The PubchemQC project
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This project provides optimized molecular geometries by GAMESS quantum chemical package for the pubchem project. http://pubchemqc.sourceforge.net
![分子の符号化:分子情報を「ググれる」まで
4. 分子の符号化
IUPAC名
tert-butyl N-[(2S,3S,5S)-5-[[4-[(1-benzyltetrazol-5-yl)
methoxy]phenyl]methyl]-3-hydroxy-6-[[(1S,2R)-
2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino]-
6-oxo-1-phenylhexan-2-yl]carbamate
分子構造は「グラフ」と考えれば、符号化可能
• SMILES
CN(C)CCOC12CCC(C3C1CCCC3)C4=CC=CC=C24
など
• InChI IUPAC謹製
InChI=1S/C20H29NO/c1-21(2)13-14-22-20-12-11
-15(16-7-3-5-9-18(16)20)17-8-4-6-10-19(17)20/
h3,5,7,9,15,17,19H,4,6,8,10-14H2,1-2H3
…
分子の符号化はInChIおよびSMILESでほぼ解決](https://image.slidesharecdn.com/pubchemqcproject-140114210629-phpapp02/85/The-PubchemQC-project-16-320.jpg)
![分子のSMILES 表記の例
http://en.wikipedia.org/wiki/SMILES より
分子構造SMILES
窒素分子N≡N N#N
硫酸銅Cu2+ SO42- [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)[O-]
エナントトキシンCCC[C@@H](O)CCC=CC=C
C#CC#CC=CCO
ビタミンB1 OCCc1c(C)[n+](=cs1)Cc2cnc(C
)nc(N)2
アフラトキシンB1 O1C=C[C@H]([C@H]1O2)c3c
2cc(OC)c4c3OC(=O)C5=C4CC
C(=O)5](https://image.slidesharecdn.com/pubchemqcproject-140114210629-phpapp02/85/The-PubchemQC-project-18-320.jpg)
![分子の符号化:分子情報を「ググれる」まで
必ずしも符号化がうまく行かない系もある
フェロセン
• C12C3C4C5C1[Fe]23451234C5C1C2C3C45
• [CH-]1C=CC=C1.[CH-]1C=CC=C1.[Fe+2]](https://image.slidesharecdn.com/pubchemqcproject-140114210629-phpapp02/85/The-PubchemQC-project-19-320.jpg)
[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@
@H](O)1
– CCC[C@@H](O)CCC=CC=CC#CC#CC=CCO
– CC(=O)OCCC(/C)=CC[C@H](C(C)=C)CCC=C](https://image.slidesharecdn.com/pubchemqcproject-140114210629-phpapp02/85/The-PubchemQC-project-23-320.jpg)
c3c2cc(OC)c4c3OC(=O)C5=C4CCC(=O)5
OpenBABEL
あとは量子化学計算](https://image.slidesharecdn.com/pubchemqcproject-140114210629-phpapp02/85/The-PubchemQC-project-24-320.jpg)
The PubchemQC project
- 1. 第一原理計算による分子の物理化 学データベース構築 The PubChemQC Project 中田真秀 理化学研究情報基盤センター maho@riken.jp 2014年10月30日 情報計算化学生物学会（Chem-Bio Informatics Society)@タワーホール船堀
