Via alternativa del complemento
- 1. VIA ALTERNATIVA DEL COMPLEMENTO: Vía de activación independiente de la unión antígeno-anticuerpo. Autor: Juan Carlos Palacios Arteaga Coautores Jorge Cañarte Alcivar, Ivon Howland Alvarez Introducción El sistema de complemento es parte fundamental de la inmunidad innata, esta actúa reconociendo patrones moleculares asociados a patógenos, provenientes del ambiente extracelular. Su función principal es la eliminación de dichos patógenos, pero además contribuye al mantenimiento de la homeostasis y a la prevención de la autoinmunidad. El sistema del complemento consta de varias proteínas plasmáticas que actúan en conjunto para opsonizar microbios, promover el reclutamiento de fagocitos en las zonas de infección y, en algunos casos, matar directamente a los microbios. El primer paso en la activación del sistema del complemento es el reconocimiento de moléculas en las superficies microbianas, pero no en las células del anfitrión, y esto ocurre de tres formas, cada una considerada una vía distinta de activación del complemento (La vía clásica, la alternativa y de las lectinas). La activación excesiva e incontrolada del sistema del complemento se puede asociar a varias condiciones patológicas como enfermedades autoinmunes, infecciones, inflamación y cáncer. El complemento también ha sido descrito como "arma de doble filo". Por un lado, el complemento es el efector final de la lesión tisular en las enfermedades autoinmunes y por otro, las deficiencias de algunos componentes del complemento pueden dar lugar a enfermedades autoinmunes.
- 2. El sistema del complemento consta de varias proteínas plasmáticas que actúan en conjunto para opsonizar microbios, promover el reclutamiento de fagocitos en las zonas de infección y, en algunos casos, matar directamente a los microbios. En la activación del complemento participan cascadas proteolíticas, en las que se altera una enzima precursora inactiva, llamada címógeno, para convertirse en una proteasa activa que escinde y con ello induce la actividad proteolítica de la siguiente proteína del complemento en la cascada. A medida que avanza la cascada, las actividades enzimáticas dan lugar a una tremenda amplificación de la cantidad de los productos proteolíticos que se generan. Estos productos realizan las funciones efectoras del sistema del complemento. Otras cascadas proteolíticas son las vías de coagulación de la sangre y el sistema de la cinina-calicreína, que regula la permeabilidad vascular. El primer paso en la activación del sistema del complemento es el reconocimiento de moléculas en las superficies microbianas, pero no en las células del anfitrión, y esto ocurre de tres formas, cada una considerada una vía distinta de activación del complemento (1,2). • La vía clásica • La vía alternativa • La vía de la lectina Vía alternativa de la activación del complemento La vía alternativa, se desencadena cuando una proteína del complemento llamada C3 reconoce directamente ciertas estructuras de la superficie microbiana, como el LPS bacteriano. El C3 se activa también de forma constitutiva en una solución a una concentración baja y se une a las superficies celulares, pero después se inhibe por la acción de moléculas reguladoras presentes en las células de los mamíferos. Como los microbios carecen de estas proteínas reguladoras, la activación espontánea puede amplificarse en las superficies microbianas. De este modo, esta vía puede distinguir lo propio normal de los microbios extraños en función de la presencia o falta de proteínas reguladoras (1). Ésta vía se activa de manera más temprana que la vía clásica. Es independiente de complejos antígeno-anticuerpo, lo cual le permite ser catalogada como una vía intrínsecamente innata y vigilante de la inmunidad dado que puede actuar en ausencia de inmunoglobulinas. Las tres vías de activación convergen en una vía final común cuando la C3 convertasa escinde a C3 en C3a y C3b (ver figura Vías de activación del complemento.). La escisión de C3 puede dar lugar a la formación del complejo de ataque de la membrana (MAC), el componente citotóxico del sistema del complemento. El MAC causa la lisis de células extrañas. El factor I, con cofactores incluyendo la proteína cofactor de membrana (CD46), inactiva C3b y C4b. Los pacientes deficientes en componentes del complemento C1, C2, C3, MBL, MASP-2, factor H, factor I, o el receptor 2 del complemento (CR2) son susceptibles a infecciones bacterianas recurrentes. Los defectos en C1, C4, C5 y están asociados con LES; defectos en CR2 están asociados con inmunodeficiencia variable común, y los defectos de CR3 están asociados con la deficiencia de adhesión de leucocitos tipo 1.
