Sindrome de kallman
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Este documento describe el hipogonadismo masculino, incluyendo sus causas primarias y secundarias. Explica el proceso de espermatogénesis y cómo requiere la presencia de ambas gonadotrofinas. Luego resume un estudio sobre 37 pacientes con hipogonadismo hipogonadotrófico, incluyendo su tratamiento con gonadotrofinas o GnRH y los resultados de fertilidad.
![• Vermeulen and Kaufman. Horm Res 43:25-28,
1995
Undecanoato de testosteronaUndecanoato de testosterona
Semanas
0 2 4 6 8 10 12
0
10
20
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Testosteronasérica[nmol/L]
250 mg TE
1000 mg TU
Rango normal
10-35 nmol/L](https://image.slidesharecdn.com/sindromedekallman-150511031910-lva1-app6892/85/Sindrome-de-kallman-42-320.jpg)
Sindrome de kallman
- 1. Hipogonadismo del varónHipogonadismo del varón Oscar A. Levalle División Endocrinología, Hosp. Durand
- 4. HIPOGONADISMO MASCULINO HIPOGONADISMO PRIMARIO Sindrome de Klinefelter (Clásico y variantes) Sindrome de Bonnevie-Ulrich Sindrome de Noonan Distrofia miotónica Sindrome de Sertoli Solo Anorquia Castración (Torsión, Cirugía, Trauma) Infecciones, Tóxicos, Radiaciones, Drogas Andropausia
- 6. HIPOGONADISMO MASCULINO HIPOGONADISMO SECUNDARIO Deficiencia aislada de gonadotrofinas Sindrome de Kallmann Mutaciones de genes de GnRH y del receptor de GnRH Panhipopituitarismo Trauma, Tumor o Cirugía Hipotálamo-Hipofisaria Aracnoidocele, Quiste aracnoideo Infección, Enf. Granulomatosa/Autoinmune Hipofisaria Sindrome de Prader-Willi Pubertad retrasada
- 7. Complejo proceso que en el humano dura alrededor de 74 días Los espermatozoides liberados del túbulo seminífero tardan 14 días en atravesar el epidídimo El inicio de la espermatogénesis requiere la presencia de ambas gonadotrofinas ESPERMATOGÉNESISESPERMATOGÉNESIS
- 8. - T e s to s te r o n a - L H (h C G ) A N D R O G E N IZ A C IÓ N - L H (h C G ) - L H (h C G ), F S H (H M G ) - G n R H R E C U P E R A C IÓ N O IN IC IA C IÓ N D E L A E S P E R M A T O G É N E S IS H I P O G O N A D I S M O H I P O G O N A D O T R Ó F I C O R E C U R S O S T E R A P É U T IC O S
- 9. Deficiencia aislada de gonadotrofinasDeficiencia aislada de gonadotrofinas -- Habitualmente se debe a una deficienciaHabitualmente se debe a una deficiencia funcional de la secreción de GnRHfuncional de la secreción de GnRH - También puede deberse a mutaciones en el- También puede deberse a mutaciones en el receptor de GnRHreceptor de GnRH - Se expresa en forma aislada- Se expresa en forma aislada - Cuando se asocia a anosmia se denomina- Cuando se asocia a anosmia se denomina sindrome de Kallmannsindrome de Kallmann
- 10. HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROFICO N = 37 EDAD (X ± DE): 25.8 ± 8.4 años (17 a 49 años) - Idiopáticos N = 19 - Sind. de Kallmann N = 17 - Panhipopituitarismo N = 1
- 12. HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROFICO Prueba de GnRH: respuesta de LH 0 30 60 90 MINUTOS 0 10 20 30 40 LH mUI/ml GnRH 100 ug
- 13. HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROFICO Prueba de GnRH: respuesta de FSH 0 30 60 90 MINUTOS 0 10 20 FSH mUI/ml GnRH 100 ug
- 14. HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROFICO Prueba de HCG: respuesta de testosterona 0 24 48 72 HORAS 0 5 10 15 20 T (ng/ml) hCG 5000 U
