IECA
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Este documento describe el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), incluyendo sus componentes y funciones. El SRAA juega un papel importante en el mantenimiento de la homeostasis a través de la regulación de la presión arterial y el volumen sanguíneo. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) interfieren con esta cascada bloqueando la conversión de angiotensina I a angiotensina II, demostrando ser eficaces en el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca.
IECA
- 1. 33 SECCIÓN III: CAPÍTULO 15: SISTEMA RENINA - ANGIOTENSINA - ALDOSTERONA INHIBIDORES DE LA ENZIMA DE CONVERSIÓN J.O.IBAÑEZ En la mitad de los años 70 ganan el merca- do médico, una nueva clase de fármacos an- tihipertensivos: los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; sus primeros representantes, el captopril, y el enalapril han demostrado contundentemente en la ac- tualidad, su eficacia en el tratamiento de la hipertensión arterial (H.T.A.), y en la insufi- ciencia cardíaca congestiva (I.C.C.) . El desarrollo de estos fármacos obedeció al extenso y profundo conocimiento acumulado hasta entonces en la dilucidación del siste- ma renina-angiotensina-aldosterona (S.R.A.A.) El S.R.A.A. juega un rol muy importante en el mantenimiento de la homeostasis del me- dio interno (volemia y natremia fundamen- talmente) y de la presión arterial. Este sis- tema hormonal, cuyo producto activo es la angiotensina II se compone de dos partes según el sitio de origen: 1- S.R.A. endócri- no- renal o sistémico: la angiotensina II generada, tiene como blancos principales al riñón, suprarrenales y vasos sanguíneos (también corazón, cerebro, células sanguí- neas). 2- S.R.A. paracrino o autócrino: cumplen funciones locales o regionales (cor- ta distancia), se denominan también siste- mas locales o tisulares, y se demostraron en corazón vasos sanguíneos, cerebro, ri- ñón, suprarrenales. Los componentes de la cascada de este sis- tema, necesarios para la generación de an- giotensina II son: la renina, el angiotensinó- geno, y la enzima convertidora de angioten- sina o convertasa (ECA); los órganos y teji- dos que disponen de estos elementos, pue- den producir angiotensina II. Esta hormona desarrolla sus funciones a través de recepto- res específicos (AT1 - AT2) La renina, es sintetizada en el aparato yux- taglomerular renal, y liberada a la circulación ante estímulos tales como: la disminución de la natremia, la hipovolemia, la hiperkale- mia, y los niveles elevados de angiotensina II. El sustrato de la renina, es una α2 globu- lina plasmática, sintetizada en el hígado; el producto de esta acción enzimática es la angiotensina I (sin funciones conocidas). A nivel del lecho vascular pulmonar, la angio- tensina I, es convertida por la ECA en angio- tensina II, el más potente vasoconstrictor conocido. La casi totalidad de las funciones de la an- giotensina II, se desarrolla interactuando con los receptores AT1. Los receptores AT2 tie- nen una función trófica en embriones no habiéndose esclarecido aún su función en la vida extrauterina (es probable que medien la hipertrofia vascular y cardíaca). La interferencia de la cascada del S.R.A.A., a nivel de la renina, de la enzima converti- dora y de los receptores de angiotensina II, originan tres grupos de fármacos: a) Los fármacos antireninas (en fase experimental) b) Los fármacos IECA (ya han probado su eficacia ) c) Los antagonistas de los recepto-
- 2. 34 res de angiotensina II (Losartan), en fase clí- nica en la actualidad. Analizaremos la distribución anatómica, y las funciones de los componentes de este sistema endócrino dado su trascendencia fisiológica, fisiopatológica y farmacológica. ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA DE LOS COM- PONENTES DEL S.R.A.A. El S.R.A.A. sistémico, involucra a cuatro ór- ganos: 1- el riñón productor de renina, 2- el hígado, productor de angiotensinógeno, 3- el lecho vascular pulmonar, donde actúa la convertasa, 4- la corteza suprarrenal, gene- rador de aldosterona. La hormona activa y funcionante, es la angiotensina II, pero la enzima (renina y convertasa), y el sustrato de renina (angiotensinógeno), son los ele- mentos indispensables para aquella resul- tante (angiotensina II), de tal manera que, los órganos que dispongan de renina, con- vertasa y angiotensinógeno, pueden generar angiotensina II. Se ha demostrado, la síntesis local de esta hormona en riñón, corazón, cerebro, supra- rrenales, y numerosos lechos vasculares (sistema R.A. local o tisular). La angiotensi- na II puede dosarse en sangre y si bien la concentración depende de la liberación de renina del aparato yuxtaglomerular (es el es- labón limitante de la cascada). Los sistemas locales o tisulares, también pueden contri- buir, sobre todo en ciertos estados patológi- cos (por ejemplo, tumores productores de renina). ORIGEN, SÍNTESIS, ALMACENAMIENTO Y LIBERACIÓN DE RENINA Renina renal: La renina se origina en el aparato yuxtaglomerular del riñón, y su pro- ducto final la angiotensina II tiene como blanco principal, al riñón suprarrenales y va- sos sanguíneos. El conocimiento de la loca- lización de la renina, puede contribuir a me- jorar la comprensión de su rol en distintos estados fisiológicos y patológicos al igual que las consecuencias de su inhibición con fármacos. La angiotensina II plasmática es el resultado final de la liberación de renina renal (S.R.A. sistémico), pero además este órgano dispo- ne de los elementos necesarios para generar localmente angiotensina II, cuya función consiste en mantener la filtración glomerular en los estados de hipoperfusión renal, o de depleción de Na+. Los efectos del asa larga (S.A.A. sistémico) de la renina - angiotensi- na II, induce vasoconstricción incrementando así la presión arterial (por aumento de la re- sistencia periférica). Esta respuesta a la hi- poperfusión es útil fisiológicamente pero en estados fisiopatológicos como en la I.C.C., esta respuesta agrava a la misma por au- mento de la post-carga (vasoconstricción y aumento de la resistencia periférica). HÍGADO ANGIOTENSINÓGENO ANGIOTENSINA I P CONVERTASA U L RENINA ANGIOTENSINA II M O ALDOSTERONA VASOCONSTRICCIÓN N RIÑÓN RETIENE Na Y AGUA AUMENTA LA T.A. Síntesis de la renina renal La renina renal se sintetiza y almacena fun- damentalmente en las células mioepitelioi-
