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El documento describe las características bacteriológicas de Mycobacterium tuberculosis y las bases del tratamiento estándar de corta duración para la tuberculosis. Explica que la resistencia de M. tuberculosis es cromosómica y ocurre por mutaciones naturales. También describe cuatro poblaciones bacterianas en las lesiones y cómo los tres fármacos principales (isoniazida, rifampicina y pirazinamida) actúan secuencialmente para destruirlas a lo largo de las tres fases del tratamiento.
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- 1. Introducción La tuberculosis (TB) sigue siendo en el ini- cio del nuevo milenio la enfermedad in- fecciosa humana más importante, pues aún condiciona una mortalidad anual de 3.000.000 de personas en el mundo1 , a pesar de los esfuerzos realizados para su control. Por lo que respecta a las infec- ciones por micobacterias ambientales la distribución geográfica es desigual, exis- tiendo áreas donde la incidencia es mu- cho mayor que en otras. En general se acepta que la incidencia de las micobac- teriosis es mayor en el mundo desarrolla- do que en los países en vías de desarro- llo, aunque en los primeros la mayor incidencia se da en el colectivo de enfer- mos inmunodeprimidos2 . Quizás el problema más importante para el control de la TB es el prolongado trata- miento que requiere: un mínimo de 6 me- ses, fruto de unas particularidades bacte- riológicas, inherentes al género Mycobacte- rium. Particularidades bacteriológicas de la especie Mycobacterium tuberculosis Inducción de mutaciones naturales a los fármacos Hasta la fecha no existe ningún mecanis- mo descrito de transmisión horizontal de material genético entre integrantes de la especie Mycobacterium tuberculosis, así pues la resistencia tendrá carácter cro- mosómico. Esta idea fue propuesta por Ca- netti et al3 en la década de los 60 cuando postularon que la resistencia del bacilo tu- berculoso existía como fruto de los cam- bios cromosómicos acaecidos en el geno- ma micobacteriano independientemente del contacto del bacilo con el fármaco en cuestión. Esta afirmación se explica por el hecho de que la resistencia aparece con incrementos poblacionales superiores a 105 , y por tanto obedece única y exclusi- vamente a las leyes naturales de la muta- ción. Con este razonamiento se justifica que al tratar las infecciones, donde la po- blación bacilar no es elevada, caso de la quimioprofilaxis, el tratamiento con mo- noterapia es adecuado, no siendo así en el caso de la enfermedad tuberculosa, don- de hay concentraciones bacilares elevadas y por tanto aparecería el fenómeno de ca- ída y elevación fall and raise4 . Si se ob- serva el fenómeno desde una óptica ma- temática tal y como se lo planteó David5 , la probabilidad de aparición de una mu- tación que confiera resistencia frente a la isoniazida (INH) es de 3,5 × 10–6 , mien- tras que frente a la rifampicina (RMP) es de 3,1 × 10–8 . Por tanto, para los dos fár- macos la probabilidad sería 1/108+6 , o lo que es lo mismo, sólo uno de cada 1014 bacilos será naturalmente resistente a los dos fármacos a la vez. Si la población ba- cilar en una lesión tuberculosa no excede el número 1014 , como es el caso, indefec- tiblemente no habrá mutantes resistentes a ambos fármacos a la vez. Por el con- trario, si tratamos con monoterapia no es- tamos cumpliendo con este criterio de apa- rición de mutantes resistentes en el total de la población, así acabaríamos con la población sensible y se produciría una ca- ída (fall) de la concentración bacilar, pero ésta sería sustituida por una nueva pobla- ción (raise) ahora resistente al/los fárma- cos administrados (fig. 1). En general se acepta el carácter cromo- sómico de la resistencia del género Myco- bacterium aunque con algunas excepciones sobre todo en micobacterias de creci- miento rápido. Características de las distintas poblaciones bacilares. Base del tratamiento estándar de corta duración de la enfermedad tuberculosa Los estudios llevados a cabo desde 1948 para diseñar una pauta farmacológica ade- cuada para el tratamiento de la tubercu- losis pusieron de manifiesto inmediata- mente que uno de los problemas más importantes era la recaída de la enferme- dad durante un período posterior al trata- miento que podía llegar a ser de meses y de años. Todos estos estudios cristaliza- ron en el año 1976 con una pauta de tra- tamiento corta (6 meses) basada esen- cialmente en la utilización de tres fármacos: isoniazida (INH), rifampicina (RMP) y pirazinamida (PZA)6 . Dejando aparte los problemas derivados de la ad- quisición de resistencias a través de la mu- tación natural de los bacilos, en 1985 Mit- chison7 desarrolló una hipótesis en la que explicaba las bases de este tratamiento, a partir de los estudios en modelos experi- mentales in vivo e in vitro y trabajos clí- nicos. De estas experiencias resaltaban los modelos in vitro que simulaban la pre- 3585 FARMACOLOGÍA DE LAS INFECCIONES POR MICOBACTERIAS P.J. Cardona Iglesias y J. Lonca Jimenéz Unidad de Tuberculosis Experimental. Servicio de Microbiología. Hospital Universitario Germans Trias i Pujol. Badalona. Medicine 2002; 8(67): 3585-3592 10 8 6 4 2 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Semanas de tratamiento Log 10 concentración bacilar SM INH RPM X SM-R SM+INH-R SM+INH+RMP-R SM+INH+RMP+X-R Fig. 1. Fenómeno de fall and rai- se debido a la acumulación de monoterapias y con ello la selec- ción de poblaciones bacilares que van desarrollando resistencias sucesivamente a cada antibióti- co. (SM: estreptomicina; INH: isoniacida; RMP: rifampicina; X: antibiótico hipotético.