- 16. HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROFICO De los 37 pacientes, 22 estaban interesados en su fertilidad (actual o futura) - Grupo gonadotrofinas (N = 12): HMG 75 U, 3 veces/sem + HCG 2500 U, 2 veces/sem - Grupo GnRH (N = 10) GnRH, 5 a 7 mcg s.c. c/90 min mediante bomba de infusión pulsátil
- 17. HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROFICO N = 37 Espermograma en 28 pacientes 22 c/ azoospermia y 5 c/ oligospermia < 1 mill/ml INDUCCION DE ESPERMATOGENESIS EN 19 CASOS EMBARAZOS 8/19 (42,1%)
- 18. División Endocrinología, Hospital DurandDivisión Endocrinología, Hospital Durand DEDDED Hipogonadismo de Instalación TardíaHipogonadismo de Instalación Tardía (Andropausia)(Andropausia) Aspectos clínicos y TerapéuticosAspectos clínicos y Terapéuticos
- 19. ANDROPAUSIA:ANDROPAUSIA: ASPECTOS CLÍNICOS Y TERAPÉUTICOSASPECTOS CLÍNICOS Y TERAPÉUTICOS DEDDED ANDROPAUSIA?ANDROPAUSIA? CLIMATERIO MASCULINO?CLIMATERIO MASCULINO? ENVEJECIMIENTO?ENVEJECIMIENTO? La disminución de andrógenos en el hombre adulto, ¿tiene algún significado clínico?
- 20. 22 33 40 67 75 80 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Roma Edad Media 1900 Postguerra (USA) 1990 (USA) 2005 (Japón) Expectativa de vida (años) WHO, 1998Expectativa de vida (años) WHO, 1998
- 21. Población mayor de 65 añosPoblación mayor de 65 años (%)(%) WHO, 1998WHO, 1998 4 13 23 0 5 10 15 20 25 1900 1990 2030
- 22. Influencia de la edad sobre niveles de testosterona y gonadotrofinas en varones Estudio en sobre una población argentina sana DEDDED
- 23. 0 2 4 6 8 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Variación de testosterona total con la edad (n=182)
- 24. 0 7 21 35 0 10 20 30 40 20-40 40-60 60-80 > 80 • Vermeulen and Kaufman. Horm Res 43:25-28, 1995 Prevalence of hypogonadism with age (plasma(plasma totaltotal testosterone <12nmol/L)testosterone <12nmol/L)
- 25. • Harman SM et al. J Clin Endocrinol Metab 86:724-731, 2001 Prevalence of hypogonadism with age (plasma(plasma freefree testosterone index)testosterone index)
- 26. • Defecto testicular – Menor masa de células de Leydig – Menor tasa de producción de testosterona – Menor respuesta de cél. de Leydig a la LH • Defecto hipotálamo-hipofisario – Menor respuesta de LH y FSH al GnRH – Menor frecuencia de pulsos de LH – Bloqueo de elevación de LH ante descenso de T – Menor relación bio/inmuno de LH y FSH Origen del descenso androgénico
- 27. • Vermeulen and Kaufman. Horm Res 43:25-28, 1995 PIEL Barba, vello corporal, glánd. sebáceas CEREBRO Libido, agresividad RIÑON Estimula síntesis de eritropoyetina ORGANOS SEXUALES Pene - Testículos Próstata - Vesíc seminal Espermatogénesis MEDULA OSEA Estímulo hematopoyesis HUESO Cierre de epífisis Crecimiento lineal Masa ósea Testosterona: Organos blanco TEJIDO GRASO Inhibe LPL y aumenta lipólisis HIGADO Síntesis de proteínas séricas MUSCULO Aumento de volúmen y fuerza
- 28. • Vermeulen and Kaufman. Horm Res 43:25-28, 1995 Efectos biológicos de los andrógenos Efectos reproductivos – Diferenciación y desarrollo de estructuras Wolffianas – Iniciación y mantenimiento de la espermatogénesis – Desarrollo y mantenimiento de próstata, epidídimo, vesículas seminales – Estímulo de libido y erecciones espontáneas – Regulación de la liberación basal y dinámica de GnRH y gonadotrofinas