- 3. 35 des del aparato yuxtaglomerular. Además, se ha detectado renina en la capa media ex- terna (subadventicial) de las arterias interlo- bares (más marcado en estados de sobrees- timulación) y en la arteriola eferente (Ap. yuxtaglomerular). A nivel subcelular el retícu- lo endoplásmico rugoso es el encargado de la síntesis, y el aparato de Golgi es el em- paquetador de la renina que queda así depo- sitada en vesículas o gránulos que se secre- tan ante señales específicas extracelulares. Estos gránulos maduros, tienen como pre- cursores dentro de las células epitelioides a los protogránulos, que son creados en las cisternas del aparato de Golgi, y que pueden presentarse con dos aspectos morfológicos: fusiformes y romboidales o poligonales, és- tos últimos predominan en la especie huma- na. En situaciones de sobreestimulación del sistema, como en la HTA renovascular, en el síndrome de Barther, adrenolectomizados, etc., el número de protogránulos, aumenta dramáticamente, pudiendo fusionarse for- mando conglomerados polimórficos, pero manteniendo su patrón para-cristalino origi- nal. Los gránulos maduros, se forman por coalescencia de los protogránulos (poligrá- nulos), y por crecimiento individual de los mismos, adquiriendo una matriz intragranular más homogénea. Este fenómeno de madura- ción hablaría de actividad enzimática intra- granular. Entre estas dos formas de gránulos (juveniles y maduros) existen estados intermedios (gránulos intermedios), con matriz paracristalina y formas redondeadas. Ante estímulos apropiados todos los tipos granulares pueden ser liberados por exocito- sis a excepción de los protogránulos mas juveniles, por situarse más lejos de la mem- brana citoplasmática. Existen evidencias contundentes de que la exocitosis de los gránulos maduros, localizados en la periferia de las células mioepitelioides, es el meca- nismo secretor primario para la renina activa. En resumen, la renina sintetizada en R.E. rugoso, empaquetada en el aparato de Golgi y almacenada en el citoplasma celular; es liberada por exocitosis, aunque puede haber otra vía alternativa en estados no fisiológi- cos. La síntesis de renina comienza como pre- prorrenina, que en el proceso de maduración granular, es sometida a clivaje enzimático, dando como resultado la pro-renina, que por nueva acción enzimática, se convierte en re- nina activa. Normalmente se secretan tanto renina como pro-renina en proporciones va- riables, según la intensidad del estímulo. La función de la renina consiste en la acción enzimática que ejerce sobre el angiotensi- nógeno produciendo angiotensina I tanto a nivel plasmático como tisular. La renina secretada por el aparato yuxta- glomerular es liberada al intersticio renal, desde donde se mueve por el tejido periarte- rial y el sistema linfático hacia el hilio renal, donde aborda la circulación venosa para, a través de la corriente sanguínea ejercer sus acciones sistémicas. El espacio periarterial conectivo laxo, que rodea a las arteriolas e incluye a los linfáticos, es extenso y de trascendental importancia fisiológica, esta vía es utilizada por la renina (y otras sustan- cias vasoactivas), para verterse a la circu- lación sistémica y/o actuar localmente, ge- nerando angiotensina II; esta regula el flujo a nivel arteriolar aferente y eferente y de arte- rias interlobares y arcuatas (redistribución del flujo renal), contribuyendo así a la filtra- ción glomerular (art. eferente - células me- sangiales) y a la reabsorción de Na+ y agua a nivel tubular. Regulación de la liberación de renina: La liberación de renina está regulada por di- versos factores: a) Hemodinámicos glomerulares: disminu- ción de la presión de perfusión, hipovolemia b) Hidroelectrolíticos: disminución del Na+ en la mácula densa. c) Neuronales: Terminal adrenérgica y cate- colaminas circulantes. d) Humorales: Producidos localmente o cir- culantes (Angio II, P-G, ADH) La actividad enzimática plasmática de la re- nina en un momento dado, depende del in- terjuego de todos estos factores que no se- rán apropiadamente comprendidos sino se valoran las interacciones posibles. En gene-
- 4. 36 ral, el aumento de renina plasmática, obede- ce a las siguientes causas: a) hipoperfusión glomerular (I.C.C.) b) Hipovolemia (hemorra- gias, deshidratación, diuréticos), d) Dismi- nución de la natremia e) aumento de cateco- laminas, d) La bipedestación y el ejercicio. La respuesta del S.R.A.A. a estos estados fisiológicos y fisiopatológicos demuestran que el objetivo del sistema es preservar la volemia, y evitar la pérdida de Na+ (escaso en los alimentos naturales) y el exceso de K+ (alto contenido en dietas naturales) Angiotensinógeno: Es una alfa globulina que circula en plasma, sobre la que actúa la renina para dar angio- tensina I , un decapéptido sin actividad fisio- lógica. El sustrato de renina es sintetizado y liberado por el hígado. Su secuencia ami- noacídica ha sido determinada por clonado molecular. Si bien esta proteína es producida en el hígado, otros tejidos que secretan angioten- sina II sintetizan angiotensinógeno (riñón, cerebro, corazón, tejido adiposo. En la cas- cada