Les antibiotiques (i)
- 1. UNIVERSITE MOULOU-MAAMERI DE TIZI-OUZOU FACULTE DE MEDECINE DEPARTEMENT DE MEDECINE COURS DE 3ème ANNEE MEDECINE MODULE DE MICROBIOLOGIE LES ANTIBIOTIQUES I DR T.DJERBOUA PHARMACIEN MAITRE ASSISTANT EN MICROBIOLOGIE CHEF DU SERVICE LABORATOIRE DE BIOLOGIE MEDICALE HOPITAL BELLOUA-CHU TIZI-OUZOU ANNÉE UNIVERSITAIRE : 2016-2017 EMAIL : DRTAOUFIK123@HOTMAIL.FR
- 2. TURPIN ET VELU (1957) GENERALITES ET DEFINITIONS Il est d’usage d’utiliser « antibiotique » pour définir les substances létales pour les bactéries Il est possible d’utiliser le terme « antibactériens » Tout composé chimique, élaboré par un organisme vivant ou produit par synthèse à index thérapeutique élevé (d’interférer directement avec la prolifération des micro-organismes à des concentrations tolérées par l’hôte) dont l'activité thérapeutique se manifeste à très faible dose (mg ou microgramme) d'une manière spécifique par l'inhibition de certains processus vitaux, à l'égard des virus, des microorganismes ou même de certaines êtres pluricellulaires (vers , cancer…)
- 3. PHARMACOLOGIE: GENERALITES ET DEFINITIONS C’est la science des effets et du devenir dans l’organisme des médicaments. Elle comporte deux grands volets d’étude : *LA PHARMACOCINETIQUE : correspond au circuit de la substance active dans l’organisme depuis son administration jusqu’à son élimination (Absorption , distribution , métabolisme , excrétion) =) ce que l’organisme fait au médicament *LA PHARMACODYNAMIE: qui s’intéresse aux mécanismes par lesquelles la substance active engendre un effet thérapeutique (récepteurs cellulaires…) =) ce que le médicament fait a l’organisme
- 5. 1) LA TOXICITE SELECTIVE PROPRITES DES MEDICAMENTS ANTIBACTRIENS Les antibiotiques doivent avoir un index thérapeutique large = détruisent les bactéries sans atteindre les processus vitaux de l’hote
- 6. 2) SPECTRE D’ACTIVITE : PROPRITES DES MEDICAMENTS ANTIBACTRIENS Désigne la liste (nombre et types) de bactéries sur lesquelles l’antibiotique est actif , on distingue : A. Les antibiotiques a spectre étroit: dont l’activité n’est limité qu’a un groupe bactérien. Ex : Isoniazide actif que chez les mycobactéries B. Les antibiotiques a spectre large: actif chez un certain nombre de bactéries Gram + et Gram – (ex l’amoxicilline) C. Les antibiotiques a spectre étendu (très large) : actif chez un très grand nombre de bactéries incluant les Gram + et Gram – aérobies et anaérobies ex : moxifloxacine NB: LES ANTIBIOTIQUES A SPECTRE LARGE ET ETENDU SONT DELETAIRES POUR LA FLORE NORMALE et précipitent la survenu d’infection a germes résistants/champignons
- 7. 3) MODE D’EXPRESSION DE L’ACTIVITE ANTIBACTERIENNE: PROPRITES DES MEDICAMENTS ANTIBACTRIENS Selon la cinétique de la croissance bactérienne obtenue en présence de concentrations variables d’antibiotiques on distingue (en comparaison avec un témoin de culture bactérienne ne contenant pas d’antibiotique: A. Les antibiotiques bacteriostatiques (bacteriostase):entrainent le ralentissement l’arret de la croissance bactérienne, la bactériostase est exprimé en CMI = concentration minimale inhibitrice B. Les antibiotiques bactéricides (bactéricidie): entrainent a mort cellulaire La bactéricidie est exprimée en CMB = concentration minimale bactéricide
- 9. 4) EFFET DE L’ASSOCIATION D’ANTIBACTERIENS: PROPRITES DES MEDICAMENTS ANTIBACTRIENS Il est parfois possible, dans des situations bien codifiés de combiner deux ou trois antibiotiques , l’effet de cette combinaison peut être : A. synergie: l’effet de l’association est supérieure a la somme des effets des deux antibiotiques D,Antagonisme: l’effet de l’association est inférieure a la somme des effets des deux antibiotiques C. Indifférence : l’association a l’effet de l’antibiotique le plus actif B. l’Addition: l’association est égale a la somme des effets de chaque antibiotique
- 10. 5) EFFETS INDESIRABLES DES ANTIBIOTIQUES: PROPRITES DES MEDICAMENTS ANTIBACTRIENS Les antibiotiques peuvent causer des effets indésirables variables dont on peut citer : A. Les réactions allergiques : d’intensité variable allant jusqu’au choc anaphylactique C. Toxicité sur le microbiote normal (flore normale): la perturbation de la flore normale par un antibiotique favorise la prolifération d’agent étranger potentiellement pathogènes ex : champignons B. Toxicité organique : ex : toxicité neurologique des aminosides, toxicité médullaire des phénicolés , toxicité rénale des polymixines.
