Bernuau 2012 du la pitie hepatopathies virales aigues histoire naturelle et risques d'iha

Hépatopathies aiguës virales graves : transplantation ou prévention ? J R Bernuau Service d’Hépatologie Hôpital Beaujon Clichy , France

Hépatopathies aiguës : le risque d’insuffisance hépatique aiguë (IHA) étude prospective US, 4 ans (2000-2004) * population étudiée 3,3 . 10 6 habitants (région d’Atlanta) incidence annuelle 5,5 / 10 6 habitants rapportée à la France 374 cas / an !!! * Bower WA, Am J Gastroenterol 2007

Maladies hépatiques aiguës Histoire naturelle et étiologies

fonction hépatique guérison 100 % symptômes absents , ou présents mais non spécifiques agression causale du foie 50 30 20 temps Hépatopathies aiguës , histoire naturelle I 100 jours ou semaines

fonction hépatique guérison 100 % symptômes non spécifiques ictère agression causale du foie 50 30 20 temps Hépatopathies aiguës , histoire naturelle II 100 jours ou semaines

fonction hépatique guérison 95 % symptômes non spécifiques ictère agression causale du foie 50 30 20 temps Hépatopathies aiguës , histoire naturelle III 100 jours ou semaines insuffisance hépatique aiguë biologique

fonction hépatique guérison 10 - 75 % symptômes non spécifiques ictère agression causale du foie 50 30 20 temps Hépatopathies aiguës , histoire naturelle IV 100 jours ou semaines 0 - 26 semaines DC ou Tr Hépatique guérison encéphalopathie insuffisance hépatique aiguë

fonction hépatique guérison 10 - 75 % symptômes non spécifiques ictère agression causale du foie 50 30 20 temps Hépatopathies aiguës , histoire naturelle IV bis 100 jours ou semaines 0 - 26 semaines encéphalopathie insuffisance hépatique aiguë ( IHA ) dysfonction hépatique sévère DC ou Tr Hépatique

Maladies hépatiques aiguës graves * guérison spontanée 20 – 50 % transplantation hépatique 10 - 50 % décès à un an 30 – 40 % (pré- et post-TH) insuffisance hépatique aiguë (Enc. hép. +) et hépatites aiguës sévères (TP < 40%, Enc. hép. -)

Causes et traitements spécifiques I hépatotoxicité du paracétamol IV N-acétylcystéine ( NAC ) hépatotoxicité médicamenteuse arrêt immédiat du trait nt, NAC ischémie / hypoxie hépatique O2 , diurétiques hépatite autoimmune corticoïdes, azathioprine réactivation d’hépatite B, HBV-DNA + lamivudine, tenofovir hépatite virale A ou E rien (NAC) hépatite à virus herpes simplex *** acyclovir IV hépatite à virus varicelle-zona *** acyclovir IV maladie de Wilson D-pénicillamine SHAG **** symptomatique cessation rapide de grossesse thrombose des VH * HBPM ** maladie veino-occlusive aiguë défibrotide * VH , veines hépatiques ** HBPM, héparine de bas poids moléculaire *** sans preuve virologique **** SHAG , stéatose hépatique aiguë de la grossesse

Causes et traitements spécifiques II intoxications aiguës . amanita phalloides antidotes (NAC, pénicilline G, silymarine) . (tétrachlorure de carbone) N-acétylcystéine IV (non validé) . (diméthylformamide) N-acétylcystéine IV (non validé) . (huile de pennyroyal) N-acétylcystéine IV (non validé) coup de chaleur refroidissement externe, NAC ( sans paracétamol ) infiltration hématologique chimiothérapie antinéoplasique maligne du foie ( + greffe hépatique si âge ) (lymphome, leucémie aiguë)

Autres causes (et traitements spécifiques) III hépatite à virus herpes simplex * acyclovir IV hépatite à virus varicelle-zona * acyclovir IV dengue , fièvre jaune NAC ( paracétamol constant) fièvre de Lassa ou fièvre ribavirin, NAC hémorragique de Crimée-Congo paludisme quinine virus CMV, EBV rien (??NAC) adénovirus IV cédofovir rougeole ** ? lupus érhytémateux disséminé ? amylose etc , etc, etc …… * sans preuve virologique ** Nobili, Ped Inf Dis J 2007

Epidémiologie : changements (1995-2009) 1. diminution de l’incidence globale de l’IHA 2.  hépatites fulminantes B 3.  IHA / réactivation du VHB traitements immunosuppresseurs 4. émergence des hépatites (sub)fulminantes de cause indéterminée 5.  intoxications par le paracétamol [ Beaujon, 1972-1981 : 115 hépatites fulminantes B (critères de Clichy) ] Perspectives: réapparition des hépatites aiguës B ? (  vaccination) émergence du VHE ?