- 2. sencia de bacilos que llevaban a cabo “bro- tes” de crecimiento, calificados también de “semilatentes”, y ante los cuales era especialmente efectiva la RMP. Por otro lado los estudios sobre actividad bacteri- cida temprana de los fármacos (early bac- tericidal activity, EBA), llevados a cabo a través del análisis de las concentraciones bacilares en esputos de enfermos duran- te la primera semana de tratamiento, po- nían de manifiesto la gran actividad bac- tericida de los fármacos al iniciarse el tratamiento, debido a la presencia de ba- cilos en crecimiento logarítmico. Así pues Mitchison consideró la presencia de cuatro poblaciones bacilares (fig. 2) y tres fases en el tratamiento de la tuber- culosis (fig. 3): 1. Fase I. De 2 a 3 días de duración, en que aproximadamente el 90% de la po- blación bacilar extracelular presente en la necrosis (o caseum) intragranulomatosa li- cuefactada de las lesiones cavitadas es des- truida rápidamente por la isoniacida. 2. Fase II. De 2 meses de duración. En las lesiones cavitadas, en la zona limítrofe en- tre la necrosis y los macrófagos activados que la circundan, hay un proceso inflama- torio suficiente como para que la mayoría de la población extracelular esté bajo un pH ácido, permitiendo la actividad bactericida de la pirazinamida. Al final de esta fase la mayoría de los bacilos son fagocitados por los macrófagos y pasan a ser intracelulares. 3. Fase III. De 4 meses de duración, en que las poblaciones semilatentes de baci- los son destruidas por la rifampicina. En esta fase, el pH en las lesiones no es su- ficientemente ácido y la pirazinamida deja de ser bactericida. De esta manera el tratamiento estándar consiste en la administración de los tres fármacos durante los 2 primeros meses, también con el objetivo de evitar la se- lección de mutantes naturales y, por tan- to, resistencias al tratamiento (fig. 4), y posteriormente se administran dos fár- macos (INH y RMP) durante 4 meses para destruir cualquier bacilo latente que se re- active. Particularidades del fenómeno de la resistencia en las micobacterias Clínicamente la presencia de una cepa re- sistente se manifestará por el hecho de que el paciente no responde bien al tra- tamiento. En el ámbito microbiológico se puede afirmar que el paciente está infec- tado por una cepa cuya población inte- grante está constituida en más del 1% por bacilos resistentes al/los fármacos en cues- tión. En la praxis habitual se definen dos tipos de resistencias: 1. Resistencia primaria. Es la resistencia que presentan los pacientes que nunca han recibido terapia antituberculosa. Es con- secuencia de la adquisición de una cepa procedente de un enfermo con resistencia adquirida o fruto de una mutación natu- ral. 3586 ENFERMEDADES INFECCIOSAS (VII) Fig. 2. Hipótesis sobre las pobla- ciones bacilares según su estado metabólico en el interior de una lesión tuberculosa con necrosis (o caseum licuefactada, según Mitchison19 , indicando la acción de los diferentes antibióticos in- cluyendo las modificaciones de Grosset11 . A) Población extrace- lular en crecimiento exponencial situada en el interior del caseum licuefactado. B) Población some- tida a un pH ácido, debido a su situación extracelular en el teji- do inflamatorio presente el ca- seum y los macrófagos que lo circundan, o debido a su situa- ción intracelular en el interior de los fagolisosomas de macró- fagos activados. C) Población extracelular establecida en un ambiente con pH neutro pero con pobres posibilidades nutriti- vas a su alrededor (como en el interior del caseum sin licuefac- tar) que presenta brotes de cre- cimiento esporádicas. D) Pobla- ción con una actividad metabólica muy pobre, presente en cualquiera de las localizaciones de las poblaciones B y C. ETB: etambutol; INH: isoniazida; PZA: pirazinamida; RMP: rifampicina; SM: estreptomicina; Actividades: +/–: bacteriostático; +–+++: bactericida. Velocidad de crecimiento Alta Baja A Crecimiento continuo INH++ RMP++ SM+++ ETB+/- D Latente B Inhibida por el pH ácido C Con brotes de crecimiento ETB+/- INH+ RMP+ PZA+++ RMP+ A B C = pH 5,0-5,5 6,5-7,0 Fig. 3. Representación del modelo teórico de funcionamiento de la terapia de corta duración. Inicialmente (A) hay poblaciones so- metidas a un pH ácido, poblaciones descritas en la figura 2 como B y C. Por otra parte hay una población a pH neutro, de tipo ex- tracelular que al licuefactarse el caseum presenta un crecimiento muy importante (población A). Asimismo, con la erosión de los bronquios y la formación de cavernas, esta población se ve beneficiada por un incremento en la presión de oxígeno que permite un crecimiento todavía más acelerado. Con el tratamiento y el drenaje de bacilos hacia el árbol bronquial queda tan sólo la pobla- ción sometida a un pH ácido (B). Finalmente, al cabo de semanas de tratamiento, la inflamación desaparece y el pH se vuelve neu- tro.
