Capitulo 21

21
Mediadores celulares III. Angiotensinas, cininas,
citocinas y otros mediadores peptídicos
E. Morcillo y J. Cortijo

Los mediadores celulares que se incluyen en este ca- células yuxtaglomerulares del riñón. La semivida de la re-
pítulo constituyen un conjunto de sustancias extraordi- nina circulante es de aproximadamente 15 min.
nariamente variadas en su origen, naturaleza y funciones b) Enzima convertidora. Es una metaloproteasa de
con un solo punto en común: ser péptidos, polipéptidos tipo dipeptidilcarboxipeptidasa que da origen al octa-
o proteínas. Algunas de estas sustancias y de los fárma- péptido angiotensina II, de gran actividad biológica. La
cos que las modifican son verdaderos clásicos en el campo enzima convertidora de la especie humana es una ma-
de los autacoides con evidente repercusión terapéutica croproteína de 1.278 aminoácidos, con dos sitios activos
(p. ej., la angiotensina o los inhibidores de la enzima con- por molécula y una región para unión de Zn2+. Su locali-
vertidora). En otros casos se trata de sustancias identifi- zación preferente es el endotelio vascular (sobre todo pul-
cadas en la última década, cuyo papel en fisiopatología monar), pero también existe en el plasma y en otros teji-
no está aún bien establecido. Por todo ello, la descripción dos. La enzima convertidora es, a diferencia de la renina,
de tantos mediadores en un mismo capítulo puede resul- una enzima con poca especificidad de sustrato, ya que
tar abigarrada, pero es insoslayable porque su manipula- también es activa sobre otros péptidos: bradicinina (cini-
ción farmacológica constituye probablemente la base de nasa II, v. más adelante), sustancia P y encefalinas.
vías muy prometedoras en la futura terapéutica. c) Angiotensinasas. Se localizan en el plasma y en los
tejidos. La Asp-aminopeptidasa (angiotensinasa A) da
lugar a la formación de angiotensina III, heptapéptido ac-
I. MEDIADORES PEPTÍDICOS tivo (igual potencia que la angiotensina II como activa-
dor de la liberación de aldosterona, pero con escasa
actividad hipertensora y estimuladora de médula supra-
A. ANGIOTENSINAS rrenal). Sobre este péptido actúan otras enzimas no se-
lectivas (aminopeptidasas, endopeptidasas y carboxipep-
tidasas) que originan restos de escasa o nula actividad. Se
1. Síntesis de angiotensinas
ha descrito una endopeptidasa (angiotensinasa B) que hi-
El sistema renina-angiotensina está implicado en la ho- droliza la angiotensina II en dos tetrapéptidos y que
meostasia cardiovascular y el balance hidroelectrolítico. puede ser idéntica a la endopeptidasa neutra 24.11 (v. más
El precursor de las angiotensinas es una a2-globulina plas- adelante).
mática sintetizada principalmente en el hígado y deno- d) Vías alternativas. En la síntesis de angiotensinas
minada angiotensinógeno. Sobre éste actúan de modo se- existen varias rutas alternativas. En una de ellas, primero
cuencial varias enzimas (fig. 21-1): actúa la Asp-aminopeptidasa sobre la angiotensina I,
dando lugar a la formación del nonapéptido [des-Asp1]
a) Renina. La renina humana (glucoproteína de 340 angiotensina I (poco activo) y sobre éste la enzima con-
aminoácidos) es una aspartilproteasa cuyo principal sus- vertidora produce angiotensina III. Esta vía metabólica
trato es el angiotensinógeno, sobre el cual actúa dando sólo es significativa en algunos tejidos, como la glándula
origen al decapéptido angiotensina I, virtualmente inac- suprarrenal.
tivo. El angiotensinógeno es sintetizado y segregado con- Otra ruta alternativa se produce por la actuación de
tinuamente por el hígado, manteniendo niveles circulan- diversas endopeptidasas (endopeptidasa 24.11, metalo-
tes de ~1 µmol, próximos a la Km de renina. A su vez, la endopeptidasa 24.15 o proliendopeptidasa 24.26) sobre
renina deriva —por acción de una proteasa no caracteri- la angiotensina I, dando lugar a la producción de angio-
zada— de la prorrenina (inactiva) y ésta, de una prepro- tensina (1-7). Esta vía metabólica adquiere importancia
enzima. La renina, cuyo gen ha sido clonado, es sinteti- en presencia de inhibidores de la enzima convertidora
zada, almacenada y liberada, principalmente, por las (v. más adelante). La angiotensina (1-7) carece de las ac-

343

344 Farmacología humana

ANGIOTENSINÓGENO
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 POSIBILIDADES FARMACOLÓGICAS
H2N–Asp–Arg–Val–Tyr –lle–His–Pro–Phe–His–Leu–Val –lle–His–Ser–R DE ACTUACIÓN

Renina Inhibidores de la liberación
y activación de la renina
ANGIOTENSINA I
H2N–Asp–Arg–Val–Tyr–lle–His–Pro–Phe–His–Leu–COOH

Enzima convertidora Inhibidores de la
enzima convertidora

ANGIOTENSINA II Antagonistas de la
H2N–Asp–Arg–Val–Tyr–lle–His–Pro–Phe–COOH angiotensina II

Asp-amino-
peptidasa

ANGIOTENSINA III
H2N–Arg–Val–Tyr–lle–His–Pro–Phe–COOH

Aminopeptidasas Endopeptidasas Carboxipeptidasas

FRAGMENTOS INACTIVOS

Fig. 21-1. Sistema renina-angiotensina. Estructura y síntesis de angiotensinas, papel fisiológico y posibilidades farmacológicas de
actuación.