metabólica para obtener angiotensina II, el angiotensinógeno no limita su síntesis. Enzima convertidora de Angiotensina (E.C.A.) También llamada convertasa o quinasa II, es una gran proteína (1278 a.a.), que cataliza la conversión de angiotensina I a angiotensina II. Es una peptidil carboxipeptidasa poco es- pecífica, que cliva dipéptidos de sus sustra- tos; la angiotensina I, un decapéptido, es convertido en angiotensina II un octapéptido. Inactiva a las bradiquininas que son péptidos vasodilatadores, de esta acción dependen por lo menos dos efectos de la I- E.C.A. 1- Potencian el efecto hipotensor y 2- se ha in- criminado a la tos y el edema angioneurótico de los I- E.C.A. con este bloqueo. El sitio donde se produce la mayor tasa de conversión a angiotensina II, es el borde lu- minal endotelial del lecho vascular pulmonar; en menos escala en todo el lecho vascular y en aquellos órganos que producen angioten- sina II localmente. En el plasma la actividad ACE, es escasa. Si bien esta es la vía más importante para generar angiotensina II, existen caminos me- tabólicos alternativos que garantizan la for- mación de angiotensina II en ciertos esta- dos, por ej. durante la inhibición farmacoló- gica. La prorenina puede convertirse en renina ac- tiva por las siguientes enzimas: toninas, Ca- licreína, t-PA. plasmina, cathepsina G, elas- tasa. esta aparente inespecificidad de sus- trato y la posibilidad de obtener renina activa por distintas vías, no hacen más que dar se- guridad al sistema. Existen además enzimas no renínicas que pueden clivar el angiotensinógeno y producir angiotensina I y por la ACE (y otras enzimas como cathepsina G y varias chymasas ge- neran angiotensina II). A su vez otro factor de seguridad de la cascada consiste en la obtención de angiotensina II directamente a partir del angiotensinógeno por acción de to- ninas, t- PA y cathepsina G La ECA, fue hallada en riñón, en el T.C.P. (ribete en cepillo), en T.C.D. y en el gloméru- lo, certificando la obtención de angiotensina II localmente. La ECA, no es específica para la síntesis de angiotensina II e inactiva a las bradiquininas, encefalinas, y el factor de liberación de hor- mona luteinizante entre otros. La inhibición de la enzima no demostró, sin embargo au- mento de la concentración urinaria de bradi- quinina; esto obedecería a un función subsi- diaria llevada a cabo por otra enzima, la en- dopeptidasa neutral (la misma que en cere- bro es la encefalinasa A), cuyo rol quizá sea trascendente para evitar las alteraciones funcionales de otros sistemas peptídicos cuando se usan fármacos I- ECA. ANGIOTENSINA I Y III La angiotensina I a los fines prácticos no tiene prácticamente actividad fisiológica, por la rápida conversión a angiotensina II. Cuan- do la Ez convertasa está inhibida puede ejercer acciones similares a la angiotensina II, pero muy inferiores en cuanto a su poten- cia.
- 5. 37 La angiotensina III, también ejerce acciones similares, e incluso, más potente que la an- giotensina II pero su vida media es tan corta que sus efectos son débiles. ANGIOTENSINA II Esta hormona resultante de la cascada S.R.A.A. tanto sistémica, como local cum- ple importantes funciones sobre varios órga- nos de la economía. Los blancos fundamen- tales son: el riñón, las suprarrenales, y los vasos sanguíneos; a través de estos efecto- res, logra mantener una presión arterial, vo- lemia y natremia adecuados a las nece- sidades fisiológicas del organismo. Acciones renales: Actuando sobre recep- tores específicos, la angiotensina II cumple funciones importantes. Estos receptores, es- tán situados en la membrana basal del glo- mérulo, en el ribete en cepillo y el borde ba- solateral tubular (T.C.P) y median la filtración glomerular y la reabsorción de agua y Na+. A nivel medular, la angiotensina II, favorece la formación de PGs y regula el flujo sanguí- neo pudiendo modificar el sistema contraco- rriente de concentración. RENINA ANGIOTENSINOGENO à ANGIOTENSINA I CATEPSINA ANGIOTENSINAII A nivel mesangial tiene una función tónica constrictora. En resumen, a nivel renal la angiotensina II tiene acciones vasculares, glomerulares, mesengiales, y tubulares. Se analizarán a continuación, como la angio- tensina defiende al organismo de la hipoper- fusión y de la hiponatremia. a) Acciones vasculares: (renales). La an- giotensina II a nivel preglomerular (arterias interlobares, arcuatas, interlobulares, y arte- riola aferente) produce constricción, por lo que reduce el flujo renal. A nivel post glome- rular en la arteriola eferente también produce constricción, de la resultante de la constric- ción entre arteriolas aferente y eferente, la tasa de filtración glomerular aumentará, no se modificará o disminuirá. En general, el tono eferente predomina y la tasa de filtra- ción glomerular aumenta. b) Acciones glomerulares: El flujo san- guíneo glomerular disminuye por estímulo angiotensina II, por lo tanto disminuye el fil- trado glomerular, pero como el tono eferente arteriolar predomina, aumenta la presión de filtración y como consecuencia la tasa o fracción de filtración c) Acciones mesangiales: El mesangio responde al estímulo de angiotensina II, con constricción, por lo que la superficie total de filtración glomerular disminuye. d) Acciones tubulares: A nivel del T.C.P., la angiotensina II aumenta la reabsorción de Na+, a través de sus receptores situados en el ribete en cepillo y la unión baso-lateral del epitelio tubular. Este efecto es independiente del efecto natriurético que puede observarse cuando la angiotensina II sistémica aumen- tada, eleva la presión arterial. Desde el punto de vista fisiopatológico, la falla tubular para responder adecuadamente a la angiotensina II y a los mecanismos glomérulo- tubulares de la homeostasis del Na+ puede llevar a aumentar los niveles sistémicos de angio- tensina II y consecuentemente desarrollarse hipertensión arterial. Acciones suprarrenales: La acción fun- damental de la angiotensina II, a este nivel es aumentar la síntesis y liberación de al- dosterona, en estados de hipovolemia o hi- ponatremia, el estímulo es más intenso. La aldosterona actúa a nivel renal (T C D y colector) aumentando la reabsorción de Na+ y eliminando K+ (e hidrogeniones en menor cantidad). Este aumento del Na+ crea au- mento de la osmolaridad plasmática, por lo que se libera ADH que retiene H2O y poten- Tonina Tpa Catepsina ECA Chymasas Catepsina
