Antimicobacterianos.pdf

Medicine. 2006;9(56):3653-3660 3653
ACTUALIZACIÓN
Introducción
Desde el descubrimiento de la estreptomicina (S) en los
años 40 del pasado siglo, los antibióticos antituberculosos
han mejorado radicalmente el pronóstico de los pacientes
con enfermedad tuberculosa, hasta el punto de ser posible la
curación de más del 90% de los casos1
. Sin embargo, en pa-
ralelo a estos avances han aparecido problemas que necesi-
tan ser corregidos para obtener las tasas de curación ante-
riormente citadas2
. En la actualidad, es necesario conocer
adecuadamente los principios básicos del tratamiento anti-
tuberculoso, dado que el tratamiento precoz de los enfer-
mos continúa siendo la principal medida preventiva frente a
esta patología.
Clasificación de los fármacos
antituberculosos
En el momento actual existen en el arsenal terapéutico diez
fármacos aprobados por la Food and Drug Administration
(FDA) para tratar la tuberculosis3
. Estos fármacos clásica-
mente se han dividido en dos grandes grupos en función de
su eficacia frente a Mycobacterium tuberculosis y de los efectos
secundarios que presentan. Los denominados fármacos de
primera línea son aquellos que presentan la mayor actividad
y los menores efectos secundarios. Tradicionalmente se in-
cluían en este grupo los siguientes: isoniazida (I), rifampici-
na (R), etambutol (E), pirazinamida (P) y S. Sin embargo, en
algunos documentos, S figura como fármaco de segunda lí-
nea, mientras que dentro de los de primera línea aparecen
además dos derivados de R: rifabutina y rifapentina3
. Esto se
debería a un aumento en las tasas de resistencia a la S en mu-
chas partes del mundo, lo que limitaría su utilidad. Sin em-
bargo, las tasas de resistencia en nuestro medio son bajas4-6
,
por lo que su utilidad persiste y se sigue utilizando como al-
PUNTOS CLAVE
Clasificación de los fármacos. Los fármacos
antituberculosos se clasifican en primera línea
(isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol,
estreptomicina, rifabutina y rifapentina) y segunda
línea (amicacina, kanamicina, capreomicina,
cicloserina, PAS, quinolonas, etionamida,
clofazimina) en función del balance existente
entre la eficacia terapéutica y los efectos
secundarios.
Farmacología. Muchos de los fármacos se
administran habitualmente por vía oral, con una
buena distribución en los tejidos, incluyendo el
LCR. Entre los efectos secundarios más
importantes figura la hepatotoxicidad de los tres
fármacos empleados en la pauta recomendada
habitualmente (isoniazida, rifampicina y
pirazinamida), junto con la toxicidad ocular del
etambutol.
Principios del tratamiento. El tratamiento
antituberculoso se basa en dos principios
fundamentales: poliquimioterapia para evitar la
aparición de resistencias y actuar sobre todas las
poblaciones bacilares, y tratamiento prolongado,
para erradicar dichas poblaciones.
Pauta terapéutica recomendada. En el momento
actual, la pauta recomendada en España es
isoniazida, rifampicina y pirazinamida durante 2
meses, seguida de isoniazida y rifampicina
durante 4 meses más. Puede sustituirse la
pirazinamida por etambutol, alargándose entonces
el tratamiento hasta 9 meses.
Situaciones especiales. Existen situaciones
especiales en las que la pauta recomendada
puede sufrir variaciones, como es la infección por
el VIH, la tuberculosis extrapulmonar, los niños y
las embarazadas, los pacientes con insuficiencia
renal o hepática, la tuberculosis con cultivos
negativos, y los casos de recidivas, fallos
terapéuticos y tuberculosis resistente.
Tratamiento
antibiótico
antimicobacteriano
J. Esteban, A. Ortiz, N. Zamora y R. Fernández Roblas
Departamento de Microbiología Médica. Fundación Jiménez Díaz-
UTE. Madrid.
ternativa de los otros fármacos de primera línea. En nuestra
opinión, mientras las tasas de resistencias en nuestro medio
continúen siendo bajas, la S debería continuar considerándo-
se como fármaco de primera línea, y así la trataremos en la
presente actualización (tabla 1).
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Farmacología clínica de los fármacos
antituberculosos
Los fármacos antituberculosos poseen diferentes propieda-
des farmacocinéticas; lo que, combinado con la posibilidad
de aparición de resistencias, hace necesario el establecimien-
to de pautas de tratamiento basadas en el empleo de múlti-
ples fármacos. Además, y a pesar de ser todos ellos activos
frente a M. tuberculosis, no lo son de la misma forma frente a
las poblaciones de esta bacteria que se encuentran en la le-
sión tuberculosa (fig. 1)1
.