- 3. 理論化学で実験を無くす • 理論化学計算は結構な高みまできた。 – かなり実験と合う。 • 説明できる理論化学はコモディティ化 – 有機化学やってる人の方がGaussianのノウハウ 蓄積が大きい – B3LYP 6-31G*計算でだいたいok • 実験を先導する理論化学は重要だが – あんまり無い • 最終的には実験しなくてはならない
- 4. 実験化学と計算化学研究の違い • テーマの選択、文献調査 – こういうことできないか？ – よくわからないがAとBを混ぜるとCができる。 • キーとなる分子の設計、反応の組み立て、仮説 • 理論計算 • 実験 – 生成物の分析 • 結果が得られる • 実験の提案 違いは二点だけ
- 5. 実験化学と計算化学研究の違い • 「研究」としては本質的には変わらない。 • 重要なのは「こういうことできないか？」とい うサイエンス、化学の精神 自分の感性と データの蓄積と解析、分析から あたらしい知見を得たい。 だけど、機械的に処理しやすい データの蓄積がない…
- 7. 背景 • 化学は超ビッグデータ処理+身近なもの – 分子の種類(Chemical Space)は天文学的 • 薬になりそうな分子だけで、1060といわれる (http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/wcms.1104/abs tract) • 参考: 1018 エクサ – ものは、すべて、原子、分子からなっている。 • Googleで検索して発見できないテーマは新しい 研究
- 8. 分子情報を「ググれる」までに何が必要? 1. 分子の種類 – 世の中にはどんな分子があるか? ほぼ無限?? 2. 分子の性質:実験 – 分子がどんな性質を持っているか? 分子構造? エネ ルギー、光吸収、双極子… 3. 分子の性質:計算 – 計算の精度(実験との一致性)、計算リソース。 4. 分子の符号化 – 慣用名やIUPAC名では検索システム構築はできない
- 9. 分子の種類:分子情報を「ググれる」まで 1. 分子の種類：データベースが充実してきた – PubChemプロジェクト、5000万分子程度、米国立衛生研 究所(NIH)、入手容易(ftp)、製薬会社など多数参加、制限 緩い、自動化、よくわからない分子多数。 – ChemSpider : 英国発2800万分子程度、ftpなし。制限キツ い、キュレーションが良い。 – Web-GDB13 : 9億分子、分子の数え上げ • 原子が限られる、分子数多すぎ(無駄な分子もある?) – Zinc, CheMBL, DrugBank …など他にもたくさんある。 – CAS : 7000万分子程度、プロプラ、制限がきつい – 日化辞: 600万分子、制限あり 分子情報はに依存することに
- 10. 分子データベース：PubChem
- 11. Pubchemの分子エントリ例
- 12. 分子情報:分子情報を「ググれる」まで 2. 分子の性質:実験 – 分子がどんな性質を持っているか。100万分子程 度の実験は製薬会社は実行している… – 非常にコストがかかる • 試薬の購入、実験施設の確保、実験ロボットなどの導 入、個々の性質の多様性(固体、液体、気体、温度に よって分解、毒性…) 実験は行わない(行えない)
- 13. 分子の性質:分子情報を「ググれる」まで 3. 分子の性質:計算 – 計算の精度は結構高くなってきた • 密度汎関数法+B3LYP汎関数+6-31G(d)基底関数 • 有機分子については実験よりよい値が出ることもある。 • 計算が難しい分子も多数ある…が、今回は仕方ないとした – 計算プログラムの充実 • Gamess : 無料で入手できる。計算方法充実。 • Gaussian : 公開データとするには、ポリシーが不透明 – 計算リソース:強烈に必要 • Intel Core i7世代以降、特にSandyBridge以降、量子化学計 算はかなり高速になってきた。 • 理研RICCを利用可能 分子の性質は計算で得られる
- 14. 分子の符号化:分子ってなんだろう? 原子核の3次元座標 正確だが わかりづらい 抽象度が高くなると 理解・分類しやすくなるが 正確さは減る:ex.立体配座 命名法は便利だが 最終的には場当たり式 Propionaldehyde 分子の定義に厳密なものは多分無い… 分子の波動関数 慣用名 構造式IUPAC命名法 Wikipediaより
- 15. 分子の符号化:分子ってなんだろう? • 化学的直感(なんとなく)により「分子」を定義する。 – 安定な分子、というのは何? 中間体は分子か? • 分子の分類: 分子に名前をつける – 核の三次元座標 – 構造式 – IUPAC命名法 • 一つの分子に多くのIUPAC名が存在する… – 抽象度を高くすると必ず情報の欠落がおこる • 「シクロヘキサン」という情報だけではchair, boatかわからん • Chairとboat-シクロヘキサンの分離は常温では不可能 • 良い分子の表記方法はないか? – 人間にわかりやすい。 – コンピュータ処理しやすい(検索など) – 系統的に分子を記述でき、あまり例外がない。 – 最終的にはどこで妥協するかになる。