- 6. 38 cia las acciones vasoconstrictoras de la an- giotensina II. Acciones vasculares sistémicas: La an- giotensina II produce vasoconstricción en todo el lecho vascular arterial, por lo que aumenta la resistencia periférica y también la pulmonar y como consecuencia, la pre- sión arterial. En el lecho venoso, la constric- ción resulta en una redistribución sanguínea, desde la periferia hacia el nivel central (pul- mones). A nivel arteriolar y de pequeñas ar- terias cumple una función trófica, con au- mento del espesor de las paredes y reduc- ción de la luz. Acciones cardíacas: A nivel de la circula- ción coronaria, la angiotensina II media va- soconstricción, sobre todo en respuesta a injurias (accidente de placa, angioplastias) y potencia el efecto de las catecolaminas o pudiendo ser responsable de arritmias duran- te la isquemia o reperfusión. A nivel del car- diocito es inotrópico positivo débil, y es res- ponsable mas importante de la hipertrofia cardíaca. Los I -ECA pueden tener importan- tes consecuencias terapéuticas en la is- quemia, hipertrofia, y el corazón insuficiente (éstas dos últimas ya han sido demostradas en seres humanos hipertensos y en la dis- función sistólica del ventrículo izquierdo) Acciones cerebrales: El estímulo angio- tensina II, induce por lo menos tres res- puestas conocidas: a) aumento de la sed; b) estimulación simpática central; y c) aumento de la liberación de ADH. ES posible además que actúe como neurotransmisor o modula- dor. SNA: Existen receptores de angiotensina II tanto a nivel pre como post-sináptico del sis- tema nervioso simpático; su función consiste en potenciar la liberación y los efectos cons- trictores del neurotrasmisor (noradrenalina). RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II La angiotensina II cumple su rol fisiológico a través de receptores específicos. Se cono- cen dos tipos de receptores: AT1 y AT2, a su vez dependiendo de la respuesta a radio- ligandos los receptores AT1 se subdividen en dos subtipos: AT1a y AT1b. Todas las acciones fisiofarmacológicas descriptas, las lleva a cabo a través de los receptores AT1 que son más numerosos que los AT2; estos tienen una función trófica (de crecimiento), en embriones, no habiéndose descubierto su rol en la vida extrauterina. La unión angio- tensina II- receptor, puede utilizar al IP3 o al DAG, a través de la fosfolipasa C, como se- gundos mensajeros. La vía IP3 aumenta el Ca++ intracelular y activa a la calmodulina, la Ca++ calmodulina activada, actúa sobre la miosinquinasa de cadena liviana, ésta activa a la miosina, que se fosforila, y se produce contracción. Por vía del DAG, tiene dos ra- mas hasta llegar al ácido araquidónico :1) directamente; y 2) a través de la protein qui- nasa dependiente del DAG, que actuando sobre la lipocortina (LC), la fosforila; ésta ac- tiva a la fosfolipasa A2 que actúa sobre el ac. araquidónico. Desde aquí la vía es co- mún y se libera AMPc, este activa la protein quinasa dependiente de AMPc que a su vez fosforila a la miosin quinasa de cadena livia- na y la inactiva. DROGAS INHIBIDORAS DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA- TENSINA Los IECA son una familia numerosa de dro- gas que interfieren el eje R.A.A. y que han demostrado ser eficaces para tratar la hiper- tensión arterial y la falla cardíaca congestiva, principalmente. Este grupo de fármacos comenzó a utilizar- se a principios de 1980, siendo el captopril el primer IECA lanzado a la práctica clínica. Comparten la característica de ser química- mente semejantes a proteínas (aminoácidos modificados, dipéptidos u oligopéptidos), la de inhibir a la enzima convertidora de angio- tensina II, y la de haber sido introducidas pa- ra el tratamiento de la H.T.A.; en la actuali- dad han trascendido por su uso en la disfun- ción ventricular izquierda. Farmacocinética Para describir las propiedades farmacociné- ticas, los fármacos prototipos serán el cap- topril y el enalapril dado la experiencia clíni- ca acumulada con ambos. CAPTOPRIL Se administra como droga activa, tanto por vía oral como por vía sublingual, evitando así
- 7. 39 el primer pasaje hepático. la absorción intes- tinal es alta, pero disminuye en un 30 % aproximadamente, cuando se administra con los alimentos. PRODROGAS TIEMPO DE ACCIÓN SH2 Captopril no corta si Alacepril si corta si Ramipril si larga no Enalapril si larga no Lisinopril no larga no Cilazapril si larga no Fosenopril- Perindopril Trandolapril Quinapril R-A II→→ FLC→→ IP3 →→ Ca++ MKCL inactiva ↓↓ ↓↓ Ca M ↓↓ ↓↓ MKCL - Ca M activa ↓↓ miosina ↓↓ miosina fosf-contrac. R-A II→→ FLC →→ DAG ↓↓ proteinkinasa-dep.del DAG ↓↓ AA -PGE2 →→ AMPc-PK dep de AMPc ↓↓ MKCL ↓↓ P.MKCL La presencia del Captopril en sangre se de- tecta, luego de 5 a 10 min. de ingerido con el estómago vacío; su efecto se evidencia por disminución de la presión arterial entre 15 y 30 min. y su máximo efecto se alcanza entre 1 y 2 hs. de administrado. Desaparece de la sangre a las 4- 5 hs. pero la ECA pue- de estar inhibida por 5 a 10 hs. y los efectos sobre la presión arterial pueden mantenerse entre 6 - 10 hs. Como puede