Isoniazida
Modo de acción y mecanismos de resistencia
La I es un fármaco bactericida muy activo frente a los baci-
los tuberculosos que se encuentran en fase de crecimiento
activo, pero es menos activa frente a los organismos que no
se están dividiendo. Actúa inhibiendo la síntesis de los ácidos
micólicos7,8
. Las mutaciones que afectan al gen katG, que co-
difica una catalasa-peroxidasa necesaria para la actuación del
fármaco, confieren resistencia al mismo y, además, dan lugar
a cepas menos virulentas8,9
. Esta mutación no es, sin embar-
go, la única responsable de la aparición de resistencias, pu-
diendo aparecer mutaciones con un efecto similar en otros
genes. Globalmente consideradas, las mutaciones aparecen
con una frecuencia de 10-7
-10-6 10,11
.
Farmacocinética
La absorción oral es prácticamente completa en ayunas,
pero se absorbe peor cuando se administra con comida o an-
tiácidos (las dosis recomendadas aparecen en la tabla 2). La
I se distribuye en todos los tejidos, siendo capaz de atrave-
sar la barrera hematoencefálica, alcanzando en el líquido
cefalorraquídeo (LCR) concentraciones similares a las del
suero3
. El grado de unión a proteínas plasmáticas es virtual-
mente nulo.
La I se metaboliza principalmente en el hígado y el in-
testino delgado, y los metabolitos se excretan principalmen-
te por la orina.
Efectos adversos
El principal efecto adverso de la I es la hepatotoxicidad. La
elevación asintomática de las trasaminasas (hasta 5 veces los
valores normales) aparece hasta en un 10-20% de personas
en tratamiento con I por infección tuberculosa latente. Ésta
suele desaparecer al cesar el tratamiento.
La hepatitis clínica es un cuadro más raro, que aparece en
un 0,1-0,15% de los pacientes en tratamiento monoterápico
con I, aunque el porcentaje aumenta si este fármaco se admi-
nistra con otros fármacos hepatotóxicos, pudiendo alcanzar
hasta un 2,7%3
. El riesgo aumenta con la edad, llegando casi
al 2% en personas de 50-64 años, y aumenta asimismo con el
consumo de alcohol. La hepatitis puede ser fatal en un 0,023%
de los casos, aunque estudios recientes estiman que el riesgo es
inferior3
. En caso de aparición de síntomas de hepatitis, es
obligada la retirada del fármaco, mientras que la elevación
asintomática de las enzimas no obliga a ello, a menos que los
valores sean superiores en cinco veces a los valores normales12
.
Otros cuadros asociados al consumo de la I son la neuro-
patía periférica (por la que se recomienda el empleo con-
comitante de piridoxina), aparición de exantema, síndrome
lupus-like, fiebre, alteraciones del sistema nervioso central,
diarrea e intoxicación con monoaminas3,8
.
Se considera que el empleo de I en el embarazo es se-
guro, si bien se recomienda la administración de piridoxina
(25 mg/día) para evitar la aparición de neuropatía periférica.
Asimismo, puede administrarse con seguridad en casos de
insuficiencia renal sin necesidad de ajustar la dosis. Tam-
bién se ha visto que puede administrase en pacientes con in-
suficiencia hepática, si bien sólo en aquellos con enfermedad
hepática estable, siendo necesaria
en este caso una monitorización
más estrecha3
. Las interacciones
medicamentosas aparecen en la
tabla 3.
Rifampicina y otras
rifamicinas (rifabutina
y rifapentina)
Modo de acción y mecanismos de
resistencia
Las rifamicinas actúan interfirien-
do la transcripción del ADN me-
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (VIII)
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Crecimiento continuo
Velocidad de
crecimiento
bacteriano
Bacterias latentes
Brotes esporádicos
de actividad metabólica
Bacterias en medio
ácido
I (R, S, E)
R P
Fig. 1. Efecto de los fármacos antituberculosos de primera línea sobre las diferentes poblaciones bacteria-
nas. I: isoniazida; R: rifampicina; E: etambutol; P: pirazinamida, S: estreptomicina.
TABLA 1
Clasificación de los fármacos antituberculosos.
Primera línea Segunda línea
Isoniazida Cicloserina
Rifampicina Etionamida
Etambutol Quinolonas (moxifloxacino, levofloxacino, gatifloxacino)
Pirazinamida Clofazimina
Estreptomicina Ácido P-aminosalicílico (PAS)
Rifabutina Amicacina
Rifapentina Kanamicina
Capreomicina
Modificada de American Thoracic Society3
.
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diante la inhibición de la ARN polimerasa7,8
. La enzima es
un complejo formado por distintas unidades codificadas por
los denominados genes rpo. Son fármacos bactericidas, con-
siderándose la R como el fármaco más importante en el tra-
tamiento de M. tuberculosis8,12,13
. La mayoría de los casos de
resistencia a R aparecen como consecuencia de mutaciones
que afectan al gen rpoB8,9
. Éstas aparecen con una frecuencia
de 10-8
-10-7 7,11
. Suele haber resistencia cruzada de R con ri-
fabutina y rifapentina8
.