Influence de la transplantation hépatique en urgence (THU) sur la survie des malades atteints d’IH aiguë diminution du taux de survie spontanée ( -10 à - 20 % ) survie globale des malades avec une THU . 1 an 65-70 % . 5 ans 55 % (Europe) 1 . 10 ans 50 % (USA) 2 coût annuel (80 000 euros/ transplant/ an) 3 immunosuppression à vie ( 90 % des malades ), avec nombreux effets secondaires et survie diminuée de 7 – 10 ans ( / sujets témoins ) 4 1 Adam, Lancet , 2000 2 Jain, Ann Surg, 2000 3 Filipponi, Transplantation, 2003 4 Barber, Gut, 2007

Maladies hépatiques aiguës menaçant la vie quelle stratégie pour améliorer * le pronostic global ? * accroître la survie spontanée sans greffe

Maladies hépatiques aiguës : stratégie . prévenir les formes sévères d’hépatite aiguë et l’insuffisance hépatique aiguë (avec encéphalopathie), pour préserver à la fois la vie du malade et son foie éviter la transplantation hépatique après hépatectomie totale

Maladies hépatiques aiguës place et rôle du médecin non hépatologue

Hépatopathies aiguës : rôle du médecin non hépatologue prévention de la maladie causale la gestion de sa phase initiale vision prospective de la prévention et des risques d’aggravation des hépatopathies aiguës

Hépatopathies aiguës , histoire naturelle 3 questions : la maladie causale peut-elle être prévenue ? pourquoi et quand les hépatopathies aiguës s’aggravent-elles ? l’aggravation peut-elle être prévenue ?

Prévention primaire des hépatopathies aiguës vaccinations contre les infections virales dues aux virus des hépatites A, B, (E), fièvre jaune

vaccination U NIVERSELLE contre VHB ( introduite en 1984 ) cas par 100 000 habitants 8 6 4 2 0 1976 1982 Mortalité annuelle des enfants (1975-1998) par hépatite fulminante à Taiwan (Kao JH et al, J Pediatr , 2001) 1998 1988 1992 mortalité moyenne, 1975-1984 : 5.36 / 10 5 mortalité moyenne , 1985-1998 : 1.71 / 10 5 p < 0.001 [ taux moyen de portage chronique B , 15 % ]

Prévention primaire des hépatopathies aiguës vaccinations contre les infections virales dues aux virus des hépatites A, B, (E), fièvre jaune (?? qui vacciner ? malades hépatiques chroniques +++)

Prévention primaire des hépatopathies aiguës vaccinations contre les infections virales dues aux virus des hépatites A, B, (E), fièvre jaune prévention de l’hépatotoxicité médicamenteuse . utilisation inadéquate de l’acétaminophène . hépatite immuno-allergique après réutilisation du médicament causal ( halothane, sulfasalazine ) . utilisation inadéquate de médicaments souvent hépatotoxiques ( antituberculeux ) . associations médicamenteuses à risque, spécialement après 40 ans

Hépatopathies aiguës , histoire naturelle évaluation initiale de l’hépatopathie déclarée

fonction hépatique symptômes non spécifiques ictère agression causale du foie 50 30 20 temps Hépatopathies aiguës , histoire naturelle II 100 jours ou semaines

Hépatopathies aiguës , histoire naturelle évaluation initiale (non hépatologue) : . facteurs de risques de la cause état des vaccinations, épidémiologie (voyages, médicaments, etc ..) anamnèse des symptômes (fièvre, algies) . investigations biologiques étiologiques en fonction des facteurs de risque

Hépatopathies aiguës , histoire naturelle évaluation initiale (non hépatologue): . facteurs de risques de sévérité - liés à la cause : . hépatites immuno-allergiques * . maladies hépatiques malignes * (halothane), sulfasalazine