- 3. Las mutaciones en los genes para el factor B, factor H, factor I, la proteína cofactor de membrana (CD46), o C3 se han relacionado con el desarrollo de la variante atípica de síndrome urémico hemolítico (3). La discriminación de lo propio y lo extraño por el sistema del complemento. La vía alternativa (AP) de complemento puede reconocer las estructuras no propias por sólo dos moléculas, C3b y el factor H. El AP deposita covalentemente sobre estructuras no propias a través de un sistema de amplificación. La discriminación real se realiza por el factor H, que tiene sitios de unión para polianiones (ácidos siálicos, glicosaminoglicanos, fosfolípidos). Este robusto reconocimiento del "yo" protege nuestras propias células y tejidos intactos, mientras que las estructuras activadoras son reconocidas por defecto. Los objetivos externos son opsonizados para fagocitosis o muerte. Las modificaciones en el factor H predisponen a enfermedades graves. En el síndrome hemolítico urémico, promueven el ataque del complemento contra las células sanguíneas y las células vasculares endoteliales y conducen, por ejemplo, al daño renal y cerebral. Los evenpatógenos pueden explotar el factor H. De hecho, la capacidad de unirse al factor H discrimina a la mayoría de los microbios patógenos de los no patógenos (4). Presencia del complemento en enfermedades autoinmunes Se sabe que las deficiencias de los componentes tempranos del complemento predisponen a diversas enfermedades autoinmunes, especialmente el SLE precoz o una enfermedad similar al lupus. Uno de los mecanismos hipotetizados para el desarrollo de la autoinmunidad en pacientes con insuficiencia de complemento es la eliminación defectuosa de los desechos apoptóticos y de los depósitos del complejo inmune. El mecanismo también se denomina "disposición de residuos" hipótesis. La depuración ineficaz de restos apoptóticos actúan como una fuente de autoantígenos y probablemente desencadena un fenómeno autoinmune. La captación de auto-antígenos por las células dendríticas y la posterior activación de las células T resultan en la producción de células B auto-reactivas y autoanticuerpos. Además, un aclaramiento reducido de los depósitos de complejo inmune también resulta en inflamación persistente y daños. Aunque varias vías del complemento ayudan en el mecanismo de eliminación, la vía clásica mediada por C1, C4 y C2 parece ser esencial para este proceso (8). Otra hipótesis para explicar la autoinmunidad es una auto-tolerancia defectuosa que podría ocurrir en el contexto de la deficiencia del complemento. Estudios de modelos de ratón han demostrado que durante la maduración del sistema inmunológico, los complementos tienen un papel en la eliminación de linfocitos auto-reactivos. En las células dendríticas foliculares de los tejidos linfoides periféricos como el bazo y los ganglios linfáticos, los receptores del complemento CR1 (CD35) y CR2 (CD21) ayudan a energizar los clones de células B autorreactivas uniéndose y presentando los auto-antígenos a estos B Células. Por lo tanto, el sistema del complemento también funciona como un cruce entre las respuestas del sistema inmune innatas y adaptables.