Farmacocinética
La R y las otras rifamicinas se absorben bien por vía oral (las
dosis recomendadas aparecen en la tabla 2), existiendo una
formulación intravenosa de R. Se ha demostrado, además,
que la biodisponibilidad del fármaco depende de la formula-
ción, en particular en las asociaciones con I y P13
. Aunque en
estos casos, en los países desarrollados se tiene en cuenta este
hecho a la hora de diseñar los preparados farmacológicos y
los consiguientes programas de control de calidad, en otros
países este hecho podría constituir un grave problema si no
se tiene en cuenta a la hora de dichos diseños13
. En el caso de
la rifapentina, la vida media es superior a las 14 horas, por lo
que se emplea en regímenes intermitentes 1 ó 2 veces a la se-
mana8
.
Las rifamicinas se distribuyen bien por los tejidos, alcan-
zando la R concentraciones en el LCR que son el 10-40% de
las plasmáticas. El volumen de distribución de la rifabutina
es superior al de R, y se une en un 70% a las proteínas plas-
máticas7
.
Las rifamicinas se metabolizan principalmente en el
hígado en derivados desacetilados, siendo excretados los
metabolitos por la bilis, y en menor grado por la orina.
Una pequeña parte del fármaco se excreta por la bilis sin
ser metabolizado y puede pasar a la circulación enterohe-
pática7
.
Efectos adversos
La R puede administrarse en el embarazo, así como en insu-
ficiencia renal y hepática. No existen suficientes datos que
apoyen la seguridad de rifabutina y rifapentina en el embara-
zo, por lo que no se recomienda su administración3
.
Asociados a R se han descrito cuadros exantemáticos,
náuseas, dolores abdominales, síndrome gripal, hepatotoxici-
dad (habitualmente transitoria, puede potenciarse, sin em-
bargo, con la administración concomitante de I), artralgias, y
reacciones autoinmunes graves (como anemia hemolítica,
trombopenia, insuficiencia renal o púrpura trombótica trom-
bocitopénica)3
. Es de destacar la aparición de coloración ana-
TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO ANTIMICOBACTERIANO
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TABLA 2
Dosis de fármacos antituberculosos para adultos y niños
Fármaco Paciente
Dosis
Diaria 2 veces/semana 3 veces/semana
Isoniazida Adultos (máx.*) 5 mg/kg (300 mg) 15 mg/kg (900 mg) 15 mg/kg (900 mg)
Niños (máx.*) 10-15 mg/kg (300 mg) 20-30 mg/kg (900 mg) –
Rifampicina Adultos (máx.*) 10 mg/kg (600 mg) 10 mg/kg (600 mg) 10 mg/kg (600 mg)
Niños (máx.*) 10-20 mg/kg (600 mg) 10-20 mg/kg (600 mg) –
Rifabutina Adultos (máx.*) 5 mg /kg (300 mg) 5 mg /kg (300 mg) 5 mg/kg (300 mg)
Niños Desconocida Desconocida Desconocida
Pirazinamida Adultos (máx.*) 25 mg/kg (2.000 mg) 40-50 mg/kg (4.000 mg) 35 mg/kg (3.500 mg)
Niños (máx.*) 15-30 mg/kg (2,0 g) 50 mg/kg (4 g) –
Etambutol Adultos (máx.*) 15 mg/kg (1.600 mg) 45-50 mg/kg (4.000 mg) 25-35 mg/kg (2.400 mg)
Niños (máx.*) 15-20 mg/kg (1.000 mg) 50 mg/kg (4.000 mg) –
Estreptomicina Adultos (máx.*) 15 mg/kg (1.000 mg) 15 mg/kg (1.000 mg) 15 mg/kg (1.000 mg)
Niños (máx.*) 20/40 mg/kg (1.000 mg) 20 mg/kg (1.000 mg) –
Cicloserina Adultos (máx.*) 10-15 mg/kg (1.000 mg en 2 dosis) – –
Niños (máx.*) 10-15 mg/kg (1.000 mg en 2 dosis) – –
Etionamida Adultos (máx.*) 15-20 mg/kg (1.000 mg) – –
Niños (máx.*) 15-20 mg/kg (1.000 mg) – –
Capreomicina Adultos (máx.*) 15 mg/kg (1.000 mg) 15 mg/kg (1.000 mg) 15 mg/kg (1.000 mg)
Niños (máx.*) 15-30 mg/kg (1.000 mg) 15-30 mg/kg (1.000 mg) –
PAS Adultos 8-12 g en 3 dosis – –
Niños (máx.*) 200-300 mg/kg en dos a cuatro dosis (10 g) – –
Amicacina/Kanamicina Adultos (máx.*) 15 mg/kg (1000 mg) 15 mg/kg (1.000 mg) 15 mg/kg (1.000 mg)
Niños (máx.*) 15 mg/kg (1000 mg) 15 mg/kg (1.000 mg) 15 mg/kg (1.000 mg)
Moxifloxacino Adultos 400 mg – –
Niños Contraindicada Contraindicada Contraindicada
Levofloxacino Adultos 500-1.000 mg – –
Gatifloxacino Adultos 400 mg – –
Rifapentina Adultos (máx.*) – 10 mg/kg (600 mg) –
*Dosis máxima.
y Schraufnagel DE8
.