apreciarse existe una falta de relación entre vida media farmacológica y vida media biológica, esta característica permite espaciar las dosis a pesar de vida media farmacológica corta. Se metaboliza en hígado a compuestos disulfú- ricos y se elimina por orina. Alrededor de 1/3 de la droga activa puede obtenerse en orina. Placenta: Pasan la barrera placentaria. Le- che materna: existen en baja concentración, pero pueden ser utilizados durante la lactan- cia. Presentación: Capoten 25 mg. Assisten 25 mg. Isopresol 25 mg Dada la similitud de características quími- cas mecanismo de acción y acciones far- macológicas se puede intentar subagrupar- los según la duración de la acción ; la forma (activa o prodroga) en que ingresan al orga- nismo y la presencia o no sulfidrilos en su estructura química. ENALAPRIL Este fármaco se administra por vía oral co- mo prodroga y se convierte en el hígado en enaprilato, el fármaco activo (en la actualidad ingresó al mercado el enaprilato para uso por vía parenteral en las emergencias hipertensi- vas). la absorción no es interferida por la presencia de alimentos en el estómago. Aparece en sangre a los 60 min. aproxima- damente y la presión sanguínea comienza a
- 8. 40 disminuir entre 60 y 120 min. luego de la administración. La concentración máxima se logra entre 3 y 4 hs. pero el efecto máximo sobre la presión arterial se evidencia 4 a 8 hs. después de la administración. Se puede detectar en sangre hasta 48-72 hs. después de una única dosis de enalapril; la Ez se in- hibe entre 18 y 48 hs y el efecto sobre la presión arterial, persiste entre 18 y 30 hs. Una vez convertido en enaprilato, no vuelve a metabolizarse; la tasa de conversión a droga activa ronda el 60 %. Se elimina por vía re- nal, el 60 -75 % dentro de las 72 hs. Presentación: Renitec 2,5, 5, 10 y 20 mg. Lotrial 2,5, 5, 10, y 20 mg. Placenta: Atraviesa la barrera placentaria. Contraindicado en mujeres embarazadas Estos parámetros farmacocinéticos demues- tran que existe una disociación entre; 1- La concentración plasmática pico, 2- la duración de las acciones farmacológicas y, 3- la vida media de eliminación plasmática. Los efectos tardan un poco en aparecer, pe- ro persisten aún, luego de la depuración plasmática del fármaco. FARMACODINAMIA No existen diferencias farmacodinámicas en- tre las diferentes drogas inhibidoras de la convertasa. Sus diferencias son fundamen- talmente farmacocinéticas. Para comprender el modo de acción de estos fármacos repa- saremos brevemente la cascada metabólica del sistema renina - angiotensina - aldoste- rona sistémico. Este sistema fue desarrolla- do ontogénicamente en el ser humano para regular el volumen líquido extracelular, pro- tegerlo del déficit de Na+ y el exceso de K+ que existen en los alimentos naturales.(no industrializados) y secundariamente para re- gular la presión arterial. La renina es sinteti- zada en el aparato yuxtaglomerular renal y liberada ante los estímulos siguientes: dis- minución de Na+, aumento de K+, hipovole- mia, hipoperfusión renal, catecolaminas y angiotensina II, se inhibe ante el aumento de Na+, disminución de K+ y angiotensina II (retroalimentación negativa) fundamen- talmente. Una vez en plasma la renina actúa sobre el angiotensinógeno (_2 globulina sin- tetizada en el hígado) y la convierte en an- giotensina I, un decapéptido. En el lecho vascular pulmonar, este péptido es clivado por la Ez convertasa, a un octapéptido, la angiotensina II potente vasoconstrictor y es- timulante de la liberación de aldosterona; las consecuencias son: aumento de la resisten- cia periférica sistémica (R.P.S.) retención de H2O y Na+, y eliminación de K+, con lo que fisiológicamente se logra aumentar la presión arterial (una alteración en la regula- ción de este sistema, fisiopatológicamente podría ser origen de la H.T.A.). La E.C.A. es una Kininasa II, que metaboliza a las bradi- quininas que normalmente producen vasodi- latación, aumenta la síntesis de PGI2 y PGE2, bronconstricción y estímulo de las fibras vagales. Al inhibirse el sistema por acción farmacológica a nivel de la converta- sa, disminuye la concentración plasmática de angiotensina II y de aldosterona; en con- secuencia cae la presión arterial por des- censo de la R.P.S. y disminuye la reabsor- ción de H2O y sal de Na+, con lo que dismi- nuye la volemia que también contribuye al descenso de la presión arterial. ACCIONES FARMACOLÓGICAS En pacientes normales o en hipertensos los IECA, disminuyen la R.P.S. sin cambiar sig- nificativamente la frecuencia cardíaca, el vo- lumen minuto o la presión capilar pulmonar, tampoco modifican la respuesta autonómica cardiovascular, a juzgar por la respuesta de presión arterial y frecuencia cardíaca o los test de ejercicio, valsalva y frío. En pa- cientes hipertensos, el uso de IECA hace retrogradar la hipertrofia ventricular izquierda por disminución de la presión arterial y los efectos anti-tróficos probablemente. La angiotensina II, por vía del IP3 induce la expresión de factores de crecimiento y pro- tooncogenes. Es posible, que por acción de la angiotensina II exista inducción de cam- bios estructurales en la pared de los vasos sanguíneos además de la vasoconstricción que caracteriza al estado hipertensivo (hiper- trofia muscular lisa, aumento del DNA y de colágeno). Los IECA, potencialmente pre- vienen o revierten estos cambios (ventaja adicional sobre otros fármacos antihiperten-