- 4. En general, la manifestación clínica de la enfermedad tipo lupus en las deficiencias del complemento difiere de la del SLE clásico. Edad más temprana de aparición, predominio de manifestaciones muco-cutáneas en forma de úlceras orales, fotosensibilidad y erupciones anulares, una frecuencia relativamente baja de riñones, pulmones y compromiso pericárdico, anticuerpos anti- nucleares positivos con altos títulos de anti- SSA (anti-Ro) y un bajo o ausencia de anticuerpos anti- DsDNA títulos suelen caracterizar la manifestación del lupus en las deficiencias del complemento. Las manifestaciones clínicas en las deficiencias C1 y C4 completas son más graves, mientras que la gravedad de la enfermedad es mucho menor en las deficiencias de C2 (8). También es interesante notar que alrededor del 93%, 65%, 75% y 10% de las personas con deficiencia de C1q, deficiencia de C1s- C1r, deficiencia de C4 y deficiencia de C2, respectivamente, desarrollan manifestaciones autoinmunes (5). Estudios recientes de Brasil e India informan que alrededor del 8% y 20% de los pacientes jóvenes con LES son deficientes en complemento (6,7). Deficiencias del complemento El primer reconocimiento de estas inmunodeficiencias fue descrito en 1919 en cerdos de Guinea. En humanos el primer reporte fue en 1960, que fue la deficiencia de C2. Un amplio espectro de manifestaciones clínicas con deficiencias del complemento depende de qué proteína se encuentre afectada y la vía de activación en que se presenta la deficiencia. Pueden ser primarias (hereditarias) o secundarias (adquiridas). El tipo de herencia es usualmente autosómico recesivo a excepción de la deficiencia de properdina (ligada al cromosoma X), factor B, C1 inhibidor y proteína cofactor de membrana (MCP/CD46) que son de herencia autosómica dominante. Los portadores heterocigotos pueden pasar clínicamente asintomáticos. Las deficiencias de complemento representan aproximadamente del 1-6% de todas las inmunodeficiencias primarias. De acuerdo con los reportes de la Sociedad Europea de Inmunodeficiencia (ESID, por sus siglas en inglés) hasta el 15 de noviembre de 2014, con un registro de 19,366 pacientes en 29 países con inmunodeficiencias primarias el 4.89% (n = 946) corresponde a inmunodeficiencias de complemento y de acuerdo con el registro de la Sociedad Latinoamericana de Inmunodeficiencias (LASID, por sus siglas en inglés) hasta el 3 de octubre de 2015, con un total de 6,104 casos de inmunodeficiencias en 14 países incluyendo México las ID de complemento representan el 3.2%. De estos (203 casos) la mayoría corresponde al grupo de proteínas de control y regulación del complemento (angioedema hereditario: 75%, factor I: 1.5%), de la vía clásica son el 17.7%, de la vía común 5.4% y por vía alterna 0.4%. Excluyendo angioedema hereditario la deficiencia de C3 y C4 fueron las más frecuentemente reportadas de acuerdo con LASID y deficiencia de C2 de acuerdo con ESID (9). MANEJO TERAPÉUTICO Medidas generales En las deficiencias del complemento por ausencia del C3 o defectos en el complejo de ataque a membrana los individuos afectados presentan una mayor susceptibilidad al desarrollo de infecciones más severas que las observadas en los individuos inmunocompetentes. Por ello, además de la
- 5. terapia antimicrobiana, es fundamental inducir en el paciente y su familia la adopción de hábitos personales y sociales que permitan prevenir el desarrollo de nuevas infecciones o el agravamiento de las presentes. Algunas de las medidas más importantes son: • Los individuos afectados deben ser advertidos de evitar cualquier exposición innecesaria a fuentes de infección (visitas a hospitales, contactos domiciliarios con familiares enfermos, etc.). • Dieta balanceada que cubra plenamente las necesidades en proteínas, vitaminas y oligoelementos. • El paciente no debe fumar ni consumir drogas ilegales (alcohol, etc.); debe evitar a toda costa constituirse en un fumador pasivo en su medio ambiente familiar y social. • El afectado debe portar una tarjeta con la identificación clara de su problema, los riesgos y medidas para una situación de urgencia. Tratamiento médico No existe terapia específica para ninguna de las deficiencias congénitas del complemento; sin embargo, un cuidadoso manejo de los afectados puede mejorar la calidad de vida y supervivencia de los afectados. En las deficiencias de C3 y del complejo de ataque a membrana se deben iniciar prontamente antibióticos cuando existan los primeros signos de infección (fiebre, síntomas generales, etc.). Cuando existe una deficiencia del C3 y el paciente presenta una infección severa se puede considerar la aplicación de plasma fresco (20 mL/kilo de peso), teniendo en cuenta la vida media corta y los bajos niveles del C3 en este derivado sanguíneo. Se recomienda la aplicación temprana (al paciente y sus familiares cercanos) de vacunas contra Haemophilus influenzae tipo B, neumococo y meningococo; el uso de penicilinas profilácticas a largo término sólo se justifica cuando la enfermedad por el meningococo es endémica en la zona. CONCLUSIONES Los médicos deben estar familiarizados con la función del complemento, para entender las bases fisiopatológicas de las enfermedades que resultan de la pérdida del control del complemento superficial o la pérdida del control sistémico del complemento. En los últimos años se han realizado enormes progresos en el análisis de bio-marcadores de las diferentes etapas de la cascada del complemento, así como en el descubrimiento de variantes patogénicas en los genes reguladores del complemento. Los defectos genéticos y adquiridos pueden superponerse y múltiples defectos genéticos pueden estar presentes de forma concomitante. La agrupación de los pacientes en categorías mecánicas en lugar de síndromes clínicos facilitará las decisiones de tratamiento y permitirá a los médicos ya los científicos de investigación predecir la respuesta a los fármacos inhibidores de complemento así como el riesgo de recurrencia tras el trasplante. REFERENCIAS 1. Abbas Abul, K., Lichtman Andrew, H., & Pober Jordan, S. (2002). Inmunología celular y molecular. Inmunología Celular y Molecular.