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ranjada de los líquidos corporales, incluyendo orina, lágrimas
y sudor. Éste es un efecto universal, no sólo de la R sino tam-
bién de rifabutina y rifapentina, debiendo avisarse a los pa-
cientes del mismo, sobre todo a portadores de lentes de con-
tacto, que pueden quedar permanentemente teñidas3,7,8
. Un
importante efecto secundario de la R es la inducción de las
enzimas microsomales hepáticas, que da lugar a importantes
interacciones medicamentosas (tabla 3), ya que la aceleración
del metabolismo puede dar lugar a la pérdida de la eficacia de
fármacos tales como anticonceptivos orales, metadona o
warfarina3
. Las interacciones con los antirretrovíricos (sobre
todo con inhibidores de la proteasa) han hecho que R sea
sustituida por rifabutina (de un menor efecto inductor) en
estos pacientes8
.
La rifabutina se ha asociado, por su parte, a efectos ad-
versos como uveítis, neutropenia (hasta en un 2% de los pa-
cientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia
humana [VIH]), trastornos gastrointestinales, poliartralgias,
hepatotoxicidad, exantema, síndrome gripal y pseudoicte-
ricia3,7,8
. Tiene menor capacidad de inducción enzimática
que la R.
Los efectos secundarios de la rifapentina son asimismo
similares a los de la R3
, siendo igualmente un buen inductor
enzimático.
Pirazinamida
Modo de acción y mecanismos
de resistencia
La P es un fármaco que es metabolizado en ácido pirazinoi-
co, que es el principal compuesto bactericida7
. El fármaco
ejerce su actividad frente a bacterias
intracelulares y en estado de semi-
latencia o latencia, contenidas en
los macrófagos o en el medio ácido
de los focos caseosos3,7,8
. La resis-
tencia a la P aparece, al igual que en
casi todos los demás casos, como
consecuencia de mutaciones espon-
táneas en el cromosoma, que en
este caso afectan a los genes pncA8
.
Estas mutaciones aparecen con una
frecuencia mucho mayor que para I
o R7,12
, por lo que debe usarse siem-
pre asociada a otros fármacos.
Farmacocinética
La P se absorbe completamente
por vía oral (la dosis recomendada
figura en la tabla 2). Se une en un
50% a proteínas plasmáticas, y se
distribuye ampliamente por los teji-
dos, alcanzando concentraciones en
el LCR similares a las del plasma.
Se metaboliza principalmente en el
hígado, y los metabolitos son excre-
tados principalmente por la orina7
.
Efectos adversos
Los principales efectos secundarios son la hepatotoxicidad,
que es mayor en pacientes con hepatopatía previa; y las po-
liartralgias, que aparecen hasta en un 40% de los pacientes
que reciben dosis diarias del fármaco3,7
. Otros efectos adver-
sos que pueden detectarse son náuseas, vómitos, hiperurice-
mia (que puede llegar a dar lugar a artritis gotosa), exantemas
y dermatitis fotosensible3,7,8
.
En la actualidad su empleo en el embarazo es objeto de
debate. La dosis deberá ajustarse en pacientes con insufi-
ciencia renal, y en caso de insuficiencia hepática debe moni-
torizarse cuidadosamente la función hepática3
.
Etambutol
El E actúa inhibiendo la síntesis de la pared celular median-
te la inhibición de la arabinosil-transferasa8
, enzima que
sintetiza el arabinogalactano, uno de los componentes esen-
ciales de la pared de las micobacterias. El fármaco es bacte-
riostático. Las resistencias a este antibiótico se producen por
mutaciones en el gen embAB, que causan una superproduc-
ción de arabinosil-transferasa8
. Estas resistencias aparecen
con una frecuencia muy elevada7
.
Farmacocinética
El etembutol se absorbe bien por vía oral, no viéndose afec-
tado por la administración de comida, pero sí por alcohol o
por hidróxido de aluminio. Se une en un 40% a proteínas
plasmáticas y se distribuye bien por los tejidos, aunque atra-
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TABLA 3
Interacciones medicamentosas de los fármacos más utilizados en el tratamiento de la tuberculosis
Fármaco Interacción Fármaco Interacción
Isoniacida Alcohol Rifampicina Alcohol
AntiH2 Metadona
Anticoagulantes orales Antirretrovíricos
Diazepam o triazolam Antiácidos
Fenitoina Anticoagulantes orales
Haloperidol Antiepilépticos
Tiramina Barbitúricos
Glucocorticoides Benzodiacepinas
Medicamentos hepatotóxicos Bloqueadores beta
Medicamentos neurotóxicos Anticonceptivos orales
Corticoides
Pirazinamida Alopurinol Digital
Colchicina Haloperidol
Probenecid
Hipoglucemiantes
Etionamida
Medicamentos fotosensibilizadores Etambutol Hidantoinas
Carbamacepina
Aminoglucósidos
Metronidazol
Nitrofurantoina
Medicamentos neurotóxicos
.
