2. OBJECTIFS
Connaître les risques médicamenteux sur le foetus
Connaître les particularités de la pharmacocinétique
des mdm chez la femme enceinte
Connaître les règles de maniement du mdm chez la
femme enceinte et chez la femme allaitante.
Etre capable de trouver et d’interpréter
l’information nécessaire pour évaluer le risque
d’un médicament chez la femme enceinte.
3. I. GENERALITES:
La grossesse constitue un état physiologique au cours
duquel on peut distinguer 2 grandes périodes de
développement:
- La période embryonnaire qui correspond aux 3
premier mois de grossesse (1er trimestre). Durant cette
période, l’ébauche de tous les organes est mise en place.
- La période foetale, après le 1er trimestre, au cours
de laquelle l’embryon se développe et où les organes
acquièrent une maturité fonctionnelle et histologique.
4. En fonction de la période de la grossesse, certains
médicaments sont susceptibles de provoquer des
effets sur le développement embryo-foetal. On
distingue:
- les effets tératogènes se traduisent par la
survenue des malformations chez l’embryon lors de
son développement in-utero liés aux expositions en
début de grossesse (la période pdt laquelle le risque
est maximal correspond aux 1er trimestre de la
grossesse (10SA))
5. - les effets foetotoxiques: qui se traduisent par
un retentissement foetale ou néonatal à type
d’atteinte de la croissance, ou de la maturation
histologique ou la fonction des organes en place (la
période pdt laquelle le risque est maximal débute
au 2e trimestre de la grossesse)
- les effets néonataux: liés le plus svt à des
expositions survenue en fin de grossesse ou pdt
l’accouchement.
6. - les effets à distance: effets délétères
diagnostiqués chez l’enfant, à distance de la
naissance (ex : troubles cognitifs, troubles du
comportement, troubles survenant à la 2de
génération, etc.). Le plus souvent, aucune période
à risque pendant la grossesse n’a été identifiée, le
risque concerne donc toutes les périodes
d’exposition au cours de la grossesse.
7. II. Conseil préconceptionnel
Peu de traitements contre-indiquent la grossesse
Ne pas supprimer sans autre un médicament utile!
Pas de changement systématique, mais petits
ajustements (choix du médicament le plus sûr)
Prévoir d’adapter les posologies de cas en cas
Prévenir les défauts de fermeture du tube neural
(ac. folique (1-4) mg/j avant la conception)
Informer sur les autres facteurs de risque (alcool,
tabac etc)
8. III.Grossesse et médicaments
Risque fœtal:
- Anomalies congénitales
- Foetotoxicité
- Risque carcinogène
Risque maternel:
- « To treat or not to treat »
- Non- efficacité
- Toxicité
- Complications fœto-maternelles
10. 1. Risques durant le 1er
Trimestre
Période du « tout ou rien »
- Développement précoce (1 - 2 semaines post- conception)
- Protection relative: exposition à un toxique -> soit
réparation complète, soit lyse de l’oeuf
Organogenèse:
- De la semaines 3 à 8 (-10) post-conception.
- Période la plus sensible pour des embryopathies
majeures, agénésie, duplication, migration erratique, défaut de
fusion, etc...
11. 2. Risques durant le 2e
Trimestre
Croissance fœtale : foetotoxicité, ischémie,
troubles de croissance; déformations;
induction de tumeurs
Toxicité maternelle : retard de croissance
(troubles métaboliques, troubles irrigation
placentaire)
Développement SNC : exposition
médicamenteuse in utero conséquences
psychomotrices durant l’enfance?
12. 3. Risques durant le 3e
Trimestre
Adaptation à la naissance : complications néonatales
cardiovasculaires, respiratoires, métaboliques, hépatiques,
rénales, etc.
Homéostasie SNC : syndromes de sevrage (opioïdes,
médicaments psychotropes, etc.)