- 6. 2. Abbas, A. K., Lichtman, A. H., & Pillai, S. (2014). Inmunología básica+ StudentConsult+ StudentConsult en español: Funciones y trastornos del sistema inmunitario. Elsevier España. 3. Peter J. Delves, (2017), University College London, London, UK Sistema del complement 4. Meri S.(2016) Self-nonself discrimination by the complement system 5. Macedo ACL, Isaac L. (2016) Systemic Lupus Erythematosus and Deficiencies of Early Components of the Complement Classical Pathway. Front Immunol. 6. Jesus AA, Liphaus BL, Silva CA, Bando SY, Andrade LEC, Coutinho A, et al. (2011) Complement and antibody primary immunodeficiency in juvenile systemic lupus erythematosus patients. Lupus. 7. Bhattad S, Rawat A, Gupta A, Suri D, Garg R, de Boer M, et al. (2015) Early Complement Component Deficiency in a Single-Centre Cohort of Pediatric Onset Lupus. J Clin Immunol. 8. Pandiarajan Vignesh, Amit Rawat, Madhubala Sharma, Surjit Singh (2016) Complement in autoimmune diseases. 9. José Miguel Fuentes Pérez, Esmeralda Nancy Jiménez Polvo,Sara Elva Espinosa Padilla (2016) Inmunodeficiencias del complemento. Revisión de la literatura Parte I. Generalidades y deficiencias de la vía clásica 10. Gorczynski, R., & Stanley, J. (2007). Inmunología basada en la resolución de problemas. Elsevier. 11. Fainboim, L., & Geffner, J. (2005). Introducción a la inmunología humana. Ed. Médica Panamericana. 12. Castro, F., & Fernández, F. (2013). Aspectos evolutivos del Sistema del Complemento. 13. Dunn AB, Dunlop AL, Hogue CJ, Miller A, Corwin EJ. (2017) The Microbiome and Complement Activation: A Mechanistic Model for Preterm Birth. 14. Berger BE (2016) The Alternative Pathway of Complement and the Evolving Clinical-Pathophysiological Spectrum of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. 15. Berger M, Baldwin WM 3rd, Jordan SC. (2016) Potential Roles for C1 Inhibitor in Transplantation. 16. Frazer-Abel A, Sepiashvili L, Mbughuni MM, Willrich MA. (2016) Overview of Laboratory Testing and Clinical Presentations of Complement Deficiencies and Dysregulation. 17. Alfons Segarra-Medranoa, Clara Carnicer-Caceresb, Naiara Valtierra- Carmenoa, Irene Agraz-Pamplonaa, Natalia Ramos-Terradesa, Elías Jatem Escalantea, Elena Ostos- Roldana (2016) Estudio de las variables asociadas a la activación local del complemento en la nefropatía IgA idiopática Study of the variables associated with local complement activation in IgA nephropathy 18. Nozal Aranda, Pilar (2016) Autoanticuerpos frente a proteínas de la vía alternativa del complemento en enfermedades renales.