- 11. 6) LA RESISTANCE BACTERIENNE AUX ANTIBIOTIQUES: PROPRITES DES MEDICAMENTS ANTIBACTRIENS : Elle est définie par la la prolifération d’une bactérie donnée en présence d’un antibiotique, elle peut etre : A. Résistance naturelle (innée/ interinsèque) :elle est innée pour une bactérie/groupe bactérien donné face a un ou une famille d’antibiotiques , elle est déterminée dés la découverte d’un nouvel antibiotique. Elle définit ainsi son spectre d’activité ex : résistance naturelle des Gram – aux glycopeptides et des Gram + aux polymixines B. Résistance acquise (extrinsèque) : c’est une survie et prolifération d’une bactérie en présence d’un antibiotique qui lui est habituellement toxique.
- 12. CLASSIFICATION DES ANTIBACTERIENS POURQUOI ? Le nombre élevé de molécules impose leurs classification en familles et groupes de nature chimique et thérapeutique bien définie afin de faciliter le choix face a une maladie infectieuse donnée COMMENT ? NATURE CHIMIQUE ORIGINE CIBLE THERAPEUTIQUE SPECTRE D’ACTION ET ACTIVITE ANTIBACTERIENNE Principal critère de classification, très variable, présence d’une structure chimique de base en commun ex: cycle beta lactame Étroit , large , étendu , bactériostatique , bactéricide Paroi bactérienne , membrane cytoplasmique , acides nucléiques … Naturelle , par extraction a partir d’une bactérie ou d’un champignon le plus souvent, hémi-synthèse ou synthèse
- 13. EN SOMME !
- 14. LES TOXIQUES DE LA PAROI LES BETA-LACTAMINES De loin la famille d’antibiotiques la plus utilisée • Regroupe plusieurs molécules dont la structure commune est le noyau Beta-Lactame , pivot de l’activité antibactérienne • L’activité est variable (bactéricide pour la plupart ) • Selon la structure chimique globale on distingue 5 groupes (eux-mêmes subdivisés en sous groupes selon la structure chimique) • 1) les pénames (pénicillines) • 2) les pénèmes • 3) les céphèmes • 4) les monobactames • 5) les clavames • Les beta-lactamines ne passent pas la barrière cellulaire (pas d’activité contre les bactéries intra- cellulaires
- 16. Mode d'action : paroi bactérienne, par toxicité sélective Ils agissent sur la synthèse du peptidoglycane en inhibant les protéines liant la pénicilline (PLP). Les PLP ont une activité transpeptidasique, carboxypeptidasique et L'inhibition des PLP aboutit à l'inhibition de la formation des ponts pentacycliques responsables de la structure réticulée de la paroi. On obtient ainsi des formes (rondes ou filamenteuses) qui à la lyse bactérienne.