- 9. 41 sivos). A nivel renal, mejoran el flujo sanguí- neo sin afectar la filtración glomerular en pa- cientes sin afección renal. En pacientes con lesión renal, y elevados niveles de angioten- sina II, los efectos agudos de la inhibición de la convertasa son diferentes de los crónicos; al iniciar la terapéutica, puede haber un em- peoramiento transitorio de la filtración glome- rular, con aumento de la azoemia y del K. Este efecto obedece a dos causas: 1- dis- minución de la presión arterial y por lo tanto del flujo preglomerular, 2- disminución del tono arteriolar eferente, que hace caerla pre- sión de filtración glomerular. A este efecto deletéreo se contrapone la re- lajación mesangial por disminución de angio- tensina II, que al aumentar la superficie de filtración, mejora la función renal, y los valo- res de urea y creatinina vuelven a los valores pretratamiento. A largo plazo, estos efectos, disminución de la P.A. y mejoría de la fun- ción renal, evitan o retardan la progresión del daño renal; en este punto, los IECA aventa- jan a otros fármacos hipotensores que actú- an sólo hidráulicamente. En pacientes con I.C.C., los I- ECA dismi- nuyen la R.P.S., mejoran el volumen minuto, disminuyen la frecuencia cardíaca (cuando se encuentra aumentada) y la presión capilar pulmonar, mejorando la capacidad de reali- zar ejercicios físicos. Ha sido demostrado, que el enalapril, disminuye la mortalidad en pacientes con I.C.C. en clase funcional IV, que reciben además el clásico tratamiento (digital, diuréticos y vasodilatadores en el es- tudio CONSSENSUS. En pacientes con I.C.C. leve, el estudio SOLVD ha demostra- do los beneficios del enalapril, tanto su rama terapéutica como en la preventiva. Por últi- mo, el estudio SAVE demostró una dismi- nución de la tasa de expansión ventricular izquierda en pacientes post-infarto agudo de miocardio. A nivel del SNC, la angiotensina II estimula la sed; los IECA al inhibir este efecto, pue- den ser útiles en pacientes con insuficiencia renal crónica, en plan de diálisis y en pa- cientes con I.C.C.; esta acción, puede ser inconveniente para tratar pacientes hiperten- sos ancianos que regulan su presión arterial fundamentalmente con volumen, necesitando la señal de la sed, para restablecerlo ante cualquier situación que agreda al volumen (deshidratación por calor, vómitos, fiebre, di- uréticos, quemaduras) Tanto el captopril, como el enalapril, produ- cen una sensación de bienestar. En pacien- tes que ya se sienten bien antes de iniciar la terapéutica, el captopril, no cambió esta si- tuación y el enalapril la disminuyó. Estos fármacos, no alteran el metabolismo lipídico del ácido úrico , ni de los hidratos de carbono. En pacientes diabéticos con pro- teinuria, los IECA disminuyen las pérdidas de proteínas y la tasa de progresión del da- ño renal. INTERACCIONES Las interacciones más trascendentes, se producen con diuréticos ahorradores de po- tasio, con suplementos de K+ y en menor grado con beta bloqueantes y AINEs. La asociación de los IECA a estas drogas, hacen elevar el K+ sérico, adquiriendo nive- les de riesgo en pacientes con falla renal La hipovolemia y la hiponatremia producidos agudamente por diuréticos, (tiazídicos o de alta eficacia ), incrementan signi- ficativamente la acción hipotensora; en con- secuencia en pacientes con I.C.C. debería graduarse la dosis de los IECA, comenzan- do con dosis bajas (por ej. 1.25 mg en dos veces por día para el enalapril). Los AINEs atenuan el efecto hipotensor de los IECA. El probenecid aumenta los niveles de captopril, por disminución de la excreción de este fár- maco (no se describió para otros IECA ). En animales de experimentación, el captopril potencia los efectos analgésicos y depreso- res del centro respiratorio producido por la morfina. EFECTOS COLATERALES Existe una correlación positiva entre la dura- ción de la acción farmacológica y los efectos colaterales, a mayor duración, más severos y más frecuentes son los efectos colatera- les. Los más significativos son los siguien- tes: - Hipotensión arterial
- 10. 42 - Disfunción hemodinámica renal - Tos y escozor de garganta - Angioedema Hipotensión arterial: Este efecto se evidencia con todos los I- ECA; es una extensión de su acción farma- cológica, que se genera cuando el paciente se encuentra hipovolémico por causas como las siguientes: hemorragias, diarreas, vómi- tos, quemaduras, transpiración por calor o fiebre, déficit de ingreso de líquidos (ancia- nos con trastornos del centro de la sed), uso de diuréticos en pacientes hiperreninémicos (estenosis renovascular típica) y la I.C.C. al asociarse balances negativos de H2O y Na+ (diuréticos, restricción hidrosalina, vasodila- tación). Disfunción hemodinámica renal: Este efecto se observa en pacientes con es- tenosis renovascular bilateral o unilateral con riñón único, y se debe tanto a hipotensión arterial con disminución de la presión de filtración glomerular, como a pérdida del tono arteriolar eferente sin un aumento concomitante del flujo glomerular. Se mani- fiesta por aumento de la uremia y creatinina. También puede producirse un aumento del K+ sérico, más frecuentemente en pacientes que tienen caída del filtrado glomerular (dia- béticos, hipertensos, ancianos), que son sometidos a dietas hiposódicas estrictas, en pacientes con falla cardíaca y/o en el marco del uso concomitante de diuréticos ahorrado- res de K+, suplementos de K+ , AINEs y/o beta bloqueantes. Ambas disfunciones (caí- da del F.G. y aumento de K+), son reversi- bles al corregirse la causa. Tos y escozor de garganta: Este efecto colateral, tiene una prevalencia que varía en un amplio rango entre 1.3 % y 33 %; esta disparidad se explica en parte, por lo menos, porque: 1-no es común aso- ciar la producción de tos a un fármaco; 2-la obsesividad con que se busca este efecto; en las prevalencias más altas, el dato fue in- tencionalmente buscado; 3-la tos, inducida por los IECA tiene una gran variabilidad en cuanto al tiempo de comienzo (48-72 hs hasta un año) y a la frecuencia e intensidad en un mismo paciente en diferentes momen- tos, independiente