Accouchement : complications obstétricales
13. IV. Médicaments et Allaitement
La plupart des médicaments passent dans le lait maternel mais les
taux y sont généralement plus faibles que dans le plasma.
Toutefois, il est théoriquement possible d’obtenir des
concentrations élevées dans le lait si le pharmacocinétique du
médicament le favorise.
Ainsi, en pratique, si un traitement est indispensable, il est
préférable d’administrer le médicament immédiatement après
une tétée, pour que la concentration plasmatique maternelle soit
minimale à la tétée suivante.
Il est possible, en cas de traitement de brève durée, de remplacer
l’allaitement maternel momentanément tout en continuant à
activer la sécrétion du lait par pompe.
14. V. Listes des mdms:
A. Listes des MDM définitivement tératogènes:
Dérivés coumariniques (anticoagulants):
Malformations squelettiques et SNC
Rétinoïdes: Anomalies SNC, faciales, cardiovasculaires
Antithyroïdiens: goitre, hypothyroïdisme, anomalies
cutanées
Androgènes: Masculinisation du fœtus féminin
Diéthylstilbestrol: Malformations génito-urinaire et
tumeurs
15. Misoprostol: Paralysies et malformations membres
Tétracyclines: Anomalies os et dents
Phénytoine, valproate: Malformations SNC, retard
développemental
Topiramate (épilepsie): Fentes labio-palatines
Mycophénolate: Anomalies oreille externe/moyenne,
malformations faciales (fentes labio-palatines) , plus rare:
anomalies des membres distaux, œsophage, reins et cœur
Méthotrexate, antimétabolites: SNC, malformations
membres
19. C. Listes des mdm CI allaitement:
* Alcool (même modéré): Léthargie, troubles de la
croissance
* Agents alkylants, thio-uracile, radiopharmaceutiques :
Crainte d’effets génétoxiques
* Amphétamines, cocaine, ecstasy : Irritabilité, tremor,
vomissement, convulsions
* Benzodiazépines, sédatifs : Léthargie
* Bromocriptine et autres agonistes dopaminergiques :
Inhibent la production du lait .
20. * Ergotamine et dérivés de l’ergot : Ergotisme
* Héroïne: Tremor, anorexie, vomissements
* Lithium: intoxication au lithium
* Iode, amiodarone, contrastes : Hypothyroïdie
21. VI. CAT en fonction des différentes
situations rencontrées:
A. Avant le ttt ou avant la grossesse: démarche
préventive
1. Femme enceinte:
Une femme est enceinte: si un ttt est nécessaire,
comment envisager le ttt maternel la moin nocive
pour l’enfant en fonction de son terme de grosssesse?
22. Poser le problème de l’interaction possible de la
pathologie et de la grossesse;
Choisir le mdm le mieux connu a/c de la
grossesse. Ne pas sous-ttt les femmes enceintes;
Programmer les éléments de sv chez la mère et
l’enfant;
Assurer une bonne coordination des équipes
prenant en charge la mère et l’enfant.
23. 2. Femme traitée au long cours:
- Une femme est ttt au long cours (cardiopathie,
diabète, épilepsie, maladies rhumatismales, pathologie
psychiatrique) et désire une gr. Comment envisager le
ttt maternel efficace la moins nocive pour l’enfant?
- Si une modification du ttt est nécessaire, la
programmer, si possible, avant le début de la gr. et
s’assurer du bon contrôle ttt de la maladie. Envisager,
si besoin, des mesures préventives: acide folique, en
cas de ttt antiépileptique, par exemple.
24. B. Après le début du ttt: démarche prospective
Une femme enceinte a pris des mdm. Quels sont les
risques pour l’enfant?
La décision est un acte médical, il faut:
- ne pas affoler: peu de mdm justifient une
décision d’interruption de gr.;
- tenir compte du contexte spécifique: médical,
gyneco-obst, ATCD (personnel, familiaux, génétiques)
25. - connaître précisément le ttt et son motif;
- analyser les documents disponibles:
pharmacologiques, embryologiques,
épidémiologiques +/- interroger le cas échéant un
centre d’information;
- si le ttt est chronique, envisager la gr. dans
toute sa durée.