Hépatopathies aiguës , histoire naturelle évaluation initiale (non hépatologue): . facteurs de risques de sévérité - liés à la cause - liés au terrain : . médicaments récents * * hépatotoxiques, neurotoxiques, néphrotoxiques

fonction hépatique vomissements ictère encéphalopathie aspirine 7 – 15 g en 5 jours 50 30 20 temps metoclopramide ; et/ou ,divers sédatifs (agitation) * * Syndrome de Reye Bernuau, J Hepatol 2007; 46 (suppl. 1) 8 pts , 7 survivants * (+ 2 cas contrôle) +++ 3 survivants listés pour TH

Hépatopathies aiguës , histoire naturelle évaluation initiale (non hépatologue): . facteurs de risques de sévérité - liés à la cause - liés au terrain : . médicaments récents hépatotoxiques . alcoolisation (chronique, aiguë, sevrée) . (?) inflammation

Hépatopathies aiguës , histoire naturelle accidents hépatotoxiques sévères * dus au paracétamol . rares . liés au terrain - alcoolisme chronique récemment sevré - diminution du glutathion intra-hépatocytaire - induction du Cy-450 métabolisant l’alcool et le paracétamol * hépatotoxicité mineure asymptomatique fréquente (Watkins, JAMA, 2006)

Hépatopathies aiguës , histoire naturelle Expérience clinique . accidents hépatotoxiques sévères du paracétamol . alcoolisme chronique récemment sevré quasi-constant . état inflammatoire aigu récent - accident dentaire subaigu , chronique - maladie inflammatoire aiguë (subaiguë)

Hépatite aiguë aggravée par le paracétamol Mme S… 35 ans . non vaccinée contre VHA et * . séjour en Tunisie . état fébrile et algique . paracétamol 3-4 g / j, 3 jours . ALAT 10 000 UI/L . TP 23 % . NAC IV , guérison . IgM anti-HAV + * alcoolisme intermittent du WE

Hépatite aiguë induite par le paracétamol au cours d’une infection bactérienne Mme J… 35 ans . consommateur chronique d’alcool modéré . état fébrile aigu et diarrhée . paracétamol 3-4 g / j, 3 jours . ALAT 10 000 UI/L . TP 23 % . NAC IV , guérison . Campylobacter jejuni * dans les selles, AB, guérison * Young , Nat Rev Microbiol 2007

Hépatopathies aiguës , histoire naturelle hépatotoxicité médicamenteuse et inflammation . synergie hépatotoxique entre LPS et divers médicaments chez le rat : des doses isolément non hépatotoxiques de LPS et du médicament (diclofenac, ranitidne) * ou d’aflatoxin B1 ** induisent une hépatotoxicité . efficacité de la stérilisation intestinale sur l’effet d’une dose hépatotoxique de Diclofénac * * Deng , J Pharmacol Exp Ther 2006 : Roth R, 2003 ** Barton , Toxicologiacl Sciences 2000

Hépatopathies aiguës , fateurs aggravants : conclusions I . l’histoire naturelle des maladies hépatiques aiguës est régulièrement intriquée avec des facteurs aggravants facilement négligés . certains de ces facteurs sont chroniques liés à l’hôte, en particulier la consommation d’alcool . d’autres facteurs sont « aigus », souvent futiles en apparence, les médicaments liés aux symptômes du début de la maladie (en particulier la fièvre et les algies)

Hépatopathies aiguës , facteurs aggravants : conclusions II . un état inflammatoire, plus ou moins évident cliniquement, peut favoriser l’hépatotoxicité médicamenteuse, en particulier celle du paracétamol . il est important que les médecins non hépatologues soient mieux informés de ces facteurs de risque d’aggravation, parfois évitables, des maladies hépatiques aiguës et …

Hépatopathies sévères : hospitalisation précoce des sujets à risque d’encéphalopathie . le risque d’encéphalopathie peut être prédit chez les sujets atteints d’une maladie hépatique aiguë (Takikawa et al, J Hepatol 2009; 51: 1021-9) . il est crucial d’hospitaliser précocément en hépatologie les malades ayant une maladie hépatique aiguë et le TP < 50% SANS encéphalopathie ( Bernuau et al, J Hepatol 2009; 51: 977-980 )

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