- 17. Pénames LES PENICILLINES SELON LA STRUCTURE CHIMIQUE ON DISTINGU 3 groupes dont les molécules ont un spectre analogue - Pénicilline G et ses dérivés (groupe 1) - pénicillines M (groupe 2) - pénicillines A: (groupe 3) Aminopénicillines Carboxy-pénicillines Uréidopénicillines Amidinopénicillines
- 18. pénames les pénicillines peuvent être extraites à partir de nombreuses espèces de PénicillIum et Aspergillus (champignons) Pénicilline G et ses dérivés : Chef de file : Benzyl pénicilline = pénicilline G cet antibiotique a été découvert en 1921 par A.Fleming , il a été introduit en thérapeutique humaine en 1941.Il est produit par fermentation d’un champignon (pénicillum notatum ou pénicillum chrysogenum). Spectre d’activité : Etroit limité aux Gram+ en particulier le Streptocoque A (dautres bactéries Gram + ) Hormis de rares exeptions (comme Neisseria meningitidis) les Gram- sont résistant a la Pénicilline G et ses dérivés L’usage de La pénicilline G est actuellement très restreint en raison des résistances très largement répondues . L’indication majeure reste les infection a Streptocoque beta-hémolytique du groupe A (Streptococcus pyogenes)
- 19. pénames Dérivés de la pénicilline G: Formes Orales et Retard En raison de l’index thérapeutique étroit (convulsivant) , de l’administration parentérale et de la demi vie courte (antibiotique éliminé rapidement de l’organisme) , la pénicilline G a été modifiée chimiquement pour obtenir des formes semi-synthétiques : * Administrés par voie parentérale retard: - Benzyl pénicilline procaine : Bipénicilline (semi retard ; 12 heures) - Bénéthamine benzyl pénicilline : Biclinocilline (retard ; 4 à 5 jours) - Benzathine benzyl pénicilline : Extencilline (long- retard ; 15 jours ) *Administrés par voie orale : - phénoxy méthyle pénicilline (1958) ; pénicilline V ou oracilline Le groupement phénoxy méthyle protège la molécule en milieu acide (PH de l’estomac).
- 20. Pénames Pénicillines M : pénicillines antistaphylococciques - méthicilline (chef de file) - oxacilline +++ Spectre d’activité : ETROIT Staphylocoque (cocci Gram+) sensible Staphylocoque producteur de pénicillinase (résistant à la pénicilline) +++ Antibiotique hydrophile sans activité sur les Gram - Il existe des Staphylocoques résistants à ces antibiotiques (pénicilline M), ce sont des souches MRSA+ (Méthicillin-Resistance Staphylococcus Aureus). Les Staphylocoques MRSA sont résistant a toute la familles des béta-lactamines Voie d’administration : Voie orale car stabilité en milieu acide mais faible résorption, on lui préfère la Voie parentérale NB : CES MEDICAMENTS NE SONT PLUS UTILISES EN MEDECINE HUMAINE. Leurs utilisation est reservée au laboratoire pour la recherche des resistances.
- 21. pénames LES PENICILLINES A : premières pénicillines a large spectre (étendu sur les Gram négatif) Subdiviséé en plusieurs sous groupe selon la structure chimique Aminopénicillines: Ampicilline : administrée par voie orlae ou parentérale , elle a une mauvaise résorption per Os et cause beaucoup de diarrhées post-antibiotique d’où l’élaboration de dérivés mieux absorbés notament : > - Amoxicilline l’amoxicilline est une prodrogue de l’ampicilline, elle est transformée en ampicilline dans l’organisme. Elles ont des taux sériques supérieurs à ceux de l’ampicilline, meilleure absorption digestive.. Leur élimination est plus lente.
- 22. pénames Spectre d’activité : Large , en plus des bactéries Gram+ inclues dans le spectre des Peni Get M , elle est élargi à certains bacilles à Gram-: Entérobactéries : E.coli, Proteus mirabilis, Salmonelles… Haemophilus influenzae Branhmella catarrhalis Cenpendant il existe: -De nombreuses résistances naturelles (Pseudomonas, Acinétobacer , certaines Entérobactéries ) -une résistance acquise importante aux Aminopenicillines par production d’enzymes les détruisant (Beta- lactamases) Administration : voie orale et parentérale c’est un antibiotique qui possède une bonne résorption par voie orale et une bonne diffusion tissulaire.