- 3. 2. Resistencia secundaria o adquirida. Apa- rece en enfermos que han sido tratados incorrectamente y que han seleccionado una población mutante. Por ello debe re- plantearse el tratamiento. Todos los trabajos realizados en el ámbi- to de la resistencia de las micobacterias y en concreto de Mycobacterium tuberculo- sis, así como los criterios de resistencia, son de base empírica, además únicamen- te pueden ser aplicados a los fármacos de primera línea y frente al Mycobacterium tuberculosis, por lo tanto no disponemos de criterios estandarizados ni para el uso de los fármacos de segunda línea ni para el tratamiento de las especies de mico- bacterias ambientales. Clasificación de los fármacos activos frente a micobacterias Los fármacos antimicobacterianos se clasi- fican en dos grupos en función de su efi- cacia, potencia, efecto tóxico y tolerabili- dad. Estos dos grupos están constituidos por los fármacos de primera línea, es de- cir, el tratamiento de elección frente a la TB y los de segunda línea que se utilizan para el tratamiento de las formas resisten- tes o en situaciones clínicas particulares. Fármacos de primera línea Los fármacos de primera línea frente a My- cobacterium tuberculosis son isoniazida, ri- fampicina, pirazinamida, etambutol y es- treptomicina. Los tres primeros presentan una buena penetración a nivel tisular. Isoniazida La INH es la hidrazida del ácido isonicotí- nico, sintetizada por primera vez en Pra- ga en 1912 por Meyer y Malley, fue in- troducida en terapia en la década de los 50. El fármaco en cuestión es inactivo per se, para ser activado necesita el concurso de la enzima KatG, que interviene activa- mente en el metabolismo de detoxifica- ción mediante su actividad catalasa/pero- xidasa8-10 . Esto es debido a que en Mycobacterium tuberculosis la respuesta OxyR está inutilizada y el trabajo de eli- minación de los radicales libres de oxíge- no recae en gran parte en la citada enzi- ma. Una vez activada, la INH actúa principalmente inhibiendo la síntesis de los ácidos micólicos que formarán parte de la pared micobacteriana inhibiendo la acción de las enzimas inhA y kasA, que son las responsables de la elongación de los ácidos micólicos mediante la adición de un grupo carboxilo (kasA) y la reduc- ción de la cadena carbonada (inhA). Así pues, los mecanismos de resistencia a este fármaco pueden implicar mutaciones en el gen katG inhA o kasA13-15 . Presenta una potente acción frente a My- cobacterium tuberculosis cuya concentra- ción mínima inhibitoria (CMI) se sitúa al- rededor de 0,02 a 0,2 µg/ml para la gran mayoría de las cepas salvajes. La deter- minación de la CMI para este fármaco es muy importante, puesto que de su valor se pueden extraer decisiones terapéuticas (tabla 1). También se utiliza en el trata- miento de algunas micobacteriosis causa- das por micobacterias ambientales como Mycobacterium kansasii y Mycobacterium xenopi cuyas CMI oscilan alrededor de 1- 5 µ/ml. La INH se absorbe muy bien cuan- do es administrada por vía oral, con las dosis habituales (3-5 mg/kg o 300 mg en adultos) se obtienen unas concentraciones máximas plasmáticas de 5 µg/ml16 . A ni- vel meníngeo los niveles se asemejan a los plasmáticos en casos de inflamación y al- canzan un 20% de éstos en caso de no existir meningismo (tabla 2). La inactiva- ción metabólica se produce en el hígado por acetilación. Es remarcable el hecho de que parece ser que no existe correlación entre el fenotipo acetilador, rápido o len- to, y la hepatotoxicidad, que es el princi- pal efecto secundario17 (tabla 3). Rifampicina La RMP es un derivado de la rifamicina SV con un grupo aminometilpiperacina en la posición 3. La introducción en la terapia antituberculosa data de 1967, y su meca- nismo de acción consiste en la unión del fármaco a la subunidad β del core enzi- mático de la ARN-polimerasa, de este modo la enzima bloquea la transcripción18 . 