SRAA - IECAS

SECCIÓN III:

CAPÍTULO 15:

SISTEMA RENINA - ANGIOTENSINA - ALDOSTERONA

INHIBIDORES DE LA ENZIMA DE CONVERSIÓN

J.O.IBAÑEZ

En la mitad de los años 70 ganan el merca- geno, y la enzima convertidora de angioten-
do médico, una nueva clase de fármacos an- sina o convertasa (ECA); los órganos y teji-
tihipertensivos: los inhibidores de la enzima dos que disponen de estos elementos, pue-
convertidora de angiotensina; sus primeros den producir angiotensina II. Esta hormona
representantes, el captopril, y el enalapril desarrolla sus funciones a través de recepto-
han demostrado contundentemente en la ac- res específicos (AT1 - AT2)
tualidad, su eficacia en el tratamiento de la
hipertensión arterial (H.T.A.), y en la insufi- La renina, es sintetizada en el aparato yux-
ciencia cardíaca congestiva (I.C.C.) . taglomerular renal, y liberada a la circulación
ante estímulos tales como: la disminución
El desarrollo de estos fármacos obedeció al de la natremia, la hipovolemia, la hiperkale-
extenso y profundo conocimiento acumulado mia, y los niveles elevados de angiotensina
hasta entonces en la dilucidación del siste- II. El sustrato de la renina, es una α2 globu-
ma renina-angiotensina-aldosterona lina plasmática, sintetizada en el hígado; el
(S.R.A.A.) producto de esta acción enzimática es la
angiotensina I (sin funciones conocidas). A
El S.R.A.A. juega un rol muy importante en nivel del lecho vascular pulmonar, la angio-
el mantenimiento de la homeostasis del me- tensina I, es convertida por la ECA en angio-
dio interno (volemia y natremia fundamen- tensina II, el más potente vasoconstrictor
talmente) y de la presión arterial. Este sis- conocido.
tema hormonal, cuyo producto activo es la
angiotensina II se compone de dos partes La casi totalidad de las funciones de la an-
según el sitio de origen: 1- S.R.A. endócri- giotensina II, se desarrolla interactuando con
no- renal o sistémico: la angiotensina II los receptores AT1. Los receptores AT2 tie-
generada, tiene como blancos principales al nen una función trófica en embriones no
riñón, suprarrenales y vasos sanguíneos habiéndose esclarecido aún su función en la
(también corazón, cerebro, c élulas sanguí- vida extrauterina (es probable que medien la
neas). 2- S.R.A. paracrino o autócrino: hipertrofia vascular y cardíaca).
cumplen funciones locales o regionales (cor-
ta distancia), se denominan también siste- La interferencia de la cascada del S.R.A.A.,
mas locales o tisulares, y se d emostraron a nivel de la renina, de la enzima converti-
en corazón vasos sanguíneos, cerebro, r- i dora y de los receptores de angiotensina II,
ñón, suprarrenales. originan tres grupos de fármacos: a) Los
fármacos antireninas (en fase experimental)
Los componentes de la cascada de este sis- b) Los fármacos IECA (ya han probado su
tema, necesarios para la generación de an- eficacia ) c) Los antagonistas de los recepto-
giotensina II son: la renina, el angiotensinó-

33

res de angiotensina II (Losartan), en fase clí- cos (por ejemplo, tumores productores de
nica en la actualidad. renina).
Analizaremos la distribución anatómica, y ORIGEN, SÍNTESIS, ALMACENAMIENTO
las funciones de los componentes de este Y LIBERACIÓN DE RENINA
sistema endócrino dado su trascendencia
fisiológica, fisiopatológica y farmacológica. Renina renal: La renina se origina en el
aparato yuxtaglomerular del riñón, y su pro-
ANATOMÍA Y FISIOLOGÍA DE LOS COM- ducto final la angiotensina II tiene como
PONENTES DEL S.R.A.A. blanco principal, al riñón suprarrenales y va-
sos sanguíneos. El conocimiento de la loca-
El S.R.A.A. sistémico, involucra a cuatro ór- lización de la renina, puede contribuir a me-
ganos: 1 el riñón productor de renina, 2- el
- jorar la comprensión de su rol en distintos
hígado, productor de angiotensinógeno, 3- el estados fisiológicos y patológicos al igual
lecho vascular pulmonar, donde actúa la que las consecuencias de su inhibición con
convertasa, 4 la corteza suprarrenal, gene-
- fármacos.
rador de aldosterona. La hormona a ctiva y La angiotensina II plasmática es el resultado
funcionante, es la angiotensina II, pero la final de la liberación de renina renal (S.R.A.
enzima (renina y convertasa), y el sustrato sistémico), pero además este órgano dispo-
de renina (angiotensinógeno), son los ele- ne de los elementos necesarios para generar
mentos indispensables para aquella resul- localmente angiotensina II, cuya función
tante (angiotensina II), de tal manera que, consiste en mantener la filtración glomerular
los órganos que dispongan de renina, con- en los estados de hipoperfusión renal, o de
vertasa y angiotensinógeno, pueden generar depleción de Na+. Los efectos del asa larga
angiotensina II. (S.A.A. sistémico) de la renina - angiotensi-
na II, induce vasoconstricción incrementando
Se ha demostrado, la síntesis local de esta así la presión arterial (por aumento de la re-
hormona en riñón, corazón, cerebro, supra- sistencia periférica). Esta respuesta a la hi-
rrenales, y numerosos lechos vasculares poperfusión es útil fisiológicamente pero en
(sistema R.A. local o tisular). La angiotensi- estados fsiopatológicos como en la I.C.C.,
i
na II puede dosarse en sangre y si bien la esta respuesta agrava a la misma por a u-
concentración depende de la liberación de mento de la post-carga (vasoconstricción y
renina del aparato yuxtaglomerular (es el es- aumento de la resistencia periférica).
labón limitante de la cascada). Los sistemas
locales o tisulares, también pueden contri-
buir, sobre todo en ciertos estados patológi-