- 16. 分子の符号化:分子情報を「ググれる」まで 4. 分子の符号化 IUPAC名 tert-butyl N-[(2S,3S,5S)-5-[[4-[(1-benzyltetrazol-5-yl) methoxy]phenyl]methyl]-3-hydroxy-6-[[(1S,2R)- 2-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]amino]- 6-oxo-1-phenylhexan-2-yl]carbamate 分子構造は「グラフ」と考えれば、符号化可能 • SMILES CN(C)CCOC12CCC(C3C1CCCC3)C4=CC=CC=C24 など • InChI IUPAC謹製 InChI=1S/C20H29NO/c1-21(2)13-14-22-20-12-11 -15(16-7-3-5-9-18(16)20)17-8-4-6-10-19(17)20/ h3,5,7,9,15,17,19H,4,6,8,10-14H2,1-2H3 … 分子の符号化はInChIおよびSMILESでほぼ解決
- 17. 分子の符号化:SMILES表記 • Simplified Molecular Input Line Entry System – ASCII文字を使った一次元的な分子の表現方法。2次元、3次元の 分子モデルに相互に変換できる。 – 立体配座などの指定も可能 – 人間でもなんとか読める、コンピュータ処理も可能。 – 一つの分子は複数のSMILES表記を持つことがあるが、 (ほぼ)一対一対応のCanonical (正準) SMLIES表記もある。 • 1980年代に、DuluthにあるUSEPA Mid-Continent Ecology Division Laboratory Duluth David Weininger が作った。 • IUPACはSMILESではなく新しくInChIという表記を作った。 – International Chemical Identifier : 若干複雑 – 実はInChIのお陰でUniversal SMILESができて、すごく進歩した(NM O’Boyle)。
- 18. 分子のSMILES 表記の例 http://en.wikipedia.org/wiki/SMILES より 分子構造SMILES 窒素分子N≡N N#N 硫酸銅Cu2+ SO42- [Cu+2].[O-]S(=O)(=O)[O-] エナントトキシンCCC[C@@H](O)CCC=CC=C C#CC#CC=CCO ビタミンB1 OCCc1c(C)[n+](=cs1)Cc2cnc(C )nc(N)2 アフラトキシンB1 O1C=C[C@H]([C@H]1O2)c3c 2cc(OC)c4c3OC(=O)C5=C4CC C(=O)5
- 19. 分子の符号化:分子情報を「ググれる」まで 必ずしも符号化がうまく行かない系もある フェロセン • C12C3C4C5C1[Fe]23451234C5C1C2C3C45 • [CH-]1C=CC=C1.[CH-]1C=CC=C1.[Fe+2]
- 20. 量子化学計算データベースの構築 • データベースはpubchemを用いる • 計算で実験に近い値を得る! – 密度汎関数(B3LYP functional) – 6-31G(d)基底関数での構造最適化 – TD-DFT 6-31G+(d)での励起状態 – 生体系、有機分子には最適な計算手法 • 精度、コスト比は最高 • インシリコ創薬向き • 分子の符号化: InChI/SMILES • 一言で言うと、道具は万全。
- 21. 量子化学計算データベースの構築 • Related works – NIST Web Book • http://webbook.nist.gov/chemistry/ • さまざまな計算方法の比較がある。分子種は少ない。 – Harvard Clean Energy Project • http://cleanenergy.molecularspace.org/ • 2500万分子(?)、光デバイスとして使える分子のみ – 杉本ら:2013CBI学会ポスター • 方向性はほぼ同じ(この研究は2014年から始めた)
- 22. どうやっているか? • 3次元の初期構造をSMILESから作る – SDFファイルにはMMによる3D構造が入っているが精 度が悪いのでつかわない。 – OpenBABEL -h (水素負荷) --gen3d (3次元構造生成) • GAMESS+fireflyで第一原理量子化学計算 – Gaussianはpoliticalな問題がある。 – PM3構造最適化 – Hartree-Fock/STO-6G構造最適化 – B3LYP/6-31G(d)構造最適化:FireFlyは高速。 – TDDFT/6-31G+(d)で励起状態10個