3587 FARMACOLOGÍA DE LAS INFECCIONES POR MICOBACTERIAS Bacilos en crecimiento continuo Bacilos en crecimiento lento Intracelular Extracelular Fallo terapéutico debido a los bacilos latentes Fallo terapéutico debido a la selección de mutantes naturales 2 6 Meses 10 18 Nº de bacilos INH+RMP +PZA INH+RMP ✘ ✕ Fig. 4. Esquema de las poblacio- nes bacilares en las lesiones tu- berculosas y sus localizaciones según Grosset11 junto a la pauta terapéutica de corta duración es- tándar. Relación entre poblacio- nes bacilares, posibilidad de fallo terapéutico y tratamiento anti- biótico. INH: isoniazida; RMP: ri- fampicina; PZA: pirazinamida. TABLA 1 Relación entre la concentración mínima inhibitoria ante isoniazida de las cepas de M. tuberculosis y su importancia clínico-epidemiológica CMI (µg/ml) Nivel de resistencia Tipo de resistencia Actividad catalasa Gen más relacionado 0,2-1 Bajo Innata o adquirida + inhA 1-10 Medio Innata o adquirida +/– InhA-katG >10 Alto Adquirida 0 katG Debido a que la ausencia de actividad catalasa de M. tuberculosis se ha relacionado con una menor virulencia21 , se considera que se ha aislado a partir de un paciente que ha realizado una monoterapia encubierta o un mal tratamiento. Por el contrario, un nivel de resistencia bajo o medio no permite especular sobre este extremo. Por otra parte, con un nivel de resistencia bajo, se podría aceptar incluso un tratamiento con INH de- bido a que los niveles plasmáticos superan la concentración mínima inhibitoria (CMI) de la cepa. En cuanto a la afectación genotípica, la relación en la resistencia de alto nivel y la afectación del gen katG es la más fuerte.
- 4. Los mecanismos de resistencia residen pues en casi su totalidad en el gen rpoB, que codifica para la subunidad anterior- mente mencionada19 . La actividad del compuesto incluye ade- más de micobacterias, bacterias grampo- sitivas y gramnegativas. La actividad fren- te a M. tuberculosis es excelente, menor a 1 µg/ml y además es también activo fren- te a otras micobacterias com M. leprae, M. kansasii, M. haemophilum y M. marinum. Por el contrario no es activa frente a las micobacterias ambientales de crecimien- to rápido. Mediante la administración por vía oral de las dosis habituales (de 10-20 mg hasta un máximo de 600 mg) se ob- tienen unos niveles máximos de 6 µg/ml. El fármaco es eliminado por vía hepática por desacetilación produciendo la desace- tilrifampicina, que será parcialmente ex- cretada. A nivel de líquido cefalorraquídeo (LCR) se alcanza un 50% de la concen- tración plasmática con las meninges in- flamadas. Pirazinamida La PZA corresponde químicamente a una amida del ácido piracinoico (POA), el cual se transforma en la forma activa del fár- maco mediante la acción de la pirazina- midasa micobacteriana. Actualmente se sabe que la PZA actúa a nivel de la FAS I (ácido graso sintetasa de tipo 1), esta en- zima es la encargada de la biosíntesis de los ácidos grasos de entre C16 a C24/26 a partir del acetilCo-A. Por otro lado, se co- noce que el medio acídico favorece la apa- rición intracelular de POA. M. tuberculosis es especialmente susceptible ante este fár- maco debido a que presenta un deficien- te mecanismo de compensación de flujo de POA20 . Entre los mecanismos de resistencia a la PZA destacan las mutaciones a nivel del gen pncA, donde se codifica la actividad pirazinamidasa encargada de activar el fár- maco19,21 . El defecto de esta actividad en Mycobacterium bovis, mediante la trans- versión de C a G en la posición 169, es el responsable de su resistencia natural a la PZA. Si bien las mutaciones detectadas en el gen pncA no son el único mecanismo responsable de la resistencia a la PZA, el estudio de las mutaciones en el citado gen presenta un buen carácter predictivo22,23 de la resistencia la PZA con concentra- ciones mínimas inhibitorias iguales o su- periores a 100 µg/ml. A nivel de tracto gastrointestinal la ab- sorción es adecuada alcanzándose niveles séricos máximos de 45 µg/ml, tras la ad- ministración por vía oral de 20-25 mg/kg. Etambutol