- 23. pénames Amidinopénicillines: -Pivmécillinam Molécule a spectre étroit : anti Entérobactéries Carboxy-pénicillines : les ANTI PSEUDOMONAS - Ticarcilline Spectre d’activité : Très large ,mais moins actives sur les Gram+ , elle regroupe en plus des germes inclus dans le spectre des Aminopenicillines , les Entérobactéries résistantes et le Pseudomonas aeruginosa Administration : Voie parentérale / Hospitalier Ureidopénicillines : Pipéracillines Spectre d’activité : Plus large que celui des carboxypénicillines , qui inclut en plus certains Gram + et les anaerobies Administration : Voie parentérale / Hospitalier
- 25. Céphèmes = céphalosporines Ce sont des dérivés semi-synthétiques de la céphalosporine G, antibiotique naturel produit par Céphalosporium acrémonium. Ce sont tous des produits à large spectre mais dont l'intérêt réside surtout dans leur activité sur les bacilles à Gram négatif. Les céphalosporines sont classés en génération : pour un mécanisme d’action identique , chaque nouvelle génération a un spectre plus large et/ou de meilleures propriétés pharmacologiques (meilleure tolérance , meilleure absorption , moins d’ettets indésirables …)
- 26. Céphèmes = céphalosporines Sur un plan structurel on distingue 3 sous classes Les céphalosporines proprement dites C1G/C2G/C3G/C4 G/C5G Les céphamycines (considérés comme des C2G) Structure différente, plus résistantes a l’hydrolyse enzymatique Structure différente , très résistantes a l’hydrolyse enzymatique Les oxacephems (Considérés comme des C3G)
- 27. Les céphalosporines sont moins sensibles à l'hydrolyse que les pénicillines et sont de ce fait souvent , actives vis à vis des germes pour lesquels les pénicillines ne le sont pas Pénicillines spectre ATB étroit ( G+) et activité intense. Céphalosporines: spectre ATB large ( G‐ & G+ ) avec faible intensité d’action. Entre autres, les céphalosporines possèdent une meilleure activité contre les Gram négatif avec les générations mais elle l’est inversement avec les Gram + PENICILLINES VS CEPHALOSPORINES
- 28. Céphalosporines de 1ère génération (1965 -1972) - Injectables a durée de vie courte: céfalotine, - Injectables a durée de vie longue : céfazoline -Céphalosporines orales: céfalexine Spectre d’activité : LARGE - Staphylocoque méthicilline sensible / Streptocoques - Haemophilus Influenzae , Neisseria spp - Certaines Entérobactéries (E.coli, Proteus mirabilis, salmonelles…….) - Résistance naturelle des Pseudomonas et de certaines entérobactéries comme les Entérobacter Céphalosporines de 2ème génération(1972-1977) Injectables: Céfoxitine et céfuroxime Spectre d’activité : LARGE similaire aux céphalosporines de 1ère génération avec une meilleure activité Céphèmes = céphalosporines
- 29. Céphalosporines de 3ème génération Injectables: Céfotaxime et Céftriaxone (Entérobactéries+++) Ceftazidime (spectre élargie au Pseudomonas). Orales: Céfixime Spectre d’activité : ETENDU bien qu’une moin bonne activité sur les Gram + Ce sont des antibiotiques à large spectre, ils agissent aussi bien sur les bactéries à Gram- que sur les bactéries à Gram+ : - Bacilles à Gram- - Cocci à Gram +:Pneumocoque, Streptocoque sauf Enterocoque - Cocci à Gram - - Certains sont actifs sur Pseudomonas (Ceftazidime). NB : -pour les céphalosporines ,les modifications chimiques ayant permis un gain d’activité sur les Gram négatif a entrainé une moins bonne réponse contre les Gram positif , ceci est particulièrement vrai pour les céphalosporines de 3ème génération -Il existe des céphalosporines de 4ème et de 5ème génération qui ont été élaborés en réponse aux germes résistants aux autres béta-lactamine Céphèmes = céphalosporines
- 30. Pénèmes et Monobactames - Il en existe plusieurs molécules ,dont les chefs de fil étant l’imipenem (pénème) et l’aztréonam respectivement (Monobactame) Spectre d’activité : ETENDU ( arbapenems) ETROIT (pour les monobactames Limité a certains Bactéries Gram – notamment multi-résistants) Ce sont des antibiotiques utilisés en dernier recours en milieu hospitalier face a des infections graves qui ne répondent pas aux antibiotiques classiquement utilisés en première intention Administration: parentérale Clavames = inhibiteurs des beta-lactamases Le principal mécanisme de résistance a la famille des béta lactamines chez les Gram négatif et certains Gram + (comme le Staphylocoque sensible a la méthicilline) est du a la production d’une enzyme qui détruit le cycle béta-lactam entrainant une perte d’activité. Ces enzymes sont dites Beta-lactamases *les inhibiteurs de béta lactamases (IBL)sont des molécules dont le role est d’inhiber ces enzymes afin de permettre l’action d’autres béta lactamines *a ce titre deux points sont a soulever : *les IBL ne possèdent pas d’effet antibiotiques : utilisés seuls ils n’entraine ni arrêt de croissance ni mort bactérienne * ils sont de ce fait toujours associés a une béta-lactamine (les IBL inhibent l’enzyme permettant l’action de la béta- lactamine) CHEF DE FILE : l’acide clavulanique , autres : Sulbactam et Tazobactam l’association la plus connue IBL-Beta-lactamine est le coamoxiclav = amoxicilline+acide clavulanique = Augmentin