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viesa mal la barrera hematoencefálica. La mayoría del fárma-
co (un 80 %) se excreta inalterado por la orina.
Efectos adversos
El principal efecto adverso es la neuritis retrobulbar. Este
efecto es dosis dependiente, pudiendo llegar a causar cegue-
ra, sobre todo cuando se administran dosis superiores a 15
mg/kg o en casos de insuficiencia renal3,8
. El cuadro se re-
suelve habitualmente tras la retirada del fármaco. Otros efec-
tos más raros son hiperuricemia, neuritis periférica, exante-
mas y otras reacciones idiopáticas3,7,8
.
Se considera un fármaco seguro en el embarazo3
. En caso
de insuficiencia renal, la dosis debe ajustarse en función del
aclaramiento de creatinina, y puede usarse con seguridad en
caso de insuficiencia hepática3
.
Estreptomicina y otros aminoglucósidos
Los aminoglucósidos interfieren en la síntesis de proteínas
mediante la unión a diversas proteínas de la subunidad 30S
del ribosoma7,8
. Parecen existir diversos mecanismos de re-
sistencia, si bien en la mayoría de los casos parecen predo-
minar las mutaciones en distintos genes que codifican la pro-
teína ribosómica S12 u otros genes que interfieren en la
estructura formada por el ARN 16S8
.
Farmacocinética
Los aminoglucósidos se administran por vía parenteral. Se
unen a proteínas en el 50% de los casos y se distribuyen bien
por los tejidos, aunque no atraviesan la barrera hematoence-
fálica. Se excretan sin metabolizar en el 90% de los casos por
vía renal.
Efectos adversos
Los principales efectos secundarios de la S son la ototoxicidad,
con afectación tanto de la audición como del equilibrio, la ne-
frotoxicidad, las reacciones alérgicas y el dolor que aparece
con las inyecciones3,7,8
. En el caso de amicacina y kanamicina,
la ototoxicidad afecta fundamentalmente a la audición, y la ne-
frotoxicidad es más marcada3,7,8
. Todos estos fármacos están
contraindicados en el embarazo, y deben administrarse con es-
pecial cuidado en pacientes con insuficiencia renal, no siendo
necesarias especiales precauciones en los pacientes con insufi-
ciencia hepática3
.
Quinolonas
Las 4-fluoroquinolonas (levofloxacino, moxifloxacino y gati-
floxacino son las empleadas actualmente en el tratamiento de
la tuberculosis, tabla 1) actúan fundamentalmente inhibien-
do la topoisomerasa II, responsable del superenrrollamiento
de la cadena de ADN. Los principales mecanismos de resis-
tencia son las mutaciones en los genes gyrA y gyrB, presen-
tando resistencia cruzada entre los diversos miembros de esta
familia8
.
Farmacocinética
Las fluoroquinolonas se absorben bien por vía oral, existiendo
además formulaciones intravenosas. Se distribuyen ampliamen-
te por los tejidos y se excretan sin metabolizar por la orina7
.
Efectos adversos
Pueden aparecer molestias gastrointestinales, mínimos tras-
tornos neurológicos (cefalea, mareos, insomnio, inquietud,
confusión e incluso convulsiones) y reacciones alérgicas3,7
.
Estos fármacos están contraindicados en el embarazo y en ni-
ños. Debe ajustarse la dosis en los casos de insuficiencia renal,
siendo probablemente seguros en la insuficiencia hepática3
.
Etionamida
Es un análogo de la I, con la que comparte mecanismo de ac-
ción y, en algunos casos, de resistencia8
. Se administra por
vía oral, y alcanza concentraciones en el LCR similares a las
del plasma. Se metaboliza en el hígado y los metabolitos se
excretan por la orina7
. Sus principales efectos secundarios
son trastornos gastrointestinales, hepatotoxicidad, neuroto-
xicidad y trastornos endocrinos (ginecomastia, alopecia, hi-
pertiroidismo)3
.
Capreomicina
La capreomicina inhibe la síntesis proteica mediante la
unión con los ribosomas. Puede presentar resistencia cruza-
da con kanamicina7,8
. Se administra por vía parenteral, no
penetrando adecuadamente en el LCR7
. Es nefro y ototóxi-
ca, y está contraindicada en el embarazo. Debe usarse con
precaución en insuficiencia renal, no siendo necesaria ningu-
na precaución en la insuficiencia hepática3
.
Cicloserina
Actúa sobre la síntesis de la pared bacteriana inhibiendo
competitivamente las enzimas alanina-racemasa y D-alanil-
D-alanina-sintetasa8
. Tiene importantes efectos secundarios,
sobre todo los que afectan al sistema nervioso central, inclu-
yendo desde cuadros leves (cefalea, intranquilidad) hasta
cuadros graves (psicosis, convulsiones), en porcentajes muy
elevados de pacientes. No existen datos sobre su efecto en el
embarazo, y debe monitorizarse su administración en insufi-
ciencia renal. En caso de insuficiencia hepática, debe tenerse
especial cuidado en pacientes con hepatopatía alcohólica, en
los que aumenta el riesgo de convulsiones3
.