El etambutol (ETB) corresponde química- mente al 2,2’(etilendiamino)-di-1-butanol y su acción consiste en la inhibición de la síntesis del arabino-galactano en la pared celular de la micobacteria24 . Los mecanis- mos de resistencia tienen su base mole- cular en las mutaciones encontradas en la región embB del cromosoma micobacte- riano. Las CMI frente a etambutol de My- cobacterium tuberculosis oscilan alrededor de 1-5 µg/ml. Es importante destacar que aunque en el complejo Mycobacterium 3588 ENFERMEDADES INFECCIOSAS (VII) TABLA 2 Fármacos antituberculosos en líquido cefalorraquídeo (paso de la barrera hematoencefálica) Porcentaje de su concentración plasmática Fármacos de primera línea Pirazinamida 100 Isoniazida 90-100 Etambutol 10 (con inflamación meníngea) Rifampicina 4 (con inflamación meníngea) Estreptomicina Mínima Fármacos de segunda línea Protionamida 100 Cicloserina 30-100 Ciprofloxacino 6-10 Ofloxacino No definida Clofazimina No definida Capromicina/amikacina No definida (probable comportamiento como estreptomicina) TABLA 3 Posología, efectos secundarios, control clínico de la toxicidad e interacciones con otros fármacos Dosis diaria (mg/kg) Dosis diaria Efectos secundarios Pruebas de control de Interacciones Fármaco Niños Adultos máxima (mg) más frecuentes los efectos secundarios con otros fármacos Isoniazida 10-20 5 300 Neuritis peritis periférica, SGOT/SGPT Sinergia con fenitoína hepatitis, hipersensibilidad, (no rutinariamente) elevación de enzimas hepáticas Rifampicina 10-20 10 600 Hepatitis, fiebre, púrpura SGOT/SGPT Inhibe el efecto de los (raramente), náuseas, vómitos (no rutinariamente) contraceptivos orales, quinidina, digital, corticosteroides, hipoglucemiantes orales y metadona Pirazinamida 15-20 15-30 2.000 Hepatotoxicidad, hiperuricemia, Ácido úrico, SGOT, tiempo artralgia, rash cutáneo, de protrombina molestias gastrointestinales Estreptomicina 20-40 10-15 750-1.000 Afectación del VIII nervio craneal, Función vestibular, Potenciación de bloqueadores nefrotoxicidad audiogramas, BUN neuromusculares y creatinina Etambutol 15-25 15-25 2.500 Neuritis óptica (reversible Discriminación de los colores al parar la administración; verde y rojo, agudeza rara a dosis de 15 mg/kg), visual rash cutáneo Modificada de Harding SM, et al16 . En caso de tratamiento de pacientes afectados con el VIH, debe evitarse el uso de inhibidores de la proteasa o inhibidores de la trans- criptasa reversa-no-nucleósidos concomitantemente con rifampicina. BUN: nitrógeno uréico en sangre; SGOT: transaminasa glutámico-oxalacética; SGPT: transaminasa glutámico-pirúvica.
- 5. avium-Mycobacterium intracellulare (MAI) existe una resistencia implícita, se ha de- mostrado la acción sinérgica del citado agente junto con otros fármacos, espe- cialmente macrólidos y quinolonas. A nivel terapéutico se consiguen del orden de 5 µg/ml después de una administración oral de 25mg/kg. Su capacidad por acu- mularse en los eritrocitos permite el man- tenimiento de los niveles plasmáticos. Estreptomicina La estreptomicina fue el primer fármaco antituberculoso disponible, se sabe que ac- túa inhibiendo la síntesis proteica25-27 , y es activa frente a grampositivos y gramne- gativos. El fármaco alcanza unas concen- traciones séricas de entre 25 y 50 µg/ml después de 1-2 horas de la administración intramuscular de 1 g de sulfato de es- treptomicina. Con todo y su poder esteri- lizante, la estreptomicina ha ido perdien- do terreno como antituberculoso puesto que en su contra existen diferentes efec- tos secundarios como la nefrotoxicidad y ototoxicidad, la necesidad de administra- ción intramuscular y la poca penetrancia a nivel meníngeo, y su transmisión pla- centaria. Fármacos de segunda línea Además de los anteriormente citados, se dispone de una serie de fármacos más tó- xicos y con menor actividad terapéutica, de los que podríamos destacar los si- guientes (tabla 4). Ácido para-aminosalicílico El ácido paraaminosalicílico (PAS) es un