tividades propias de la angiotensina II, excepto la libera- ceptor AT1 tiene 359 aminoácidos y pertenece a la su-
ción de vasopresina y prostaglandinas, e incluso ejerce ac- perfamilia de los receptores acoplados a proteína G
ciones contrapuestas a las de angiotensina II, como efecto (v. cap. 3), habiéndose descrito dos isoformas, AT1A y
natriurético y disminución de la resistencia vascular re- AT1B. Al parecer, la mayoría de los efectos farmacológi-
nal. Se ignora el significado fisiológico de este péptido. cos de la angiotensina II están mediados por la activación
También se ha detectado en varios tejidos la existencia de los receptores AT1. El subtipo AT2, que consta de 363
del hexapéptido angiotensina (3-8) (angiotensina IV) aminoácidos (con sólo el 32 % de homología con el sub-
cuyo origen metabólico, actividad biológica e importan- tipo AT1), presenta una adscripción funcional poco co-
cia fisiológica son inciertas. nocida.
Se ha descrito asimismo la posibilidad de formación de
angiotensina II por la actuación de otras enzimas tisula- El receptor AT1, a través de la proteína Gq,, activa la isoforma b de
res, como catepsina G, cimasa y tonina, pero se ignora la la fosfolipasa C (PLCb) disparando así la secuencia inositol-trifosfato,
posible relevancia fisiológica de esta vía alternativa. calcio intracelular, unión calcio-calmodulina y activación de ATPasas
y cinasas que median la respuesta celular. Asimismo, la activación de
e) Sistema renina-angiotensina tisular. Es importante PLCb y fosfolipasa D da lugar a la formación de diacilglicerol y activa-
reconocer que, además del sistema renina-angiotensina ción de proteín-cinasa C. En ciertos casos (células cromafines, ganglio
plasmático o circulante, existe otro de base local o tisu- simpático o miocardio), la angiotensina II produce despolarización y
lar que tendría una función auto/paracrina. Se han iden- entrada de Ca2+ a través de canales de Ca2+ dependientes del voltaje (v.
cap. 3).
tificado todos los componentes del sistema renina-angio-
La activación de los receptores AT1 también puede estimular la fos-
tensina (actividad tipo-renina y enzima convertidora) en folipasa A2 y liberar eicosanoides (p. ej., en el riñón). En algunos teji-
la pared vascular, el miocardio, el cerebro y otras locali- dos (suprarrenal, renal o hepático), el receptor de angiotensina II se
zaciones. Sin embargo, la interrelación de ambos siste- encuentra acoplado negativamente a la adenililciclasa mediante una
mas (circulante frente a tisular) y su contribución relativa proteína G inhibitoria (Gi) reduciendo, por lo tanto, la actividad de pro-
teincinasa A.
en condiciones normales y patológicas son poco conoci- Además de las respuestas inmediatas, los receptores AT1 están im-
das, sobre todo en la especie humana. plicados en respuestas a largo plazo, por ejemplo, hipertrofia e hiper-
plasia de músculo liso vascular y miocardio. Este efecto está mediado
por las cinasas de proteínas asociadas a microtúbulos (MAP-cinasas) y
2. Receptor de angiotensina el aumento de la expresión de protooncogenes como c-fos y c-jun que
y mecanismo de acción codifican las proteínas FOS y JUN. Estas proteínas forman un hetero-
dímero, la proteína activadora 1 (AP-1), que es un factor de transcrip-
Existen dos subtipos de receptores para angiotensi- ción regulador de varios genes implicados en el crecimiento celular y la
na II denominados AT1 y AT2. Por el receptor AT1 tiene formación de proteínas de matriz extracelular (p. ej., colágeno o fibro-
alta afinidad el antagonista losartán (v. más adelante) y nectina). Asimismo, la activación de AT1 incrementa la fosforilación de
residuos de tirosina en varias proteínas al activar una tirosín-cinasa so-
baja el PD123177, siendo lo contrario válido para el sub- luble. Entre estas proteínas se encuentra la denominada Stat91, otro
tipo AT2. Ambos receptores han sido clonados y son el factor de transcripción que también aumenta la expresión de varios pro-
producto de los genes at1 y at2, respectivamente. El re- tooncogenes.

21. Mediadores celulares III. Angiotensinas, cininas, citocinas y otros mediadores peptídicos 345

Se conocen peor las consecuencias de la activación del subtipo AT2, hipotálamo y sobre la hipófisis posterior, y la secreción
en cuanto a sus mecanismos de acoplamiento y transducción de señal. de ACTH por acción sobre la eminencia media y la hi-
Inhibe, mediante la proteína G, una fosfatasa de tirosina y regula ca-
nales de potasio. Aunque su existencia en tejido fetal es amplia, la dis- pófisis anterior.
tribución en el adulto es más restringida y su adscripción funcional es
poco conocida.
3.4. Riñón y glándulas suprarrenales
Existen probablemente otros subtipos de receptores La angiotensina II disminuye la excreción urinaria de
para angiotensina II; se han descrito también receptores Na+ por un efecto directo en el túbulo proximal. Además,
específicos para angiotensina (1-7) y angiotensina IV, la angiotensina II, incluso a dosis que apenas modifican
pero se desconoce todavía la importancia de sus accio- la presión arterial, estimula poderosamente la síntesis (ac-
nes. tivación de la transformación de colesterol en pregneno-
lona) y secreción de aldosterona por la capa glomerulosa
de la corteza suprarrenal y favorece (influencia trófica o
3. Efectos fisiofarmacológicos permisiva) la actuación de otros estímulos hormonales
o iónicos sobre la liberación de aldosterona. Aunque de
3.1. Cardiovasculares menor rango fisiológico, la angiotensina II estimula la se-
La angiotensina II produce una intensa contracción ar- creción de catecolaminas por la médula suprarrenal.
teriolar en los territorios renal, cutáneo y esplácnico, con
efectos menores en otras localizaciones (cerebral, coro- 4. Regulación de la formación de angiotensina
naria, pulmonar y musculatura esquelética) y mínima en
el territorio venoso. El resultado hemodinámico global La actividad de la renina es el paso limitante de la
es el aumento de la resistencia vascular periférica e hi- velocidad de síntesis de la angiotensina II. Es lógico
pertensión. En base molar, la angiotensina es unas 40 ve- que los factores que estimulan la secreción de renina por
ces más potente que la noradrenalina como hipertensor. las células yuxtaglomerulares sean determinantes de la
La vasoconstricción se debe a la activación de receptores actividad del sistema renina-angiotensina. Estos facto-
en el músculo liso vascular y a una acción indirecta adre- res son:
nérgica.
Sobre el corazón ejerce una acción inotropa positiva a) Actividad de b1-adrenoceptores situados en célu-
(en parte directa y en parte consecuencia de la actividad las yuxtaglomerulares: estos receptores son estimulados
simpática); indirectamente, el aumento de resistencia pe- por la noradrenalina liberada de las terminaciones del
riférica puede provocar bradicardia refleja y disminución simpático que inerva el aparato yuxtaglomerular y por las
del gasto cardíaco. catecolaminas circulantes. El bloqueo b disminuye la se-
La angiotensina II promueve el crecimiento de células creción de renina (v. caps. 15 y 16).
musculares lisas vasculares y células miocárdicas, y está b) Actividad de barorreceptores situados en arterio-
implicada en la hipertrofia e hiperplasia vascular y car- las aferentes glomerulares: la disminución de la presión
díaca que se presenta en varias patologías. de perfusión renal dispara la secreción de renina a través
de un aumento local de prostaglandinas, mientras que el
incremento tensional (estiramiento de los receptores)
3.2. Sistema nervioso simpático produce el efecto contrario.
c) Actividad de las células de la mácula densa, adya-
A nivel periférico, la angiotensina estimula la libera-
centes a las células yuxtaglomerulares, sensibles a su en-
ción de noradrenalina de las terminaciones nerviosas, in-
torno iónico y en concreto a cambios en la concentración
hibe su recaptación y facilita la transmisión ganglionar.
de Cl–; la depleción de Na+ incrementa la secreción de re-
A nivel central, la angiotensina incrementa la actividad
nina mediante la formación local de prostaglandinas.
simpática originada en el tronco cerebral por una acción
d) Autorregulación local: la acción directa de la an-
sobre el área postrema.
giotensina II sobre las células yuxtaglomerulares frena la
secreción de renina.
3.3. Sistema nervioso central
5. Significado fisiopatológico
Tanto el precursor como las enzimas del sistema re-
nina-angiotensina están presentes en el SNC, donde la El sistema renina-angiotensina circulante participa en
angiotensina desempeña un papel, aún no completa- la regulación de la presión arterial a corto plazo mediante
mente dilucidado, como neurotransmisor o neuromodu- el aumento de las resistencias periféricas y a largo plazo
lador. La angiotensina II tiene acción dipsógena al actuar con la retención de Na+ y agua, cooperando así en el man-
sobre órganos circunventriculares carentes de barrera he- tenimiento del balance hidroelectrolítico. Está implicado
matoencefálica. La angiotensina estimula la secreción de en la patogenia de algunas formas de hipertensión (for-
vasopresina por acción sobre el núcleo supraóptico del mas con renina alta, como es el caso de la renovascular),