de la dosis administrada. La tos y el escozor de garganta se observa con todos los IECA, con mayor frecuencia para aquellos de más larga duración de ac- ción farmacológica. Si bien, la prevalencia exacta se desconoce, y quizás sea más alta que la reportada, solo en un bajo porcentaje de pacientes, la tos es lo suficientemente irritante que requiere la discontinuación del fármaco. Este efecto colateral es reversible, al suspender la droga desaparece la tos en un plazo de tiempo variable (a veces sema- nas). La tos puede asociarse a congestión nasal, pero no a asma bronquial. La patoge- nia se desconoce, pero es probable que las bradiquininas y/o las PG, puedan ser las responsables de la tos, al igual que las fi- bras C vagales, estimuladas por los IECA. Angioedema: Este efecto esta relacionado también con las bradiquininas, que aumentan, al inhibirse la convertasa, Ez que las metaboliza. Es poco frecuente pero puede ser letal, produ- ciendo paro respiratorio y muerte. Es mas frecuente con IECA de mayor duración de acción, y suele ocurrir dentro del primer mes de comenzado el tratamiento, aunque tam- bién se ha descripto con la primer dosis. Otros efectos indeseables ocurren con me- nos frecuencia; se han descripto efectos: Neurológicos: cefaleas, ataxia, pareste- sias, mareos, depresión psíquica. Hematológicos: leucopenia, agranulocito- sis. Digestivos: trastornos del gusto, náuseas, diarreas, constipación, distensión abdo- minal. Renales: gromerulopatías membranosa (este efecto y los trastornos del gusto y la leucopenia, son más frecuentes con los IE- CA, que tienen grupos sulfidrilos en sus mo- léculas). Disfunción hepática: aumento transitorio de enzimas hepáticas. Sexuales: impotencia sexual, disminución de la líbido. Osteomusculares: calambres, fatiga, as- tenia, exacerbación de dolores articulares. Respiratorias: broncoespasmos. Alérgicas: prurito, rash, shock anafiláctico.
- 11. 43 Todos estos efectos, son muy pocos fre- cuentes y difíciles de observar en pacientes sin compromiso renal, o enfermedades auto- inmunes, y/o afecciones neurológicas. CONTRAINDICACIONES - Embarazo - Alergia a la droga -Insuficiencia renal con clearance de creati- nina inferiores a 30 ml/min. Precauciones: En patología que cursan con hiperreninemia, como en la I.C.C., estenosis renovascular bilateral, etc. Combinaciones: Los IECA, se potencian con el uso concomitante de diuréticos y en pa- cientes hipertensos, esta asociación o com- binación, logra controlar adecuadamente la presión arterial en un 90 % de los casos aproximadamente; lo mismo sucede cuando se usan con bloqueantes cálcicos. Si bien pueden asociarse a beta bloqueantes, hidra- lazina, alfa metil dopa o clonidina, la eficacia no supera, y aún es menor que las asocia- ciones previas. INDICACIONES: - Hipertensión arterial - Disfunción ventricular izquierda - Proteinuria del diabético - Para controlar la sed Se describirán las características Farmaco- cinéticas de los IECA, disponibles en el mercado farmacéutico, ya que la farmacodi- namia, indicaciones, contraindicaciones, los efectos colaterales y combinaciones, no va- rían significativamente respecto del captopril y del enalapril. LISINOPRIL Es un derivado lisina del enalapril. Ingresa al organismo como droga activa, y tiene una prolongada duración de la acción farmacoló- gica. Se administra por vía oral y su bio- disponibilidad, de un 25 % aproximadamente no se altera por la presencia de alimentos en el tubo digestivo. Es eliminado por vía renal sin sufrir biotransformación metabólica, en riñón es sometido a filtración glomerular, re- absorción, y secreción tubular. la vida media plasmática es de 12 hs. alcanzando niveles estables en plasma en 48 hs. La vida media terminal es de 40 hs. Tiene ligadura satura- ble a la ECA. Presentación: Zestril 5, 10 y 20 mg Tensopril 10 y 20 mg CILAZAPRIL Es una pro-droga que en el hígado se activa a cilazaprilato. Tiene larga duración de ac- ción farmacológica. La vida media inicial del cilazaprilato es de 1,5 hs. La vida media terminal es de 30 a 50 hs. consistente con ligadura saturable de la ECA. La biodisponi- bilidad no se altera por la presencia de ali- mentos en el tubo digestivo. No sufre bio- transformación y es excretado por el riñón. Las dosis deberían disminuir o aumentar el intervalo interdosis en presencia de disfun- ciones hepáticas y/o renales Presentación: Inhibase 2.5 y 5 mg. RAMIPRIL Es un potente inhibidor de la convertasa, de acción prolongada, no sulfidrílica, que ingre- sa al organismo como prodroga , y en el hígado se convierte en ramiprilato por acción de esterasas. Se liga a la ECA en forma re- versible, lenta y firmemente. La concentra- ción pico del ramipril, se alcanza dentro de la hora de administrado por vía oral y la con- centración pico del ramiprilato a las 3 hs. aproximadamente (2.7 hs.+- 1.4 hs). La ad- ministración con el desayuno prolonga dis- cretamente estos tiempos. La biodisponibili- dad ronda el 60 %. Se liga a proteínas plasmáticas en un 75 % y en un 55 % para las formas inactiva y activa respectivamente; la vida media inicial y la de eliminación, son de 1.1 hs. y 4.5 hs. respectivamente; la vida media terminal fue calculada en 110 hs. la acumulación es una situación difícil de pro- ducir a las dosis utilizadas en clínica porque la ECA, es fácilmente saturable. En el híga- do, además de activarse la droga, se produ- ce un metabolito, el dicetopiperazina; una pequeña proporción del ramipril y su diácido se conjugan con ac. glucurónico. Se elimina por vía renal. La seguridad en el embarazo no ha sido probada, y no debería adminis- trarse. Pasa la barrera placentaria y a la le- che materna, aunque en concentraciones menores que la sanguínea. Presentación: Lostapres y Tritace 2.5 y 5 mg.