PAS (ácido p-aminosalicílico)
Actúa inhibiendo la síntesis de ácido fólico mediante inhibi-
ción competitiva de la dihidropteroato-sintetasa7,8
. Se absorbe
bien por vía oral. Se distribuye por los tejidos, atravesando
parcialmente la barrera hematoencefálica. Los metabolitos
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se excretan por la orina7
. Los principales efectos adversos son
la hepatotoxicidad, molestias gastrointestinales, síndrome de
malabsorción, hipotiroidismo y coagulopatía3
. Es un fárma-
co que se ha usado con seguridad en el embarazo, estando
contraindicado en la insuficiencia renal, salvo falta de alter-
nativas. Debe monitorizarse cuidadosamente, además, en la
insuficiencia hepática3
.
Clofazimina
Interfiere en la transcripción del ADN, uniéndose a los resi-
duos de guanina7
. Se absorbe por vía oral y se distribuye am-
pliamente debido a su lipofilia. Puede causar trastornos gas-
trointestinales graves y coloración rojiza de piel, pelo, orina
y heces7
.
Principios del tratamiento
antituberculoso
El objetivo de todo tratamiento antituberculoso debe ser la
eliminación de todas las bacterias del organismo del pacien-
te. Debido a la existencia de distintas poblaciones bacterianas
en la lesión tuberculosa (fig. 1), así como a la facilidad del de-
sarrollo de resistencias, el tratamiento sigue esencialmente
dos pautas: empleo simultáneo de varios fármacos y una du-
ración prolongada.
La justificación del empleo de varios fármacos viene dada
por la frecuente aparición de resistencias como consecuencia
de mutaciones cromosómicas cuando se administra un solo
fármaco en un paciente con enfermedad tuberculosa, así
como la existencia de diversas poblaciones de organismos
con actividades metabólicas distintas (fig. 1). En relación con
las resistencias, la elevada frecuencia de mutaciones, sin em-
bargo, disminuye cuando éstas deben afectar a dos fármacos
simultáneamente, de forma que, si las frecuencias de muta-
ción para I y R son 10-7
y 10-8
, respectivamente, una mutación
que confiriese resistencia simultánea a ambas aparecería con
una frecuencia de 10-15 3
. En cuanto a la duración del trata-
miento, la necesidad de eliminar las poblaciones latentes o
con una actividad metabólica mínima hizo necesario el em-
pleo de regímenes terapéuticos prolongados, si bien la inclu-
sión de P permitió acortar la duración, hasta 6 meses, de la
pauta recomendada en el momento actual para la mayoría de
los casos3,14,15
, e incluso menos en algunos casos selecciona-
dos16
. La búsqueda de regímenes más cortos obedece a la ne-
cesidad de minimizar la falta de cumplimiento17,18
, que tiene
en la longitud del tratamiento su principal caballo de batalla.
Regímenes iniciales recomendados
En el momento actual, los distintos regímenes disponibles se
basan en la combinación de I, R, P y E, siendo los dos prime-
ros empleados a lo largo de todo el tratamiento, y los dos se-
gundos sólo en la fase inicial de 2 meses3,13,15,19
. En nuestro
país, se recomienda en la actualidad el tratamiento de dos me-
ses con I, R más P, seguido de 4 meses más con I y R15,20
. En
caso de tratar pacientes procedentes de países con elevadas ta-
sas de resistencia (Europa del Este, Latinoamérica, África y
Asia) se recomienda añadir un cuarto fármaco (habitualmente
E) durante la fase inicial15
. En el momento actual, la Organi-
zación Mundial de la Salud (OMS) recomienda, además, em-
plear el tratamiento directamente observado (Estrategia
DOTS) siempre que sea posible, con el objetivo de asegurar
el cumplimiento de toda pauta terapéutica3,21
, aunque dicha
pauta deba ser modificada en caso de aparición de resistencias.
En el caso de no poder utilizarse P en la fase inicial, o si
la bacteria es resistente a este antibiótico, deberá utilizarse el
régimen formado por I, R y E los dos primeros meses, se-
guido de I más R durante 7 meses más3,20
.
Los tratamientos pueden ser diarios, o bien combinarse
con fórmulas de administración bisemanales o trisemanales
(tabla 4), siendo estas últimas las preferidas en muchos casos
de tratamientos directamente observados.
En el momento actual, la administración de los fármacos
se ha visto beneficiada por la existencia de preparados far-
macéuticos que combinan los fármacos recomendados en los
regímenes de 6 meses (salvo E). Aunque inicialmente se de-
tectaron problemas de biodisponibilidad13
, en la actualidad
las combinaciones son seguras, y se considera que su empleo
permitiría disminuir notablemente el riesgo de abandonos
parciales del tratamiento, que podrían dar lugar a la apari-
ción de resistencias a través de la realización de monotera-
pias encubiertas3
.
En algún caso puede ser necesaria la cirugía como parte
del tratamiento de la enfermedad, para minimizar la carga
bacilar o tratar potenciales secuelas22
.