y en la reacción del organismo a la administración de fár- Los recientes avances en el conocimiento molecular de
macos hipotensores y diuréticos, así como en los meca- la renina (la enzima recombinante humana ha sido cris-
nismos compensadores que se desencadenan durante la talizada y estudiada por difracción de rayos X) han per-
insuficiencia cardíaca congestiva (v. caps. 35 y 36) y otras mitido obtener inhibidores con interés terapéutico real.
patologías cardiovasculares. Asimismo, el sistema re- Hay tripéptidos y dipéptidos con acción hipotensora de-
nina-angiotensina interviene en los procesos de remode- mostrada en seres humanos por vía intravenosa. Así, el
lación vascular y cardíaca presentes en diversas patolo- enalkirén es un dipéptido que continúa en fase II de es-
gías cardiovasculares como la insuficiencia cardíaca, lo tudio en hipertensos. Aunque existen análogos no peptí-
que constituye la base de nuevas indicaciones para la in- dicos (remikirén y otros), la biodisponibilidad oral es po-
terferencia farmacológica de este sistema (v. más ade- bre y la semivida corta. Es probable, no obstante, que se
lante). aporten fármacos útiles en clínica en los próximos años.
Los estudios en animales transgénicos y el análisis ge- Debe tenerse en cuenta que la especificidad del sustrato
nético poblacional han llevado a la conclusión de que al- de la renina la vuelve muy atractiva como objetivo far-
gunas alteraciones genéticas están relacionadas con la hi- macológico.
pertensión. Así, determinadas mutaciones específicas en
el gen de angiotensinógeno se han asociado a hiperten-
6.3. Inhibidores de la enzima convertidora
sión esencial, y la presentación de homocigotos para un
determinado alelo del gen de la enzima convertidora de Es el grupo con mayor proyección clínica. El primer
angiotensina se acompaña de un riesgo aumentado de en- inhibidor estudiado, el nonapéptido teprótido —encon-
fermedad cardiovascular. trado en el veneno de la víbora Bothrops jararaca— ya
demostró actividad administrado por vía IV en la hiper-
tensión y la insuficiencia cardíaca congestiva. En la ac-
6. Posibilidades de actuación farmacológica
tualidad se dispone de una gran diversidad de compues-
La importante contribución de este sistema en diver- tos muy activos por vía oral, cuyo prototipo es el dipéptido
sos estados patológicos induce a modificar o reducir su D-3-mercaptometilpropionil-L-prolina o captopril.
actividad con fines terapéuticos. Esto se puede conseguir El captopril disminuye de inmediato la presión arte-
actuando sobre los mecanismos estimuladores de la pro- rial en individuos normales deplecionados de Na+ y en
ducción de renina, la acción de la renina sobre el angio- hipertensos con aumento de actividad de renina plasmá-
tensinógeno, la producción de angiotensina II y la acción tica. Sin embargo, su administración continuada hace des-
de la angiotensina II sobre sus receptores. Adicional- cender la presión arterial en individuos normales nor-
mente se puede modificar la producción de la aldosterona mosódicos y en la mayoría de los hipertensos, sin que el
y la acción de ésta sobre sus receptores. La posibilidad descenso guarde relación con los niveles de actividad de
del abordaje de la hipertensión esencial mediante tera- renina plasmática. Parece evidente que a la inhibición de
pia génica resulta prematuro, pero está siendo conside- la enzima convertidora se añaden otras acciones, como el
rado al haberse detectado mutaciones y polimorfismo en posible aumento de los niveles de angiotensina (1-7) (al
determinados genes que codifican para el sistema renina- desviarse la angiotensina I por una vía metabólica alter-
angiotensina (v. antes). nativa), el incremento de bradicinina (al inhibirse su de-
gradación, ya que la cininasa II es la misma enzima con-
vertidora de angiotensina) y el aumento de la producción
6.1. Inhibidores de la liberación de renina
local de prostanoides (v. cap. 39). El perfil hemodinámi-
Son fármacos no selectivos. Tanto los b-bloqueantes, co del captopril, con disminución de la poscarga y del
que bloquean el b1-adrenoceptor en células yuxtaglome- retorno venoso, determina también que sea particular-
rulares, como la a-metildopa y la clonidina, que reducen mente útil en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
la actividad simpática central, inhiben la liberación de re- (v. cap. 36). Asimismo, los inhibidores de la enzima con-
nina. Los antiinflamatorios no esteroideos pueden dis- vertidora pueden interferir en la aterogénesis y son pro-
minuir la formación de renina al inhibir la producción in- tectores de la función renal en pacientes con nefropatía
trarrenal de prostaglandinas. diabética (v. cap. 54, IV, 3) o hipertensiva. El captopril
tiene —por la existencia de grupos tioles en su molécula—
actividad de antirradicales libres, lo que puede contribuir
6.2. Inhibidores de la actividad de renina
al efecto beneficioso en la isquemia miocárdica.
Algunos péptidos análogos estructurales de ciertas Existen ya numerosos fármacos cuyo mecanismo de
zonas del angiotensinógeno producen hipotensión en acción, efectos farmacológicos e indicaciones terapéuti-
voluntarios sanos. Los pentapéptidos pepstatina y N-ace- cas son semejantes al captopril. El dipéptido enalapril
tilpepstatina inhiben varias proteasas, entre ellas la re- es un profármaco que se activa por esterólisis hepática a
nina. También se han ensayado anticuerpos monoclo- enalaprilato. Las ventajas que aporta el enalapril respecto
nales antirrenina humana, pero plantean dificultades al captopril son: mayor potencia y duración de acción, y
técnicas. menor incidencia de algunos efectos adversos. El lisino-