26. C. Après la naissance: démarche rétrospective
Une femme donne naissance à un enfant malformé et/ou ayant une
pathologie néonatale non malformative. L’anamnèse obstétricale
permet de retrouver une prise mdm. Quel est le lien possible entre
l’exposition et la malformation et/ou la pathologie?
- obtenir un compte rendu spécialisé de la malformation ou
de la pathologie néonatale (déroulement de la grossesse,
accouchement);
- rechercher une cause non mdm: génétique..
- envisager une consultation spécialisée si besoin (conseil
génétique..);
- communiquer ce cas à un système d’enregistrement.
27. VII. CAT e/f des principaux
médicaments tératogènes:
1. Rétinoides:
Grossesse: CI absolue chez toute femme susceptible d’être
enceinte.
En cas d’exposition en début de gr., discussion
d’interruption de gr. justifiée à l’arrêt du ttt:
- Roaccutane: gr. à éviter dans le mois suivant l’arrêt
du ttt.
- Soriatane: gr. à éviter dans les 2 années suivant
l’arrêt du ttt, en raision de l’accumulation tissulaire.
28. 2. Lithium, Phénytoine, valproate:
- Lithium: e/c de gr. débutée sous lithium, il n’est plus légitme de
conseiller systématiquement une IMG chez une femme bien
équilibrée. En effet, un diagnostic anténatal est possible par une
équipe spécialisée en échographie cardiaque foetale à/p de la 20 SA.
- Antiépileptique: sans preuve d’efficacité, proposition de prévention
de survenue d’anomalie de fermeture du tube neural par acide
folique, 2mois avant et 2 mois après la conception, sans dépasser
5mg/24h. Malgrés l’apport acide folique, diagnostic anténatal par
échographie, alpha-foetoprotéine maternelle sanguine +/-
amniocentèse.
29. VIII. CAT e/f des principaux mdm
à risque foetal et/ou néonatal:
1. AINS, inhibiteur de Cox2 (Célébrex):
- CI absolue dès le 6e mois, même en prise
brève et prévenir l’automédication (migraine,
douleur lombaire, soins dentaires, hémorroide,
angine, sinusite, otite etc), éviter toute prise
chronique au 2e trimestre (même pour la
spondylarthrite ankylosante).
30. 2. IEC, antagonistes des récepteurs de
l’angiotensine 2:
CI aux 2e et 3e trimestre. En cas de gr. chez
une femme traitée: relais le plus tôt possible par un
autre antihypertenseur (la diurèse foetale
commence vers la 10- 12 SA)
31. 3. Antituberculeux (rifampicine), inducteur
enzymatiques (anticonvulsivants: phénobarbital,
carbamazépine, primidone, phénytoine):
+ chez la mère: vit K1 20mg/j (PO) dans le
dernière mois de la gr. et vit D s/f de vit D2
ergocalciférol 1000-1500 UI/j dans le dernier
trimestre de la grossesse.
+ chez le N/né: vit K1 à la naissance. Pour
phénobarbital et primidone dosage sur le sang du
cordon.
32. 4. Anticonvulsivants non inducteurs enzymatiques
hépatiques: acide valproique
Dosage du fibrinogène, TCA, plaquette chez la
mère avant accouchement et chez le n/né à la
naissance. Eviter un accouchement traumatique.
33. 5. Psychotrope : Neuroleptique, correcteurs
antiparkisoniens
Prévenir ou diminuer la toxicité chez le n/né
par une monothérapie quand elle est possible, ou
diminuer des posologies maternelles très progressive
lors des 2 derniers mois de gr., en évitant un arrêt
brutal et sous couvert d’un soutien
psychothérapique. Prévenir l’accueil du n/né par
l’équipe pédiatrique.