fár- maco análogo del ácido paraaminobenzoi- co (PABA). Ejerce un efecto bacteriostático sobre M. tuberculosis, al bloquear competi- tivamente la conversión del PABA en áci- do fólico, interfiriendo en la síntesis de ADN. Este fármaco fue enormemente utili- zado en todo el mundo, si bien su uso ha decaído como consecuencia de dos razo- nes de peso: las elevadas dosis terapéuti- cas (10-12 g de sal sódica/día) y la elevada intolerancia digestiva que producía. Etionamida La etionamida (ETH) es un análogo de se- gunda línea de la INH con una estructura química similar. Los últimos estudios de DeBarber et al28 demuestran que es acti- vada por vía del correspondiente S-óxido hasta sufinat, el cual puede formar un aná- logo equivalente al aldehído formado por la INH; aunque los dos fármacos produ- cen un efecto parecido, su mecanismo de activación es muy diferente. Las CMI a la ETH para las cepas salvajes oscilan entre 2-8 µg/ml siendo muy poco activa frente a micobacterias ambientales. Las cepas que presentan resistencia a ETH la presentan también cruzada a la tiose- micarbazona y en algunos casos a la INH de bajo nivel. Respecto a la farmacología cabe destacar que presenta una absorción oral de carácter irregular aunque se dis- tribuye homogéneamente en todos los te- jidos incluido el sistema nervioso central (SNC). La administración de una dosis de 1 g por vía oral produce niveles séricos máximos de 20 µg/ml. Produce toda una serie de molestias gastrointestinales (ano- rexia, náuseas, vómitos, sialorrea y eruc- tos sulfurosos). Además puede causar hepatitis, alteraciones neurológicas, gine- comastia, impotencia, hipoglucemia etc., igualmente produce importantes efectos teratogénicos durante el embarazo, y a pe- sar de todo ello sigue siendo empleada en el tratamiento de la tuberculosis resisten- te. La protionamida que es un derivado n- propílico de la ETH es mejor tolerado pero presenta el inconveniente de su elevado precio. Tiosemicarbazona Se trata de uno de los fármacos menos po- tentes y más tóxicos que existen, su ac- ción es bacteriostática y de origen desco- nocido, y es bastante selectivo frente a M. tuberculosis. Se utiliza por su bajo coste en países en vías de desarrollo. Las reaccio- nes que puede producir son principal- mente: eritema multiforme, síndrome de Steven-Johnson de carácter grave, hepati- tis, trastornos del equilibrio, anemia he- molítica, granulocitopenia, etc.) Cicloserina La cicloserina es la 4-amino-3-oxazolidi- nona, un análogo de la D-alanina. Actúa a nivel de la pared micobacteriana inhi- biendo la síntesis del peptidoglicano. La absorción del fármaco por vía oral es bue- na, se distribuye de forma bastante ho- 3589 FARMACOLOGÍA DE LAS INFECCIONES POR MICOBACTERIAS TABLA 4 Posología, efectos secundarios, control clínico de la toxicidad e interacciones con otros fármacos de los de segunda línea13 Dosis diaria (mg/kg) Dosis diaria Efectos secundarios Pruebas de control de Interacciones Fármaco Niños Adultos máxima (mg) más frecuentes los efectos secundarios con otros fármacos Capreomicina 15-30 im 15-30 im 1.000 Afectación del VIII par craneal, Función vestibular, audiogramas, Potenciación de bloqueadores, nefrotoxicidad BUM y creatinina neuromusculares Kanamicina 15-30 im 15-30 im 1,000 Afectación del VIII par craneal Función vestibular, audiogramas, Potenciación de bloqueadores (auditiva más frecuente que BUN y creatinina neuromusculares vestibular) nefrotoxicidad Etionamida 15-20 po 15-20 po 1.000 Malestar gastrointestinal, SGOT/SGPT hepatotoxicidad, hipersensibilidad Ácido-aminosalicílico 150 po 150 po 12.000 Malestar gastrointestinal, SGOT/SGPT Interfiere en la absorción hepatotoxicidad, de rifampicina hipersensibilidad, sobrecarga de sodio Cicloserina 15-20 po 15-20 po 1.000 Psicosis, cambios en la Test psicológicos El alcohol puede agravar personalidad, convulsiones, o precipitar los problemas rash psiquiátricos Modificada de Harding SM, et al16 . po: oral; im: intramuscular.