Tratamiento en situaciones especiales
Pacientes con infección por el VIH
En España, en pacientes sin tratamiento antirretrovírico pre-
vio, se recomienda retrasar el empleo del mismo y utilizar una
pauta de I, R y P durante dos meses. Al final de éstos, podrá
optarse por una de las siguientes pautas: sustituir R por rifa-
butina durante 7 meses y emplear como antirretrovíricos nel-
3658 Medicine. 2006;9(56):3653-3660
TABLA 4
Regímenes terapéuticos iniciales recomendados
Fase inicial Fase de continuación
Régimen de 6 meses
I+R+P(+E*) diarias durante 2 meses I+R diarias durante 4 meses
I+R+P (+E*) diarias durante 2 semanas
seguido de:
I+R+P(+E*) bisemanales durante 6 semanas I+R bisemanales durante 4 meses
I+R+P(+E*) diarias durante 2 semanas
seguido de:
I+R+P(+E*) trisemanales durante 6 semanas I+R trisemanales durante 4 meses
I+R+P(+E*) trisemanales durante 8 semanas I+R trisemanales durante 4 meses
Régimen de 9 meses
I+R+E diarias durante 2 meses I+R diarias durante 7 meses
I+R+E diarias durante 2 meses I+R bisemanales durante 7 meses
I: isoniazida; R: rifampicina; P: pirazinamida; E: etambutol
*Se añadirá etambutol en caso de sospecha de resistencia a Isoniazida.
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finavir o indinavir (dosis de rifabutina de 150 mg/día), o nevi-
rapina (dosis de rifabutina de 300 mg/día); o mantener I más
R durante 7 meses y utilizar como antirretrovíricos ritonavir
o efavirenz15
. En cualquiera de estos casos deberá monitori-
zarse la carga vírica y el recuento de CD4. Si los pacientes ya
están en tratamiento antirretrovírico, se recomienda ajustar el
mismo para poder administrar una de las pautas anteriormen-
te citadas15
. Las recomendaciones de la ATS/CDC/IDSA, sin
embargo, abogan por el empleo de pautas de 6 meses iguales
a las de los pacientes no infectados, aunque se recomienda vi-
gilar la evolución y, en caso de respuestas subóptimas, pro-
longar el tratamiento hasta un total de 9 meses3
.
En cualquiera de los casos, no se deberá utilizar en estos
pacientes la pauta de I más rifapentina semanal en la fase de
continuación, ni la pauta bisemanal de I más R o rifabutina
en pacientes con recuentos de CD4 inferiores a 100/µl3
.
Niños y adolescentes
Se recomiendan las mismas pautas que en adultos, pero ajus-
tando las dosis en función del peso del paciente (tabla 2)3
. Se
recomienda especialmente el empleo de tratamiento directa-
mente observado en estos casos. Debido al elevado riesgo de
tuberculosis meníngea en estos pacientes, algunos autores re-
comiendan prolongar el tratamiento alargando la fase de con-
tinuación12
. En todos los casos, y debido a la dificultad de mo-
nitorizar los efectos secundarios de la administración de E, se
recomienda evitar este fármaco siempre que sea posible12
.
Tuberculosis extrapulmonar
Aunque la tuberculosis puede afectar virtualmente a cual-
quier órgano o sistema de nuestro organismo, los principios
que rigen el tratamiento de todas las formas de la enferme-
dad son esencialmente los mismos. En la mayoría de los ca-
sos, se recomienda el empleo de regímenes terapéuticos
como los de la tuberculosis pulmonar para la mayoría de las
formas, con la excepción de la meningitis tuberculosa, en la
que se recomienda prolongar la fase de continuación hasta 9-
12 meses3,20
. Algunos autores amplían esta recomendación al
tratamiento de la tuberculosis osteoarticular8
. En algunos ca-
sos, además, puede ser necesaria la realización de procedi-
mientos quirúrgicos como parte del diagnóstico, del trata-
miento de la enfermedad, e incluso como tratamiento de
potenciales secuelas3,8,12,20
. Asimismo, se recomienda en algu-
nos casos (tuberculosis meníngea, pericárdica o diseminada)
el empleo de corticoides para minimizar la inflamación3,8,12,20
.
Tuberculosis pulmonar en adultos con cultivos
negativos
Existen estudios en los que se ha demostrado la eficacia en
estos casos de una pauta de 4 meses con I y R3,16
. Sin embar-
go, y dado que la disponibilidad de los resultados se retrasa
habitualmente dos meses, se recomienda iniciar el trata-
miento con pauta habitual, y reducir a 2 meses la fase de con-
tinuación una vez recibidos los resultados de los cultivos3
.
Debe recalcarse, sin embargo, la necesidad de realizar los
máximos esfuerzos diagnósticos (sobre todo la consecución
de muestras adecuadas de buena calidad) antes de seleccionar
esta pauta, incluyendo, si es necesario, la realización de pro-
cedimientos endoscópicos e incluso biopsias3
.