pril no requiere transformarse en el organismo y tiene sartán (DuP753), un bloqueante selectivo AT1, que se en-
mayor duración de acción que el enalapril, pero su ab- cuentra ya disponible para uso clínico en hipertensión,
sorción oral es lenta e incompleta. Otros inhibidores de aunque probablemente logre ampliar sus indicaciones de
la enzima convertidora del mismo subgrupo farmacoló- forma similar a los inhibidores de la enzima convertidora.
gico, también disponibles en clínica, son benazepril, cila- Existen otros compuestos de este mismo grupo en varias
zapril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril y moexi- fases de desarrollo.
pril. El fosinopril pertenece a un nuevo subgrupo que
contiene fósforo en su molécula. En los últimos años se
ha asistido a una notable ampliación del abanico de indi- B. CININAS
caciones para este tipo de fármacos, desde la hipertensión
arterial hasta otras patologías prevalentes ya menciona-
1. Estructura, síntesis y degradación
das, que se explicarán en los correspondientes capítulos.
Las cininas son péptidos derivados de los cininógenos
(a2-globulinas de síntesis principalmente hepática) por la
6.4. Antagonistas de la angiotensina II
acción de las calicreínas (serina-proteasas específicas).
Se han estudiado modificaciones de la estructura de la Existe un cininógeno de alto (110 kD, plasmático) y otro
angiotensina II que aumenten la afinidad y disminuyan de bajo (70 kD, tisular) peso molecular. También existen
la actividad intrínseca y la velocidad de degradación. El dos tipos de calicreína, la plasmática (36 kD) y la tisular
derivado más conocido es el octapéptido [Sarl, Val5, Ala8] (páncreas, riñón, glándula salival, etc.) de menor tamaño
angiotensina o saralasina. Pero este fármaco no es activo molecular (29 kD).
por vía oral, su semivida es corta y posee cierto grado de La calicreína plasmática actúa sobre el cininógeno de
actividad intrínseca (agonista parcial) que origina res- alto peso molecular para producir el nonapéptido bradi-
puestas presoras en hipertensos con baja renina, limi- cinina. La calicreína tisular puede actuar sobre los cini-
tando su uso clínico. Existen otros antagonistas peptí- nógenos de alto y bajo tamaño molecular, dando lugar al
dicos, como [Sarl, Ile8] Ang II y [Sarl, Val5, Phe(Br5)8] decapéptido calidina o Lys-bradicinina (fig. 21-2).
Ang II, con más interés heurístico que clínico. La actividad de la calicreína surge por la acción de pro-
En la actualidad se está caracterizando una serie de an- teasas sobre precalicreínas inactivas. La precalicreína
tagonistas no peptídicos, activos por vía oral, que poseen plasmática circula formando un complejo 1:1 con su sus-
un futuro clínico prometedor. El más relevante es el lo- trato, el cininógeno de alto peso molecular. La proteasa

–
– Factor Hageman

+
– Factor Hageman
activado
– +

Fragmentos

+
PRECALICREÍNA CALICREÍNA
PLASMÁTICA PLASMÁTICA

CININÓGENO DE BRADICININA
ALTO PESO MOLECULAR
H2N–Arg–Pro–Pro–Gly–Phe–Ser–Pro–Phe–Arg–COOH
Cininasa I
CALIDINA Cininasa II
CININÓGENO DE H2N–Lys–Arg–Pro–Pro–Gly–Phe–Ser–Pro–Phe–Arg–COOH
BAJO PESO MOLECULAR

PRECALICREÍNA CALICREÍNA
TISULAR TISULAR

Proteína
no identificada

Fig. 21-2. Sistema calicreína-cininas. Estructura y síntesis de cininas. El factor Hageman es activado por contacto con una super-
ficie cargada negativamente.