- 12. 44 ANTAGONISTAS ORALES NO PEPTÍDI- COS DE LA ANGIOTENSINA II A partir de derivados benzil - imidazoles, se sintetizó el Losartan (Du P 753 M K 954), el primer potente y selectivo antagonista de los receptores AT1, que se administra por vía oral, no tiene estructura peptídica, de pro- longada duración, y sin actividad agonista. A diferencia de la Saralazina que no puede ser utilizada por vía oral por tener estructura peptídica, corta duración de acción y activi- dad agonista leve de los receptores de an- giotensina II. El Losartan, ha demostrado ser efectivo en H.T.A. en modelos animales, es- tá en fase de experimentación clínica, y se espera sea útil en aquellos estados en que se debe bloquear el sistema renina- angio- tensina- aldosterona, pero sin los efectos in- deseables dependientes del aumento de bradiquininas producidas por los IECA. BIBLIOGRAFÍA -CONSSENSUS N.E J. M. 1987 316- 1429 - 35 -A Symposium. Ramipril - A new Angiotensin Converting enzyme inhibitor. The A.J.of Cardio- logy. April 24 1987 . vol:59 Nº. pag.177D. -Angiotensin. ACE Inhibition and the kidney- Kidney Intern Suppl. Nº20. pag. S-1, S-234 may 1987. -The Renin - Angiotensin System and the Heart. the A.J of Medicine. Vol. 84 (3A) march 1988. -Experience of progress and Clinical perspec- tives on Angiotensin converting enzyme inhibi- tion. The Am.J.of Medicine. vol. 84 (4A). April 15, 1988. -A Symposium: Advances in congestive heart failure. The Am. J. of Cardiology. vol. 62. Nº 2 july 11 1988. -Privinil in the treatment of the older hyperten- sive patient. The Am. J. of Medicine. vol: 85. (3B) sept. 23, 1988. -Drug Therapy: Converting enzyme inhibitors in the treatment of hypertension. N.Engl.J.Med. vol. 319 sec.8, pag. 1517, 1988 -A Symposium: Congestive heart failure. Ad- vances in treatment the A S of Card. vol: 63, Nº 8. feb.21 , 1989. -Diabetes and Hypertension. The Am J. of Medicine. Sec 8. vol 87 (6A),1989. -Evolving role of angiotensin converting enzyme inhibitor in cardiovascular therapy. A. J.of Medi- cine. sec 26. vol 87, (6B), 1989. -A Symposium: Arterial Hypertension. Cardiac Hypertrophy and failure. Am. J. of Cardiology. vol 65 Nº 14, April 3, 1990. -A Symposium: The Renin-Angiotensin System- Tissue Specific Issues. The Am. J. of Cardio- logy . Vol 65: Nº 19, May 22, 1990. -Goodman y Gilman . Las bases Farmacológi- cas de la Terapéutica . Ed. Médica Panameri- cana. 8a. Edición. 1991. -A Symposium: Angiotensin Converting Enzyme Inhibition therapy in the treatment of Congestive Heart Failure. Am J. of Cardiology. Vol 66: Nº 11. Oct. 2, 1990. -SOLVA: N E J M, 1991 -325 , 293 - 302. -SAVE: N E J M 1991. -Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Inhibi- tion: Benefits Beyond Blood Pressure Control. The A. J. of Medicine. Vol. 92 (4B). April 27, 1992. -A Symposium: heart failure Management in the 19905: The role of Lisinopril. Am J. of Card. vol. 70 - Nº 10. Oct. 8 1992. -A Symposium: Systemic Hypertension: Contri- bution of Trandolapril , a new Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor, toward Patient Protection. The Am J. of Card. Vol. 70 - Nº 12, Oct. 1992. -Losartan: a orally active angiotensin II antago- nist. Journal of Hypertension. Vol 11 - Suppl. 3 April 1993. -Quality of life and Antyhypertensive therapy in men. A comparison of Captopril with Enalapril. NEJM. 328:13, 907 , April 1, 1993. -Cardiovascular Remodeling and its Correla- tion. A Comprehensive strategy. The A. J. of Medicine. Vol 94 (4A) . April 23, 1993. -Recent Advances in Angiotensin Converting Enzyme Inhibition in the treatment of Hyper- tension and heart failure. The Am J. of Card. Vol 71 - Nº 17, June 24, 1993.