- 29. • Vermeulen and Kaufman. Horm Res 43:25-28, 1995 Efectos biológicos de los andrógenos Efectos no reproductivos – SNC: cognitivo, comportamiento sexual, agresividad, diferenciación sexual cerebral – Piel: vello, glándulas sebáceas – Hematopoyesis y fibrinolisis – Rinón: eritropoyetina – Metabólicos: lípidos, sensibilidad insulínica – Hueso: condrocitos, osteoblastos – Hígado: factores de crecimiento, SHBG – Composición corporal: músculo, tejido graso
- 30. • Vermeulen and Kaufman. Horm Res 43:25-28, 1995 RECEPTOR de ANDROGENOS •Ampliamente distribuído en tejidos: Próstata, Epidídimo y Vesícula seminal Genitales externos Testículo Folículo piloso, Glánd. sebácea y sudorípara Músculo esquelético, liso y cardíaco Hígado, Riñón Tejido graso Hueso y cartílago Varias regiones corticales y subcorticales del SNC Corteza adrenal Célula folicular tiroidea
- 31. • Vermeulen and Kaufman. Horm Res 43:25-28, 1995 MANIFESTACIONES ASOCIADASMANIFESTACIONES ASOCIADAS A ANDROPAUSIAA ANDROPAUSIA Síntomas vasomotores Caloradas / Sudoración Insomnio Nerviosismo Sexualidad Menor interés sexual Pobre función eréctil Debilidad eyaculatoria Menor volumen eyaculatorio Menor movilidad espermática Menor capacidad fecundante
- 32. • Vermeulen and Kaufman. Horm Res 43:25-28, 1995 MANIFESTACIONES ASOCIADASMANIFESTACIONES ASOCIADAS A ANDROPAUSIAA ANDROPAUSIA Cambios corporales Menor fuerza, energía y masa corporal Aumento de masa grasa Disminución del vello corporal Obesidad abdominal Carácter y funciones cognitivas Irritabilidad y letargia Falta de motivación “energía” mental Memoria reciente alterada Depresión Menor autoestima y bienestar general
- 33. Cuadro clínico común Hipogonadismo, Déficit de GH,Hipogonadismo, Déficit de GH, HipotiroidismoHipotiroidismo de funciones cognitivas y memoria de masa y fuerza muscular de virilidad, pilosidad, libido y actividad sexual de la densidad mineral ósea de la hidratación de la piel del bienestar general de la obesidad abdominal de arteriosclerosis de los trastornos del sueño del grosor de la piel
- 34. Remote AntiquityRemote Antiquity Eunuchs guarded the women´sEunuchs guarded the women´s quarters of Hebrew kings andquarters of Hebrew kings and princesprinces Bible, Ester 1:10 “1:10 En el séptimo día, estando el corazón del rey alegre a causa del vino, mandó a Mehumán, a Bizta, a Harbona, a Bigta, a Abagta, a Zetar y a Carcas (los siete eunucos que servían personalmente al rey Asuero),...” Chagall
- 35. Aristóteles (384-322)Aristóteles (384-322) a.C.a.C. Describió los efectos físicos y sobre el comportamiento de la castración
- 36. First Recorded EndocrineFirst Recorded Endocrine ExperimentExperiment Arnold BertholdArnold Berthold Transplantation der Hoden Arch. Anat. Physiol. Wiss. Med. 16:42-46, 18491849
- 37. Charles Brown-SequardCharles Brown-Sequard CR Seanc Soc Biol 1:420-430, 18891889 Describió efectos benéficos alDescribió efectos benéficos al autoinyectarse extractos testicularesautoinyectarse extractos testiculares de cobayosde cobayos
- 38. The First Hormone Chemically SynthetizedThe First Hormone Chemically Synthetized (Testosterone)(Testosterone) Nobel Prize, 1939Nobel Prize, 1939 Leopold RuzickaLeopold Ruzicka (1887-1976) Adolf ButenandtAdolf Butenandt (1903-1995) Croacia Alemania
- 39. • Vermeulen and Kaufman. Horm Res 43:25-28, 1995 CIRCADIAN RHYTHM OF TESTOSTERONE YOUNG ADULT MAN 0 250 500 750 1000 22 24 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Miyatake et al.