que activa la precalicreína plasmática es el factor Hage- que la existencia de estos metabolitos de bradicinina está
man. A su vez, este factor se activa por contacto con su- precisamente aumentada en situaciones de lesión tisular
perficies moleculares cargadas negativamente (p. ej., e inflamación.
colágeno, lipopolisacáridos bacterianos, heparina, pro-
ductos plaquetarios y depósito de uratos). También la ca-
3. Efectos farmacológicos
licreína puede activar el factor Hageman, cerrando así un
y papel en fisiopatología
mecanismo de retroalimentación. No se ha identificado
la proteasa que activa la precalicreína tisular. Las cininas son potentes vasodilatadoras. Esta dilata-
El mecanismo promotor de la cascada de las cininas a ción se ejerce principalmente sobre las arteriolas (recep-
su vez está vinculado a otros procesos biológicos. Así, el tor B2) en la circulación muscular esquelética, renal, cu-
factor Hageman es un componente de la coagulación in- tánea, esplácnica, coronaria y cerebral, mientras que en
trínseca (factor XII) (v. cap. 46) y la calicreína puede ac- las grandes arterias de conducción y las grandes venas se
tivar la cascada del complemento, y la fibrinólisis al con- produce contracción (receptor B1). Las cininas producen
vertir el plasminógeno en plasmina (v. cap. 46). también relajación de vénulas (receptor B2). La dilata-
La formación de cininas está controlada por varios sis- ción de los vasos de resistencia implica un descenso de la
temas. El primero está constituido por los inhibidores presión arterial sistémica y taquicardia refleja (no hay es-
plasmáticos de proteasas; los mejor conocidos son la a2- timulación cardíaca directa). Las cininas —junto a otros
macroglobulina, el inhibidor del primer componente ac- mediadores— se han implicado en el ajuste circulatorio
tivado del complemento, y la a1-antitripsina. Este último (p. ej., cierre del ductus arteriosus y vasoconstricción um-
es también importante en la inhibición de la calicreína ti- bilical) del recién nacido. La relajación del músculo liso
sular. vascular por cininas (receptor B2) es endotelio-depen-
Otro mecanismo de control del sistema es la rápida de- diente, es decir, implica la liberación del «factor relajante
gradación de las cininas, cuya semivida plasmática es muy endotelial» (v. cap. anterior) y prostanoides. En la mi-
corta (alrededor de 15 seg). De este eficiente proceso se crocirculación (capilares y vénulas poscapilares), las ci-
encargan enzimas poco selectivas: las cininasas I y II. La ninas aumentan la permeabilidad vascular (receptores
cininasa I (plasmática o carboxipeptidasa N, y unida a B2) por contracción de células endoteliales y producen
membrana o carboxipeptidasa M) da lugar a las des-Arg- edema.
cininas, sin actividad biológica, excepto en condiciones Los efectos de las cininas sobre el músculo liso extra-
de lesión tisular. La actividad de la cininasa II, que ori- vascular varían según la especie. En la especie humana
gina productos inactivos, radica en dos enzimas de am- producen broncoconstricción, sobre todo en asmáticos.
plia distribución: a) la enzima convertidora de angioten- Existen datos que indican la implicación de las cininas en
sina, localizada en el endotelio vascular (sobre todo la regulación del metabolismo glúcido en el músculo es-
pulmonar; y de hecho, el 80-90 % de la bradicinina es des- triado.
truida en un solo paso por pulmón), el epitelio tubular re- Las cininas estimulan intensamente las terminaciones
nal y las células neuroepiteliales y b) la endopeptidasa nerviosas sensoriales (receptores B2), donde producen
neutra 24.11, también activa sobre la sustancia P, el pép- despolarización; por consiguiente, causan dolor y evocan
tido natriurético auricular, la encefalina (encefalinasa), reflejos nociceptivos. Existen también receptores de bra-
la neurotensina y otros péptidos. Debe recordarse que la dicinina en ganglios sensoriales y médula espinal.
afinidad de la enzima convertidora de angiotensina por La activación de receptores de cininas en el túbulo co-
cininas es dos órdenes de magnitud mayor que por an- lector incrementa el transporte electrogénico de Cl–. A
giotensina I. su vez, la aldosterona aumenta la concentración de cali-
creína en el riñón. Estas acciones sugieren un papel de las
cininas en la regulación local de la función renal.
2. Mecanismo de acción
A pesar de sus acciones vasculares y sobre el balance
Los perfiles farmacológicos de la bradicinina y la cali- hidroelectrolítico, no está aclarado el papel de las cininas
dina son semejantes, de modo que la calidina no requiere en la homeostasia de la presión arterial. En cambio
convertirse en bradicinina para ser biológicamente activa. —aunque mal conocido— parece evidente que desem-
La acción de las cininas se ejerce por dos tipos de recep- peñan un papel en la nocicepción y la inflamación. Nu-
tores: Bl y B2. El receptor B2 se expresa de forma consti- merosos datos experimentales sugieren la implicación de
tutiva y media la mayoría de los efectos de la bradicinina las cininas en la rinitis (alergia e infección por rinovirus),
y la calidina. Este receptor ha sido clonado, pertenece a el angioedema hereditario (donde se ha descrito un défi-
la superfamilia de receptores acoplados a proteína G y su cit del inhibidor del primer componente activado del com-
estimulación activa la fosfolipasa C, la proteín-cinasa C plemento), la gota (inflamación por depósitos de uratos)
y la fosfolipasa A2 (síntesis de prostanoides) (v. cap 3). El y el shock endotóxico. El hallazgo de que la cininasa II
receptor B1 tiene mayor afinidad por des-Arg-cininas que (endopeptidasa neutra 24.11) es idéntica al antígeno de
por la propia bradicinina, siendo su expresión inducible la leucemia linfoblástica aguda común añade una nueva
(up regulation) por lesión tisular. Es interesante observar dimensión al papel de las cininas en patología.


4. Manipulación farmacológica presor conocido, filogenéticamente relacionado con las sarafotoxinas
(obtenidas de un veneno de serpiente). La ET-1 deriva de un precur-
sor inactivo (big ET-1) por la acción de una metaloproteasa neutra ca-
4.1. Inhibición de la actividad de la calicreína racterizada como endopeptidasa muy atípica, la enzima convertidora
de la endotelina. Este precursor deriva a su vez de una preproendote-
La aprotinina es un péptido de 58 aminoácidos obte- lina de 212 aminoácidos. En la especie humana se han aislado los iso-
nido de la parótida y el pulmón bovinos, inhibidor com- péptidos ET-2 y ET-3. La ET-1 es la única endotelina presente en cé-
petitivo de varias proteasas (calicreína, tripsina, plasmina lulas endoteliales y se expresa también en una gran variedad de tejidos;
y algunos factores de la coagulación). Inactiva por vía la distribución de ET-2 es más restringida (riñón e intestino); la ET-3
se expresa en cerebro, pulmón, intestino y glándula adrenal. Las en-
oral, su semivida por vía parenteral es corta (unos dotelinas al parecer no están presentes de forma constitutiva, sino que
150 min). Se ha utilizado en el tratamiento de la pancrea- son reguladas por cambios en la transcripción génica en respuesta a
titis aguda, el síndrome carcinoide, en hemorragias por una amplísima variedad de estímulos físicos (desgarro o tensión) y quí-
fibrinólisis patológica y en ciertos tipos de shock, pero su micos (hipoxia, endotoxina, trombina, adrenalina, angiotensina II y ci-
eficacia clínica no está totalmente establecida. Parece efi- tocinas).
caz, sin embargo, para evitar la pérdida de sangre que
normalmente ocurre en cirugía cardíaca que requiere by- 2. Receptores de endotelina
pass cardiopulmonar. Se investigan nuevos péptidos con
analogía estructural a la zona del sustrato (cininógeno) Se han identificado dos subtipos de receptores a la endotelina, ETA
que sufre la acción catalítica de la calicreína. (rango de afinidad: ET-1 = ET-2 > ET-3) y ETB (ET-1 = ET-2 = ET-3).
Estos receptores tienen una amplia distribución (corazón, pulmón, ri-
ñón, cerebro, hígado, intestino, placenta y útero) aunque sólo el pri-
mero se expresa en el músculo liso vascular (vasoconstricción) y el se-
4.2. Antagonistas de los receptores de las cininas gundo, en el endotelio (vasodilatación).
Se dispone de péptidos antagonistas selectivos de los Inicialmente se propuso que la endotelina podría ser un ligando en-
dógeno del canal de Ca2+ dependiente del voltaje, pero no se ha con-
receptores B2. El mejor estudiado es el icatibant (Hoe firmado esta hipótesis en la mayoría de los tejidos. El receptor de en-
140) que tiene aplicaciones potenciales en alergopatías, dotelina está acoplado a la proteína G, activando fosfolipasa C,
síndrome carcinoide y pancreatitis aguda. También se proteín-cinasa C y mitogénesis (ETA), y fosfolipasa A2 (ETB).
han desarrollado antagonistas no peptídicos del receptor
B2 (p. ej., WIN64338). Los antagonistas selectivos de B1
(des-Arg Hoe 140 y des-Arg9 [Leu8]-bradicinina) y los an- 3. Significado fisiológico y patológico
tagonistas mixtos Bl/B2 (p. ej., [D-Arg0, Hyp3, D-Phe7]- La ET-1 es vasoconstrictora en la mayoría de los territorios vascu-
bradicinina) pueden resultar atractivos en infecciones por lares estudiados. Los niveles plasmáticos de ET-1 en voluntarios sanos
rinovirus, dolor en quemados y tratamiento del asma alér- son muy bajos, por lo que puede considerarse que actúa localmente y
no como hormona circulante. Es pronto para definirse sobre la rele-
gico. Sin embargo, ningún antagonista de la bradicinina
vancia fisiológica de la ET-1 y la existencia de un equilibrio entre este
ha alcanzado por el momento uso clínico. factor vasoconstrictor y los factores relajantes endoteliales prostaciclina
y óxido nítrico. La ET-1 genera la proliferación de músculo liso vascu-
lar en la subíntima, una acción que sugiere su implicación en la atero-
C. ENDOTELINAS génesis. Es posible que el aumento de la ET-1 sea importante en la va-
soconstricción umbilical del recién nacido.
Además de acciones vasculares directas, la ET-1 modula la trans-
1. Producción de endotelinas misión adrenérgica y colinérgica, y está implicada en el reflejo quimio-
rreceptor arterial. Dada la amplia distribución de receptores, es pro-
El endotelio vascular humano produce un péptido de 21 aminoáci- bable que la ET-1 tenga funciones en diversos órganos y tejidos, incluido
dos (fig. 21-3) denominado endotelina 1 (ET-1), el más potente vaso- el sistema nervioso. Se ha descrito inmunorreactividad de tipo endote-