- 6. mogénea y alcanza buenos niveles en LCR29 . En adultos, la administración oral de 0,5 g/12 h consigue unos picos séricos de 50 µg/ml, mantenidos durante unas 16 horas, la CMI de M. tuberculosis frente a este fármaco es de 5-20 µg/ml. Con todo, el fármaco posee efectos indeseables muy importantes sobre el SNC (cefaleas, ma- reos, temblores, insomnio, excitación e in- cluso psicosis graves). Clofacimina La clofacimina es un colorante lipofílico derivado de las fenacinas y utilizado en el tratamiento de la lepra. El fármaco es tam- bién activo frente a M. tuberculosis (CMI 0,1 µg/ml) así como frente a los integran- tes del complejo MAI (CMI 0,5-2 µg/ml). Ha sido muy utilizado en el tratamiento de infecciones por MAI en el contexto del sida. El mecanismo de acción del fárma- co es desconocido hasta la fecha, pero se sabe que se acumula en los macrófagos de distintos territorios orgánicos. Los prin- cipales efectos secundarios son la pig- mentación de la piel relacionada con las dosis y el tiempo de tratamiento, también se han descrito alteraciones oculares como las de la córnea, de la mácula y de la re- tina y otras alteraciones producidas son foliculitis, prurito e ictiosis. Aminoglucósidos En este grupo cabría incluir la kanamici- na, amicacina, capreomicina y viomicina, de ellos el que presenta el mayor índice terapéutico es la amicacina que es activa frente a M. tuberculosis, micobacterias am- bientales de crecimiento rápido y el com- plejo MAI, mientras que la viomicina es el más tóxico y ha sido el menos utilizado. Dapsona La dapsona también llamada sulfona ma- dre o diaminofenil sulfona es un fármaco antileproso que ejerce su acción interfi- riendo la síntesis del ácido fólico. Se tra- ta de un fármaco barato y poco tóxico. A las dosis habituales de 100 mg/día es dé- bilmente bactericida frente a M. leprae tan- to en modelos experimentales como en el hombre, aunque con estas dosis se consi- guen concentraciones séricas que so- brepasan la CMI en 500 veces, por lo que destaca como fármaco con un margen te- rapéutico muy excepcional. Nuevos fármacos activos frente a micobacterias En los últimos años, con la aparición de las cepas multirresistentes de M. tubercu- losis y la pandemia del sida, se ha inten- sificado la búsqueda de buenos fármacos activos frente a micobacterias. De entre todos los principios activos de nueva for- mulación podríamos destacar los siguien- tes. Fluorquinolonas En la actualidad existe una larga lista de fluorquinolonas con actividad micobacte- ricida. Destacan el ofloxacino y el cipro- floxacino que ya se han utilizado en la lu- cha contra la TB multirresistente. Existen además otros de reciente creación como el sparfloxacino, clinofloxacino y BAY 12- 8039, los cuales presentan una excelente actividad frente a cepas de M. tuberculo- sis tanto sensibles como multirresistentes, además entre estas nuevas quinolonas existen algunas como el irlofloxacino con una excelente actividad a pH ácido, por lo que se cree que tiene una gran capacidad esterilizante. Estos fármacos han permiti- do pensar por primera vez en ser utiliza- dos en combinación junto con aminoglu- cósidos liposomados y fármacos clásicos para acortar el tratamiento de la enfer- medad. El único handicap reside en la rá- pida aparición de resistencias frente a es- tos fármacos, lo que no hace que se dejen de utilizar en casos con resolución tera- péutica particular30 . Derivados de la rifamicina S Rifabutina La rifabutina es una espiro-piperidil rifa- micina, derivado semisintético de la rifa- micina S. Tiene una excelente actividad frente a M. tuberculosis y se ha observado que entre el 20%-25% de las cepas resis- tentes a rifampicina son sensibles a rifa- butina, el fármaco presenta también acti- vidad frente al complejo MAI. La mejor absorción en los casos de enteropatía aso- ciada al sida hace que se plantee como una alternativa a la rifampicina en estos casos. También, y en el contexto del sida, la rifabutina presenta unos buenos picos séricos en tratamientos antirretrovíricos donde se incluye el indinavir. Rifapentina Se trata de una cloropentil-rifamicina que consigue presentar una vida media mayor en los tejidos así como una mayor con- centración que otros derivados de la rifa- micina S. Se ha propuesto su utilización en la quimiprofilaxis a dosis muy espa- ciadas temporalmente, así como para tra- tamientos intermitentes. 3590 ENFERMEDADES INFECCIOSAS (VII) TABLA 5 Quimioterapia de las micobacteriosis clínicamente más frecuentes Especie Tratamiento de elección Observaciones Mycobacterium kansasii INH, RIF, ETB con a sin SM* 18 meses Mycobacterium avium complex ETB y claritromicina o azitromicina más ciprofloxacino, Hasta que los cultivos sean negativos durante 12 meses amikacina o rifabutina Mycobacterium xenopi Combinaciones RIF y SM o RIF e INH con ETB Mycobacterium haemophilum Ciprofloxacina y RIF Resistencia a: INH, SM, ETH, ETB Mycobacterium ulcerans Extirpación quirúrgica e injerto cutáneo junto a tratamiento Resistencia a INH y RIF antibiótico: amikacina con cotrimoxazol y ETB Mycobacterium marinum Minociclina o doxiciclina; o cotrimoxazol, Resistencia a INH y PZA e intermedio a SM claritromicina o RIF + ETB *Recomendaciones de la American Thoracic Society. INH: isoniazida; RIF: rifampicina; ETB: etambutol; ETH: etionamida; SM: estreptomicina; PZA: pirazinamida.