Embarazo
Ni el embarazo ni la lactancia son contraindicaciones para el
tratamiento de la tuberculosis, si bien el empleo de algunos
fármacos sí está contraindicado. Se recomienda el empleo de
I, R y E durante 2 meses en la fase inicial, seguido de una fase
de continuación de I más R durante 7 meses. El empleo de P
en el embarazo es, en la actualidad, objeto de controversia3
.
Insuficiencia renal
La insuficiencia renal complica el tratamiento, ya que varios
de los fármacos empleados se eliminan a través de los riño-
nes, lo que obliga a ajustar las dosis si la función renal está al-
terada. Aunque no es necesario modificar las dosis de I y R,
se recomienda emplear 25-35 mg/kg trisemanal en el caso de
P o 15-25 mg/kg trisemanal en el de E, cuando el aclara-
miento de creatinina es menor de 30 ml/min o en pacientes
en hemodiálisis. Estos ajustes deben realizarse también en el
resto de los fármacos, excepto etionamida y PAS3
.
Insuficiencia hepática
La insuficiencia hepática dificulta el manejo de la tuberculo-
sis, debido a las alteraciones existentes en la analítica, que di-
ficultan la monitorización del tratamiento y la potencial he-
patotoxicidad de los fármacos empleados, sobre todo I y P.
Existen diversas alternativas basadas en la combinación de
diversos fármacos, buscando administrar la menor cantidad
de hepatotóxicos posibles3,12,20
. En cualquier caso, dado que
el manejo de estos regímenes es complejo, se recomienda
que sea realizado por personas con experiencia en pautas de
tratamiento no habituales3
.
Recidiva, fallo terapéutico y tuberculosis
resistente
Se define fallo terapéutico como aquella situación en la que
se mantienen dos cultivos consecutivos positivos a partir del
cuarto mes o bien aparecen dos nuevos cultivos positivos tras
una conversión temporal20
. En estos pacientes, si se garanti-
za el cumplimiento del tratamiento, el fallo terapéutico debe
considerarse sinónimo de resistencia a uno o varios de los
fármacos empleados. En este caso, el paciente deberá ser tra-
tado con antibióticos no empleados anteriormente, y nunca
deberán añadirse de uno en uno, debido al riesgo de generar
resistencias3,19
, debiendo ajustarse posteriormente el trata-
miento de acuerdo con los estudios de sensibilidad in vitro.
Medicine. 2006;9(56):3653-3660 3659
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Recidiva, sin embargo, supone la reaparición de la enfer-
medad clínica o de cultivos positivos significativos en un pa-
ciente dado de alta por curación20
. Las recidivas pueden de-
berse tanto a organismos sensibles como resistentes, por lo
que, al igual que en el caso anterior, son obligados los estu-
dios de sensibilidad in vitro. Aunque no existe una recomen-
dación uniforme en estos casos, si se puede garantizar que el
paciente ha realizado el tratamiento correctamente, deberá
reiniciarse el tratamiento con pauta habitual (tabla 4)20
. En el
caso de que no pueda garantizarse dicho cumplimiento, de-
berá tratarse al paciente con, al menos, tres fármacos que el
paciente no haya recibido previamente, a los que podrían
añadirse I, R y P en opinión de algunos autores3
.
La resistencia in vitro de M. tuberculosis a alguno de los
fármacos estudiados implica el fracaso de ese fármaco in vivo,
y es un hecho que sólo puede demostrase mediante estudios
de laboratorio3
(fig. 2). La aparición de dicho fenómeno, sin
embargo, tiene distinta importancia en función del fármaco
afectado, siendo las más graves la multirresistencia (resisten-
cia simultánea a I y R), la resistencia a R y la resistencia a I,
por ese orden21
. La detección de resistencias obligará al em-
pleo de pautas terapéuticas específicas para cada caso, si-
guiendo unos principios comunes3
:
1. Deberán emplearse un mínimo de 3 fármacos activos
in vitro, de los cuales al menos uno deberá ser inyectable. No
debe descartarse usar un mayor número de fármacos.
2. Deberá emplearse el tratamiento directamente obser-
vado.
3. No deberá usarse ninguna pauta intermitente, excepto
quizás para el agente inyectable tras la fase inicial.
4. No deben emplearse fármacos resistentes in vitro, ya
que carecen de eficacia.
5. Existe resistencia cruzada entre R y el resto de rifami-
cinas.
6. No existe resistencia cruzada entre S y otros agentes in-
yectables (amicacina, kanamicina o capreomicina), aunque la
resistencia cruzada entre amicacina y kanamicina es universal.
En cualquier caso, se recomienda que el manejo de los
casos de tuberculosis resistente sea llevado a cabo por exper-
tos, dado que el empleo de los fármacos de segunda línea es
complicado y, al representar la única esperanza de curación
del enfermo, cualquier fallo en el manejo puede tener conse-
cuencias devastadoras3
.
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• Importante •• Muy importante
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✔ Ensayo clínico controlado
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Fig. 2. Estudio de sensibilidad frente a M. tuberculosis mediante cultivo en me-
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05 Actualiz 56(3653-660) 7/6/06 15:59 Página 3660

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