- 40. • Vermeulen and Kaufman. Horm Res 43:25-28, 1995 Testosterone levels after a single doses of testosterone enanthatetestosterone enanthate in hypogonadal men 0 250 500 750 1000 1250 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 400 mg 200 mg Wang C., 1996 T (ng/%) TIME (days)
- 41. • Vermeulen and Kaufman. Horm Res 43:25-28, 1995 Wang C, 1996 Testosterone GelTestosterone Gel Serum T, DHT and T:DHT (over 24 h on the 7th day after daily application of 100 mg T Gel)
- 42. • Vermeulen and Kaufman. Horm Res 43:25-28, 1995 Undecanoato de testosteronaUndecanoato de testosterona Semanas 0 2 4 6 8 10 12 0 10 20 30 40 50 60 Testosteronasérica[nmol/L] 250 mg TE 1000 mg TU Rango normal 10-35 nmol/L
- 43. EXPERIENCIAS CLÍNICAS CON ELEXPERIENCIAS CLÍNICAS CON EL REEMPLAZO ANDROGÉNICOREEMPLAZO ANDROGÉNICO REPERCUSION SOBRE EL METABOLISMO OSEO División Endocrinología, Hospital Durand
- 44. Osteoporosis en el hombre adulto • Fisiología:Fisiología: – receptores androgénicos: osteoblastos osteoclastos osteocitos – andrógenos: estimulan actividad osteoblástica inhiben actividad osteoclástica • Clínica: – La densidad ósea declina con la edad – Reemplazo con T: disminuye marcadores de reabsorción y aumenta la DM del hueso
- 45. % Grasa Corporal Total (% GCT) % Masa Magra (% MM) D M O de Raquis Lumbar (DMO rl) D M O de Trocánter (DMO t) D M O de Cuello Femoral (DMO cf) Contenido de Calcio Corporal Total (CCT) Mediciones basales y los 12 meses
- 46. 0.0010.99 ± 0.160.88 ± 0.15DMO t g/cm2 0.00081.19 ± 0.191.14 ± 0.18DMO rl g/cm2 0.00031.153 ± 0.151.047 ± 0.16DMO cf g/cm2 0.021.23 ± 0.021.19 ± 0.1CCT g/cm2 P <12 MesesBasal
- 47. El tratamiento sustitutivo con testosterona: - Incrementa el tejido magro (músculo) - Incrementa la DMO (raquis, trocánter, cuello femoral) y el contenido de calcio corporal CONCLUSIONESCONCLUSIONES
- 48. ¿LOS ANDROGENOS AUMENTAN EL RIESGO CARDIOVASCULAR? EFECTOS METABOLICOS DE LAEFECTOS METABOLICOS DE LA ANDROGENOTERAPIAANDROGENOTERAPIA SUSTITUTIVASUSTITUTIVA
- 49. Enfermedad CardiovascularEnfermedad Cardiovascular Relación con el sexo La mujer premenopáusica: – tiene MENOR incidencia de enfermedad CV que el varón La mujer postmenopáusica: – tiene IGUAL incidencia de enfermedad CV que el varón
- 50. - La sustitución androgénica regula el metabolismo lipídico, pero su relación con el riesgo aterogénico es controvertido. - Estudios básicos y clínicos sugieren que niveles bajos de testosterona correlacionan con insulino-resistencia, con o sin obesidad central
- 51. Testosterona circulante y ECV en varonesTestosterona circulante y ECV en varones De 32 estudios transversales en pacientes con ECV, comparado con controles: 16 hallaron menor T en pacientes con ECV 16 no hallaron diferencias en los niveles de T Ninguno indicó que altos niveles de T se asociaron con ECV
- 52. De 7 estudios prospectivos o caso-control en pacientes con ECV: Ninguno mostró que los niveles de T tuvieran una relación significativa o valor predictivo sobre la incidencia de ECV Más bien, se sugirió que pacientes con ECV tienen menores niveles circulantes de T Testosterona circulante y ECV en varonesTestosterona circulante y ECV en varones