Arg lle Gly
Asp Ala
Met Gln

Arg Ser

Gly Gly
Leu Ser
Ser Gly Leu
Met
Cys Ser Cys N Phe Gly
Asp Cys Cys
Lys Ser Asn
Glu Ser Ser
Cys Val Tyr Phe Cys His Leu Asp lle lle Trp C N Ser Leu Arg Arg Phe Arg Tyr C

ET-1 a-ANP

Fig. 21-3. Estructura química de la endotelina 1 (ET-1) y del péptido natriurético auricular (a-ANP). Las líneas de unión entre
residuos de cisteína en la ET-1 y el ANP indican puentes disulfuro.


lina en macrófagos y monocitos (pero no en polimorfonucleares y lin- cadena la secreción de ANP. Sus niveles plasmáticos están elevados en
focitos), lo que sugiere su implicación en la inflamación. pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal cró-
Se han encontrado niveles plasmáticos elevados de ET-1 en el in- nica y ciertos casos de hipertensión esencial.
farto agudo de miocardio y la angina vasospástica, el shock cardiogé-
nico y endotóxico, la hemorragia subaracnoidea, la insuficiencia renal
aguda y en episodios agudos de asma. También se ha implicado a la en- 3. Aplicaciones terapéuticas
dotelina en la hipertensión pulmonar hipóxica crónica, en la granula-
matosis de Wegener y en el hemangioendotelioma. El propio ANP tiene interés potencial como diurético, ya que es un
El perfil farmacológico de la ET-2 es semejante al de la ET-1; en intenso natriurético sin pérdida de potasio y es capaz de deprimir el sis-
cambio, la ET-3 posee débil actividad vasoconstrictora y antiagregante tema renina-angiotensina. Este perfil lo haría útil en la retención hí-
plaquetaria. La carencia de inhibidores y antagonistas altamente selec- drica resistente a diuréticos convencionales o cuando existe deterioro
tivos hace difícil precisar el papel de las diferentes endotelinas en fi- de la función glomerular. Para que tenga uso clínico es necesario en-
siopatología. contrar análogos de mayor semivida y que sean activos por vía oral. Una
posibilidad es la sustitución de Cys7 por ácido 3-mercaptopropiónico
que lo hace resistente a endopeptidasas.
4. Manipulación farmacológica Otra alternativa es el bloqueo de los receptores ANPC o la inhibi-
ción de la endopeptidasa neutra, con el fin de incrementar el efecto del
Es prematuro definir áreas donde la actuación pueda tener interés ANP endógeno. La indicación clínica de estos inhibidores sería como
terapéutico. La patología vascular es una buena candidata, pero no ne- diuréticos y en la insuficiencia cardíaca. Algunos fármacos (p. ej., can-
cesariamente la única. Hay dos formas posibles de intervención: doxatril) se han estudiado en las fases I y II de ensayos clínicos. Tam-
bién se han estudiado inhibidores duales de la enzima convertidora de
a) Inhibidores de la enzima convertidora de endotelina; un inhi- angiotensina y de la endopeptidasa neutra. Estos fármacos serían úti-
bidor relativamente selectivo, el fosforamidón, disminuye la presión ar- les en hipertensión asociada a expansión de volumen y baja renina
terial en ratas normotensas e hipertensas. donde la eficacia de los inhibidores de la enzima convertidora es limi-
b) Antagonistas selectivos de receptores a endotelina. tada. Debe recordarse en este caso que los inhibidores de la endopep-
tidasa neutra tienen también potencial como analgésicos, ya que son in-
En ambos casos se carece en la actualidad de fármacos con proyec- hibidores de la encefalinasa (v. cap. 25).
ción clínica.