34. 6. Benzodiazépines: Groupe d’élimination lente
(diazépam, tranxène), groupe d’élimination
intermédiaire (oxazépam)
- risques: pause respiratoire, hypotonie,
hypothermie, difficultés de succion, mv courbe
pondérale, syndrome de sevrage possible.
- càt: éviter l’automédication maternelle par les
benzodiazépines et éviter la prolongation des ttt.
35. 7. Lithium:
- risques: lithiémies maternelles et
néonatales sont proches.
- càt: surveiller fonction cardiaque, rénale et
thyroidienne du n/né.
36. 8. Bêta-bloquants: acébutolo (Sectral),
aténolol (Tenormine), labétalol (Trandate),
propanolol (Avlocardyl)
+ prévoir l’accueil du n/né par l’équipe
pédiatrique.
+ surveillance des premiers jours:
gylcémie, rythme cardiaque.
37. IX. Classes de mdm et vaccins ne
posant pas de problèmes majeurs
e/c de grossesse:
A. Antibiotiques:
De principe, aucun AB n’est formellement CI e/c de gr.
car la priorité revient au bénéfice maternel attendu.
- Les cyclines: coloration des dents de lait (à
condition que le ttt ait été pris au-delà de 14 SA)
- Streptomycine et kanamycine: CI
- Les autres aminosides e/p gentamycine: risque
d’atteinte cochléo-vestibulaire.
38. - Les sulfamides: à éviter au 1er T.; ils pê
adiministrés si besoin aux 2e T et 3e T ( attention
déficit en G6PD).
- Les quinolone de première génération sont
déconseillés et les fluoroquinolones sont à éviter
par prudence tout au long de la gr. (atteint
articulation).
39. B. Traitements hormonaux:
Les risques de virilisation de foetus de sexe
féminin sont actuellement exceptionnels.
Les dérivés de la testostérone ou à de très
fortes doses de progestatifs andro-génomimétiques
(danatrol ou 500mg de dérivés 19-nor) sont à éviter
pdt la période de différenciation sexuelle.
La contraception oestoprogestative ou
progestative ne présente pas de risque.
40. C. Vaccins:
- Hépatite B: oui pdt la gr.
- Grippe: oui pdt la gr.
- Méningocoque: oui
- Poliomyélite inactivée: oui
- Rage: oui
- Tétanos: oui
- BCG: non
41. - Choléra: non (innocuité non déterminée)
- Hépatite A: non
- Encéphalite japonaise: non
- Rougeole: non
- Rubéole: non (vaccination après l’acc. sous
contraception)
- Diphtérie: non
- Typhoide: non
42. - Varicelle: non
- Coqueluche: non
- Fièvre jaune: à éviter sauf en cas de risque
élevé.
43. X. Antibiotiques sans danger
pendant la grossesse
1. Pénicilline: notament ampicilline, amoxicilline
2. Céphalosporines
3. Polypeptides
4. Macrolides
5. Fosfomycine trométamol
6. Pristinamycines
7. Imidazolés
8. Nitrofurantoine: sauf si déficit en G6PD, à éviter au 9e
mois.
44. Catégories de risque (Selon FDA)
1. Classe A:
- Données animales: études négatives
- Données femme enceinte: études contrôlées
négatives
- Evaluation: pas de risque connue
2. Classe B:
- Données animales: études négatives…. ou
effets toxiques…..
45. - Données femme enceinte: absence d’études
contrôlées ou études contrôlées négatives.
- Evaluation: risque peu vraisemblable
3. Classe C:
- Données animales: effets toxiques ou études
non disponible
- Données femme enceinte: pas études
contrôlés
- Evaluation: évaluer bénéfice/ risque
46. 4. Classe D:
- Données animales: évidence de risque
- Données femme enceinte: évidence de
risque
- Evaluation: bénéfices pê acceptables malgré
risque