- 23. データベースの作成方法 • OpenBABEL大活躍 • 化合物データベースの切り出し – PubChemの分子量の小さい順にソート – OpenBABEL • SMILES表記による分子符号化 – Isomeric smilesで立体構造保持した初期データ – OC[C@@H](O1)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@ @H](O)1 – CCC[C@@H](O)CCC=CC=CC#CC#CC=CCO – CC(=O)OCCC(/C)=CC[C@H](C(C)=C)CCC=C
- 24. SMILESから分子を生成する アフラトキシン O1C=C[C@H]([C@H]1O2)c3c2cc(OC)c4c3OC(=O)C5=C4CCC(=O)5 OpenBABEL あとは量子化学計算
- 25. 第一原理計算on クラスタ • いわゆるmassively parallel • 分子量500程度が限界 – Intel Xeon 5570 (2.93GHz) 4コア12時間で計算で きる限界 – 創薬におけるLipinsky’s Ruleに合う – これ以上になると分子の高次の構造が重要にな る(タンパク質など)
- 26. どうやっているか • 計算がおわったらアップロード – http://pubchemqc.riken.jp/ – 入力ファイル、出力ファイル、最終的な分子構造 だけを切り出したmolファイル
- 30. The PubChemQC Project • http://pubchemqc.riken.jp/ • PubChemプロジェクトから分子情報を得て、ひた すら分子の構造などを第一原理計算によって求 める(実験値の代替可能程度) • 2014/1/15 – 1万3千分子 • 2014/7/29 – 155,792分子+ 励起状態155,456分子 • 2014/10/30 – 906,798分子+励起状態906,229分子
- 31. このプロジェクトの難しさ • 分子の第一原理計算に必要なパラメータが 必ずしも統一的ではない。 • 分子によって収束回数が大きく違う。最終結 果も初期構造に引きずられてしまうこともある。 • 計算リソース確保 – Raspberry Pi? NVIDIA Jetson? Bonic? • 分子の符号化は本質的にはグラフ理論を使 う…同形の計算量が多すぎるため、heuristic なものとなる…
- 32. 経験から得られた感覚 • 炭素の三重結合を含むと最適化が難しい。 • 分子量が500程度の分子は、「分子の名前」 で構造はほぼ決定されている – B3LYPによる補正は軽微(だが重要) • 分子量1000以上の分子の構造最適化は「分 子の名前」だけでは難しいかも。 – なかなか収束しない – タンパク質は電荷や水の効果が大きい
- 33. The PubChemQC Project • RICC (理研情報基盤センターのスパコン)+Quest(Core2 quad 1.6GHz/node x 700台弱)で計算 • Quest: 1日数千-2万分子程度 • RICC 1024コア使うと3000-30000分子/day • Corei7 920だと5-20分子/day • E5-2650 v2 (2.60GHz) 10-30分子/day • 一日一万分子計算できても5000万分子計算するには… なんと – 5000日=14+年!!! – 工夫が必要(Raspberry Pi? NVIDIA Jetson? ボランティア?) • 京を全ノード使えば20日で全部計算可能かも – 1コアあたり30分子/日とすると、270万分子/日 – 20日くらいあれば全分子計算できるだろう
- 34. 全部計算するのに何年かかるか? • 今のままでは20年はかかるだろう… • でも25年前のコンピュータは??(1990年) • 486DX@25MHz • 68000@10MHz
- 35. 応用、発展の可能性 • 超高精度な有機合成、インシリコ創薬が可能になるかも! • 機械学習の導入で超高速な量子化学計算 – 秒速で1億分子計算できるようになるかも – すでに論文が出始めてる… – 有機分子、生体分子はそんなに難しくないはず • 欲しい物性を持った分子を一発検索できるようになる。 – こんなところにある官能基がついていて、 – こんなところにHOMOが張り出しててこの分子のLUMOと反応 – このエネルギー付近に励起状態があって光反応してほしい • 化学反応データベースも創りたい – 精密な量子化学計算が必要+重要 – GRRMと機械学習を組み合わせる? • PDBに登録されているタンパク質の構造最適化の自動化 http://pubchemqc.riken.jp/