- 7. Nuevos macrólidos La azitromicina y la claritromicina son fár- macos similares estructuralmente con la eritromicina, aunque las modificaciones introducidas en ellos mejoran su estabili- dad en medio ácido y mejoran su poten- cia así como su vida media. Su modo de acción consiste en unirse con la subuni- dad 50S del ribosoma bloqueando la sín- tesis proteica probablemente a nivel de la transpeptidación. La azitromicina se ab- sorbe muy bien en el tracto digestivo y se distribuye ampliamente en el organismo, la dosis oral de 500 mg permite alcanzar picos séricos de 0,4-0,6 µg/ml. De todos modos la vida media del fármaco no per- mite alcanzar grandes concentraciones a nivel tisular. La claritromicina alcanza ni- veles séricos de 2-3 µg/ml. Entre 5 y 6 ho- ras después de una administración de 500 mg, la concentración en el interior de los macrófagos puede alcanzar de 20 a 30 ve- ces la de la azitromicina. Los efectos se- cundarios de ambos fármacos consisten en diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdo- minal y cefaleas y se presentan en menos del 3% de los enfermos. Oxazolidinonas Existen por lo menos cinco moléculas per- tenecientes al grupo de las 3-aryl-2-oxazo- lidinonas con una excelente actividad in vi- tro frente a cepas sensibles y resistentes a otros fármacos de M. tuberculosis, con una CMI 90 de 0,5 µg/ml. Estos compuestos son además activos frente a los integrantes del complejo MAI con CMI que oscilan entre 0,5-4 µg/ml. De entre todos estos comple- jos destacan el U-100480 con una cinética muy favorable y una eficacia frente a M. tu- berculosis muy similar a la de la INH. Tiolactomicina Este fármaco de nueva síntesis que actúa inhibiendo la sintetasa bacteriana de los ácidos grasos de tipo II (FAS II), respon- sable de la elongacion de la cadena larga de este tipo de compuestos, en las mico- bacterias se inhibe particularmente la sín- tesis de los ácidos micólicos. Un aspecto de este fármaco es su gran capacidad de eliminación de bacilos intracelulares en modelos de tuberculosis murina. Finalmente, en las tablas 5, 6 y 7 se re- sumen las pautas y consideraciones espe- ciales en el tratamiento de las micobacte- riosis no tuberculosas y de la tuberculosis en el paciente con infección por virus de la inmunodeficiencia humana. BIBLIOGRAFÍA 1. World Health Organization. Global tuberculosis control. WHO report 1999. Geneva. Wordl Health Organization 1999. 2. Falkinham JO III. Epidemiology of infection by nontu- berculous mycobacteria. J Clin Microbiol 1996;9(2):177- 215. 3. Canetti G, Rist N, Grosset J. Mesure de la Sensibilité du Bacille Tuberculeux aux Drogues Antibacillaires par la Mét- hode des Proportions. Revue de Tuberculose et de Pneu- mologie 1963;27(2-3):217-72. 4. Vidal R, Rey R, Espinar A, de March P, Melero C, Pina J.M. y Sauret J. Tratamiento y retratamiento de la tubercu- losis. Arch Bronconeumol 1996;32:463-74. 5. David HL. 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Si se utiliza doble dosis semanal de RFB ésta permanecerá igual si el paciente toma inhibidores de las proteasas *La duración puede ser prolongada si se retrasa la respuesta a la quimioterapia. El criterio de retraso es la no negativización del cultivo después de 2 meses de tratamiento o la falta de resolución de los síntomas clínicos sugestivos de tuberculosis12 . RFB: rifabutina; INH: isoniazida; PZA: pirazinamida; ETB: etambutol. TABLA 6 Sensibilidad de las micobacterias de crecimiento rápido de mayor interés clínico, concentración mínima inhibitoria en µg/ ml a los principales fármacos Fármaco MCLO M. abscessus M. chelonae M. fortuitum M. peregrinum Amikacina 0,5 8 16 ≤1 ≤1 Cefoxitina 8 32 >64 32 8 Ciprofloxacino 0,5 8 16 ≤1 ≤1 Claritromicina 0,25 0,25 0,12 2,0 0,25 Doxiciclina ≤0,25, >32 ≥16 ≥16 ≥16 2, ≥16 Eritromicina 2 ≥16 2 ≥16 ≥16 Imipenem 1 8 8 2 2 Sulfametoxazol >128 >256 >256 8 ≤4 Tobramicina 8 8 2-4 16 4 MCLO: Mycobacterium chelonae like organisms.
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