- 53. PATRONES DE DISTRIBUCIÓN ADIPOSA M E S E N T E R IC A E P IP L O IC A R E T R O P E R IT O N E A L G R A S A V I S C E R A L Montero Julio C. Comunicaciones Médicas 2-3 veces mayores en el varón
- 54. Grasa blancaGrasa parda Grasa corporalGrasa corporal
- 55. Composición corporal en hombres obesos y delgados
- 56. Figure 2. A schematic diagram of the age-related changes in lean body mass, body weight, and body fat. Adapted with permission from Forbes et al.1970 A schematic diagram of the age-related changes in lean body mass, body weight, and body fat. Adapted from Forbes et al. 1970
- 57. Población y MétodosPoblación y Métodos • Se evaluaron pacientes con - Hipogonadismo hipogonadotrófico - Hipogonadismo hipergonadotrófico • Sin alteraciones del eje adrenal, tiroideo, somatotrófico o prolactínico • Sin DBT, dislipemias, otras enferm. asociadas
- 58. Parámetros antropométricosParámetros antropométricos ICC IMC % Masa grasa troncular Basal 0.88 +/- 0.1 28.5 +/- 5.6 32.6 +/- 8.3 6 meses 0.87 +/- 0.1 29.1 +/- 5.8 28.3 +/- 8.5 p NS 0.033 0.0001
- 59. Androgenoterapia y perfil lipoproteicoAndrogenoterapia y perfil lipoproteico 0 50 100 150 200 Col HDL HDL/2 HDL/3 LDL Tg Basal 6 meses p<0.04 p<0.02 p<0.02 NS NS NS
- 60. ANDROGENOTERAPIA RIESGO CARDIOVASCULAR INDICE DE RIESGO LDL PEQUENA Y DENSA ACTIVIDAD LIPASA HEPATICA COL / HDL LDL / Apo B mMol ac. grasos/ml.h BASAL 4.2 +/- 1.3 1.2 +/- 0.3 18.2 +/- 9.3 6 Meses 4.5 +/- 1.3 1.1 +/- 0.2 22.8 +/- 12.2 NS NS P < 0.03
- 61. Parámetros de insulino-resistenciaParámetros de insulino-resistencia Insulina mU/L Insulina/ Glucosa HOMA-IR Basal 38.4 +/- 45.2 0.38 +/- 0.5 6.4 +/- 3.43 6 meses 13.1 +/- 7.5 0.14 +/- 0.1 2.7 +/- 1.5 p <0.05 <0.04 <0.025
- 62. ConclusionesConclusiones La androgenoterapia sustitutiva podría ser útil para mejorar el RCV porque: No alteró el índice aterogénico evaluador del riesgo Disminuyó el porcentaje de masa grasa troncular Mejoró la insulinosensibilidad
- 63. PROSTATE SIZE IN AUTOPSIES AGE RELATED CHANGES Berry S et al. J Urol 1984 1-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 81-90 AGE RANGE (yr) 0 8 16 24 32 40 48 56 Grams (X+/-SE)
- 64. EPIDEMIOLOGICAL DATA >80% of men develop microscopic BPH by age 80 50% of men develop macroscopic BPH 25% of develop BPH which requires treatment by age 80
- 65. Comhaire FH Eur Urol 38: 655-662 (2000) Relación inversa entre disminución de testosterona enRelación inversa entre disminución de testosterona en sangre y creciente prevalencia de cáncer de próstata con lasangre y creciente prevalencia de cáncer de próstata con la edadedad 1000 800 600 400 200 0 Frecuencia relativa del cáncer de próstata testosterona total (ng/dL) 20 30 40 50 60 70 80 90 > Edad (años)
- 66. With Testosterone treatment 0 5 10 15 20 25 30 35 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Age (yrs) ProstateVolume(ml)
- 67. Without Testosterone treatment 0 5 10 15 20 25 30 35 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Age (yrs) ProstateVolume(ml)
- 68. Riesgos de la terapia androgénica enRiesgos de la terapia androgénica en hombres ahombres aññosososos Agravamiento de enfermedad prostática Alteración del metabolismo lipídico Inducción de apnea del sueño Incremento de la eritropoyesis Retención de líquido y sales Aumento de la tensión arterial