, la miltefosina
se ha empleado para el tratamiento de pacientes
europeos VIH positivos con leishmaniasis (64).
Los 39 pacientes pesaban en promedio 60 kg y
recibieron inicialmente 100 mg/día durante 55
días; de los 25 que mejoraron inicialmente 22
recibieron un segundo curso por 48 días; de los
quince que respondieron, todos recibieron un tercer
curso y 4 hasta un cuarto curso. Como con los
demás medicamentos, la recaída es una
constante en estos pacientes, aún recibiendo
miltefosina. La dosis administrada fue baja
(promedio de 1,6 mg/kg de peso/día) por lo que
las autoridades alemanas han autorizado la dosis
de 150 mg para pacientes de 67 o más kg.
Miltefosina en niños
Hay experiencia con miltefosina en niños puesto
que la leishmaniasis visceral es frecuente en
menores de edad y en los estudios iniciales de
India se incluyeron pacientes de 12 años en
adelante. En 2003 (65) se publicó un estudio
incluyendo 39 niños de 2 a 11 años quienes

214
SOTO J., SOTO P.
recibieron 1,5 a 2,5 mg/kg de peso/día por 28 días
y, esencialmente, mostraron los mismos
resultados que los adultos. Un nuevo estudio (66)
multicéntrico con 80 niños confirmó que el
comportamiento de la miltefosina es similar que
en los adultos tanto en eficacia como en
seguridad.
Miltefosina en mujeres
Debido a su potencial teratogénico, la miltefosina
debe ser administrado en mujeres en edad fértil
sólo si se emplea un método anticonceptivo de
reconocida eficacia. Aunque no hay estudios
controlados con miltefosina en mujeres emba-
razadas, su uso durante el embarazo esta
estrictamente contraindicado. Como la vida media
en humanos de la miltefosina es de una semana,
se recomienda que el uso de una medida contra-
ceptiva efectiva debe mantenerse durante 2 a 3
meses después del periodo de tratamiento (42).
Conclusiones
Las similitudes en el metabolismo eter-fosfolípido
de las leishmanias con las células cancerosas
hizo que se iniciaran los estudios in vitro e in vivo
para demostrar la actividad de miltefosina contra
estos parásitos. Puesto que en los 80 se habían
adelantado los estudios de toxicología animal y
la fase I clínica para soportar la indicación como
anti-neoplásico, el programa clínico de miltefosina
para leishmaniasis avanzó muy rápidamente.
Luego de más de 2.500 pacientes con leish-
maniasis visceral o cutánea tratados en seis años
se sabe que la dosis ideal es 2,5 mg/kg de peso/
día durante 28 días. Hoy miltefosina está aprobada
en India para el tratamiento de leishmaniasis
visceral en pacientes inmunocompetentes de dos
años de edad en adelante, en Alemania para
pacientes inmunocomprometidos afectados por
leishmaniasis visceral y en Colombia para leish-
maniasis cutánea y visceral.
La administración oral de la miltefosina obvia la
necesidad de hospitalización en casos de
leishmaniasis visceral, reduce las incomodidades
de las inyecciones lo que puede mejorar la
adherencia de los pacientes al tratamiento,
disminuye costos así como la demanda de
servicios en las instalaciones sanitarias de por sí
sobrecargadas de trabajo. Adicionalmente
favorece al paciente al no tener que interrumpir
sus actividades laborales para asistir diariamente
a la aplicación del producto inyectable y al
eliminarse uno de los efectos secundarios más
frecuentes e incapacitantes: el dolor y la
inflamación en el sitio de la inyección cuando se
administra por vía IM.
Sin embargo, hay algunas circunstancias que
deben considerarse:
A. miltefosina es teratogénica e induce abortos
en animales;
B. por lo anterior, debe manejarse de una manera
controlada asegurando que las mujeres que la
reciben acepten y sigan las medidas
apropiadas necesarias para evitar el embarazo
durante el tratamiento y hasta 2 a 3 meses
después de recibir la última cápsula;
C. miltefosina tiene una vida media larga, de
aproximadamente siete días, lo que la
predispone al desarrollo de resistencia por parte
del parásito;
D. para evitar abusos y tratamientos incompletos
debe administrarse bajo supervisión directa del
personal de salud especialmente en nuestros
países, en donde los pacientes apenas sienten
mejoría suspenden el tratamiento o comparten
el tratamiento con familiares o conocidos o
simplemente venden parte del medicamento
entregado;
E. la variabilidad de respuesta de las distintas
especies de Leishmania a los antimoniales y
las distintas sensibilidades a miltefosina
encontradas en el laboratorio entre diversas
especies de Leishmania, obligan a adelantar
estudios adicionales con otras especies para
confirmar la eficacia hasta ahora demostrada
por la miltefosina.
Se han propuesto tratamientos combinados con
dos o más medicamentos (67, 68), al estilo de
los manejos para malaria, tuberculosis o lepra,
con el propósito de potenciar sus efectos, reducir
la dosis de los medicamentos más tóxicos, limitar
la posibilidad de generación de resistencia y,
probablemente,disminuircostos.Sehademostrado
in vitro e in vivo que la miltefosina no se
antagoniza y, por el contrario, incrementa la

215
actividad de anfotericina B, paromomicina y
estibogluconato de sodio (69) así como la de
antimoniato de meglumina (Sampaio R, Lucas I,
Takami H. Use of oral miltefosine associated with
meglumine antimoniate in the treatment of
experimental cutaneous leishmaniasis caused by
L amazonensis. Third World Congress on
Leishmaniasis, 2005. Book of Abstracts, page 54),
lo que podría ser una estrategia útil en el caso de
los pacientes resistentes, aunque el real significado
clínico deestos hallazgos está aún por dilucidarse.
Conflicto de intereses
Jaime Soto ha recibido financiación para adelantar
estudios clínicos con miltefosina de parte de
Laboratorios Zentaris de Alemania.
Financiación
Este trabajo fue parcialmente financiado por la
AB Foundation for Medical Research de North
Bethesda, MD, USA y por la Fundación FADER,
Bogotá, Colombia.
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