4. Otros péptidos
D. ATRIOPEPTINAS Y OTROS PÉPTIDOS Es creciente el número de péptidos de acción local (auto/paracrino)
identificados en diversas partes del organismo. Muchos de estos pépti-
dos se encuentran en células del sistema APUD (v. caps. 24 y 44).
1. Introducción
Las atriopeptinas son un grupo de péptidos dotados de un anillo de
17 aminoácidos cerrado por un puente disulfuro (esencial para su acti- II. CITOCINAS
vidad biológica), pero con diferencias en los aminoácidos del extremo
N-terminal. El más interesante en nuestro ámbito es el péptido natri-
urético auricular humano (a-ANP) que tiene 28 aminoácidos (fig. 21-3) 1. Características generales
que deriva mediante hidrólisis de un precursor de 126 aminoácidos (pro-
ANP). Inicialmente se localizó en miocitos auriculares, pero se ha de-
Se denominan interleucinas los autacoides de carácter
mostrado su amplia distribución en vasos, pulmón, médula suprarrenal polipeptídico que desempeñan un papel en la respuesta
y SNC (péptido natriurético cerebral o BNP). inmunológica, la reacción inflamatoria y la hemopoyesis.
Se han descrito dos tipos de receptores (ANPA y ANPB) por los que El origen celular de las interleucinas es muy diverso. Las
el a-ANP tiene afinidad similar. Estos receptores están acoplados po-
producidas por linfocitos T y monocitos activados por es-
sitivamente a guanililciclasa y su activación promueve la formación de
GMPc (v. cap. 3). Un tercer tipo de receptor (ANPC) es biológicamente timulación antigénica se denominaron linfocinas y mo-
inactivo, pero vehicula el acceso de ANP al interior celular, donde es nocinas, respectivamente. La complejidad de sus accio-
degradado por enzimas lisosomales. Además de este mecanismo, la en- nes intercelulares sobre los diversos tipos de leucocitos
dopeptidasa neutra 24.11 degrada el ANP abriendo el anillo entre Cys7 —y no sólo de linfocitos y monocitos— justifica la deno-
y Phe8.
minación de interleucinas. El hallazgo de que algunas de
ellas son producidas por, y pueden actuar sobre, otros ti-
2. Acciones fisiológicas y farmacológicas pos celulares (células endoteliales y epiteliales, fibro-
El ANP inhibe la recaptación de Na+ en el túbulo proximal y dis-
blastos, astrocitos, etc.) ha conducido a la denominación
minuye la reabsorción de Na+ y agua en los túbulos colectores medula- más genérica y preferible de citocinas.
res. Así pues, es natriurético y diurético sin modificar la eliminación de Se trata de hormonas locales genuinas (sistema au-
K+. Parte de estos efectos se debe a sus acciones vasculares sobre el ri- to/paracrino), aunque algunas tienen además una función
ñón, donde produce dilatación de la arteriola aferente glomerular,
endocrina. Se han descrito más de 50 citocinas con escasa
aumento de la velocidad de filtración glomerular y redistribución del
flujo sanguíneo. Es vasodilatador e inhibe la producción de renina y al- relación estructural entre ellas, excepto ser generalmente
dosterona. moléculas monocatenarias de 8 a 25 kD. Algunas citoci-
En el SNC destaca su presencia en núcleos relacionados con el con- nas son glucoproteínas cuyo tamaño molecular no excede
trol de la ingesta de agua y la inhibición de la secreción de vasopresina. los 80 kD. No están preformadas (es decir, no se expre-
A pesar de este conjunto de acciones, no se considera que el a-ANP
circulante sea un regulador fisiológico del balance hidroelectrolítico.
san de forma constitutiva) sino que su síntesis se induce
Sin embargo, la distensión de la pared auricular por aumento de la vo- en respuesta a estímulos activadores, se liberan y actúan
lemia, aumento de la presión arterial, etc., es el mecanismo que desen- sobre receptores específicos de membrana celular, cuya


expresión es también a veces un fenómeno transitorio de poyesis. Los macrófagos producen asimismo un factor
up-regulation. Las citocinas ejercen su actividad de un estimulante de la formación de colonias de granulocitos
modo secuencial, coordinado y están sometidas a una (G-CSF) (v. cap. 58).
compleja interregulación destinada a mantener la ho-
meostasia de procesos de proliferación, diferenciación y
3. Citocinas derivadas de linfocitos
reparación celulares.
No es posible, en el reducido espacio de este capítulo, La activación de determinadas subpoblaciones de lin-
sintetizar un campo en intensa expansión, como es el de focitos T (colaboradores, helper o CD4+) por estimula-
las citocinas. Las hemos agrupado por su origen, es decir, ción antigénica da lugar a la producción de una diversi-
por el tipo celular que de forma principal —pero no ex- dad de citocinas. La mejor estudiada es la IL-2 (~15 kD)
clusiva— contribuye a su producción y por algunas de sus que causa expansión clonal de linfocitos T específicos
características, para exponer a continuación sus recepto- para el antígeno, constituyendo así un punto clave en la
res específicos e indicaciones terapéuticas. Es recomen- respuesta inmunológica (v. cap. 23). Además tiene acti-
dable la consulta de bibliografía especializada. vidad sobre linfocitos B, células asesinas naturales o na-
tural killer (NK) y monocitos. La IL-3 (~15 kD) es un es-
timulador pluripotencial de células hemopoyéticas.
2. Citocinas derivadas de monocitos
La IL-4 (~15 kD) genera la proliferación y maduración
El «sistema de fagocitos mononucleares» tiene una am- de linfocitos B, y el crecimiento y activación de linfocitos
plia distribución (monocitos, macrófagos tisulares, célu- T (diferenciación de células TH2), y otros tipos celulares
las de Kupffer, células mesangiales renales, etc.) y una (eosinófilos, monocitos, mastocitos y timocitos). La IL-5
diversidad de funciones, desde la fagocitosis hasta fenó- (~20 kD) es un factor activador de eosinófilos con poco
menos inmunitarios complejos, como es el hecho de que efecto sobre linfocitos B en la especie humana.
los monocitos sean las células presentadoras de antígeno Los linfocitos T también producen IL-6, TNF-b, fac-
(APC) a los linfocitos T. Los monocitos activados li- tor estimulante de la formación de colonias de granulo-
beran una diversidad de factores que participan en la citos y macrófagos (GM-CSF) (v. cap. 58, III), e interfe-
respuesta inflamatoria y en la lesión tisular: enzimas li- rón g.
sosómicas, radicales libres, mediadores lipídicos (eicosa-
noides y PAF) y varias citocinas, como se indica a conti-
4. Factores quimiotácticos
nuación.
La interleucina 1 (IL-1) es un polipéptido (~17 kD) con Estos mediadores son parte esencial del fenómeno de
dos formas, IL-1a (unida a célula) e IL-1b (soluble y pre- atracción o reclutamiento celular que tiene lugar en el
dominante en fluidos biológicos). También existe un an- área donde se ha producido lesión tisular e inflamación.
tagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra), quizás un modu- Cabe citar los mediadores lipídicos como leucotrieno B4,
lador endógeno de la actividad de IL-1. Aunque la fuente 15-HETE y PAF (v. cap. 20), componentes del comple-
principal de IL-1 es el macrófago activado, es producido mento (C5a), los factores quimiotácticos de eosinófilos
asimismo por otros muchos tipos celulares (fibroblastos, (ECF-A) preformados en basófilos/mastocitos y un gru-
células endoteliales y epiteliales, algunos linfocitos B, etc.) po de citocinas denominadas quimiocinas.
en respuesta a lesión tisular, infección o challenge antigé- Se han descrito unas 20 quimiocinas de naturaleza pep-
nico. La IL-1 tiene una gran diversidad de funciones bio- tídica (70-90 aminoácidos) que se distribuyen en 3 subfa-
lógicas, como sugiere el hecho de que la mayoría de célu- milias denominadas C, CC y CXC. Las quimiocinas CXC
las de nuestro organismo pueden expresar receptores para (p. ej., IL-8 de ~8 kD) tienen preferencia por neutrófilos.
esta citocina. Así, la IL-1 es primordial en la respuesta in- Los miembros de la subfamilia CC pueden atraer ma-
mune (mitógeno de linfocitos T y B, v. fig. 23-1) e infla- crófagos y leucocitos (excepto neutrófilos), como es el
matoria, tanto local (promueve la síntesis de mediadores caso de RANTES (Regulated upon Activation, Normal T
lipídicos, óxido nítrico y otras citocinas, y de moléculas de cell Expressed and Secreted), MIP-1a (monocyte-inflam-
adhesión leucocitaria), como sistémica (estimula la sínte- matory protein-1a), y MCP (monocyte chemotactic pro-
sis de proteínas de fase aguda, causa neutrofilia y fiebre). tein) o, por el contrario, ser selectivas de eosinófilos, como
En el factor de necrosis tumoral (TNF) existen dos for- la eotaxina. Linfotactina es el único miembro descrito de
mas, a y b, esta última es denominada también linfoto- la subfamilia C. Las quimiocinas no sólo están implica-
xina, produce prostanoides, citocinas y moléculas de das en la inflamación aguda y crónica, sino también en
adhesión en células endoteliales, es quimiotáctico de neu- mielopoyesis, angiogénesis y en la supresión del virus de
trófilos y macrófagos, y activa fibroblastos. La IL-1 actúa la inmunodeficiencia humana.
de modo sinérgico con TNF-a.
La IL-6 (19-30 kD) es un mediador inflamatorio que
5. Otras citocinas
funciona también como hormona circulante (pirógeno y
proteínas de fase aguda) y está implicada en la prolifera- Los interferones son proteínas generadas por la infec-
ción y diferenciación de linfocitos T y B, y en la hemo- ción vírica y otros estímulos. Se han descrito tres clases:


IFN-a (19,5 kD), IFN-b e IFN-g (40-50 kD). Casi cual- a se utiliza en algunas leucemias (tricoleucemia o leuce-
quier célula puede producir IFN-a e IFN-b (macrófagos, mia mieloide crónica), en el linfoma cutáneo de células T,
fibroblastos, células endoteliales, etc.) a diferencia de en el sarcoma de Kaposi asociado a sida, en el tratamiento
IFN-g de producción restringida a linfocitos T activados de hepatitis crónica activa B y C, y en el condiloma acu-
por antígeno. Todos los interferones tienen actividad an- minado (v. caps. 62 y 71). El interferón b resulta activo en
tivírica y antitumoral. Además, IFN-g tiene un papel cen- el tratamiento de la hepatitis crónica activa y en la escle-
tral en el control de la respuesta inmunológica (v. capí- rosis múltiple (v. caps. 23 y 71). El interferón g se utiliza
tulos 23, 62 y 71). en la granulomatosis crónica, pero también podría tener
Las células de la estroma de médula ósea generan actividad en hepatitis, leishmaniosis y lepra. El G-CSF y
un factor (IL-7) importante en el desarrollo de células el GM-CSF en sus formas recombinantes humanas (fil-
precursoras de linfocitos B. La interleucina 9 (IL-9) pro- grastim y sargramostim, respectivamente, v. cap. 58), se
mueve el crecimiento de mastocitos. Algunas interleuci- prescriben en la recuperación de neutropenias producidas
nas tienen un carácter inhibidor, así la IL-10 inhibe la pro- por quimioterapia y radioterapia, y también de origen in-
ducción de varias citocinas (IL-1, IL-6, TNF-a, IFN-g) y munológico, congénitas e idiopáticas. La IL-2 se utiliza en
la expansión clonal de linfocitos T. El factor de creci- el tratamiento del carcinoma renal (v. cap. 62) y de modo
miento y transformación-b (TGF-b) regula procesos de experimental en el tratamiento del melanoma.
reparación (fibroblastos) y angiogénesis, pero posee ac- Aún se encuentran en estudio otras aplicaciones tera-
tividad inhibidora de funciones inmunológicas y hemo- péuticas. Así, la IL-1 podría tener interés como mielo-
poyéticas. Se han descrito factores estimulantes de colo- protector. La IL-1ra, así como fármacos que inhiben la
nias de granulocitos (G-CSF), macrófagos (M-CSF) y de síntesis (inhibidores de la enzima convertidora de IL-1b)
ambos tipos celulares (GM-CSF). Existe además una di- y la liberación de IL-1, tienen actividad potencial como
versidad de factores de crecimiento que son también con- antiinflamatorios. La IL-2 podría utilizarse como inmu-
siderados citocinas (p. ej., el factor de crecimiento de ori- nopotenciador, mientras los anticuerpos antirreceptor de
gen plaquetario o PDGF, implicado en la patogenia de IL-2 y complejos de IL-2 con toxina diftérica pueden te-
arteriosclerosis y asma). ner utilidad en el tratamiento de leucemia y linfomas que
expresan receptores para IL-2 y en determinados trans-
tornos autoinmunes. Los anticuerpos monoclonales anti-
6. Receptores de citocinas
TNFa se están estudiando en el tratamiento de la infla-
Los efectos de las citocinas están mediados por la ac- mación crónica. La IL-3 y la IL-6 al parecer mejoran la
tivación de receptores específicos, algunos de los cuales recuperación de plaquetas. La manipulación de IL-3,
ya han sido clonados. Los receptores de citocinas se agru- IL-4 e IL-5 podría servir en el tratamiento de alergias y
pan en varias «superfamilias» por homología estructu- asma. El TGF-b tiene un papel potencial en la preven-
ral. La superfamilia inmunoglobulina agrupa, entre ción de la mucositis. Es evidente que la disponibilidad de
otros, los receptores para IL-1 y M-CSF. La superfami- interleucinas recombinantes y el hallazgo de antagonis-
lia hemopoyetina, a la que pertenece el receptor de eri- tas selectivos permitirá avances terapéuticos en este
tropoyetina, incluye los receptores para IL-2, IL-3, IL-4, campo para un futuro próximo.
IL-5, IL-7, interferones, G-CSF y GM-CSF. Los recep-
tores de IL-6 tienen características propias de estas dos BIBLIOGRAFÍA
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