HÍGADO

ANGIOTENSINÓGENO ANGIOTENSINA I P
CONVERTASA U
L
RENINA ANGIOTENSINA II M
O
ALDOSTERONA VASOCONSTRICCIÓN N

RIÑÓN RETIENE Na Y AGUA

AUMENTA LA T.A.

La renina renal se sintetiza y almacena fun-
Síntesis de la renina renal damentalmente en las células mioepitelioi-

34

des del aparato yuxtaglomerular. Además, La síntesis de renina comienza como pre-
se ha detectado renina en la capa media ex- prorrenina, que en el proceso de maduración
terna (subadventicial) de las arterias interlo- granular, es sometida a clivaje enzimático,
bares (más marcado en estados de sobrees- dando como resultado la pro-renina, que por
timulación) y en la arteriola eferente (Ap. nueva acción enzimática, se convierte en re-
yuxtaglomerular). A nivel subcelular el retícu- nina activa. Normalmente se secretan tanto
lo endoplásmico rugoso es el encargado de renina como pro-renina en proporciones v a-
la síntesis, y el aparato de Golgi es el em- riables, según la intensidad del estímulo.
paquetador de la renina que queda así depo-
sitada en vesículas o gránulos que se secre- La función de la renina consiste en la acción
tan ante señales específicas extracelulares. enzimática que ejerce sobre el angiotensi-
Estos gránulos maduros, tienen como pre- nógeno produciendo angiotensina I tanto a
cursores dentro de las células epitelioides a nivel plasmático como tisular.
los protogránulos, que son creados en las
cisternas del aparato de Golgi, y que pueden La renina secretada por el aparato yuxta-
presentarse con dos aspectos morfológicos: glomerular es liberada al intersticio renal,
fusiformes y romboidales o poligonales, é s- desde donde se mueve por el tejido periarte-
tos últimos predominan en la especie huma- rial y el sistema linfático hacia el hilio renal,
na. En situaciones de sobreestimulación del donde aborda la circulación venosa p ara, a
sistema, como en la HTA renovascular, en el través de la corriente sanguínea ejercer sus
síndrome de Barther, adrenolectomizados, acciones sistémicas. El espacio periarterial
etc., el número de protogránulos, aumenta conectivo laxo, que rodea a las a rteriolas e
dramáticamente, pudiendo fusionarse for- incluye a los linfáticos, es extenso y de
mando conglomerados polimórficos, pero trascendental importancia fisiológica, esta
manteniendo su patrón para-cristalino origi- vía es utilizada por la renina (y otras sustan-
nal. Los gránulos maduros, se forman por cias vasoactivas), para verterse a la circu-
coalescencia de los protogránulos (poligrá- lación sistémica y/o actuar localmente, g e-
nulos), y por crecimiento individual de los nerando angiotensina II; esta regula el flujo a
mismos, adquiriendo una matriz intragranular nivel arteriolar aferente y eferente y de arte-
más homogénea. Este fenómeno de madura- rias interlobares y arcuatas (redistribución
ción hablaría de actividad enzimática intra- del flujo renal), contribuyendo así a la filtra-
granular. Entre estas dos formas de gránulos ción glomerular (art. eferente - células me-
(juveniles y maduros) existen estados sangiales) y a la reabsorción de Na+ y agua
intermedios (gránulos intermedios), con a nivel tubular.
matriz paracristalina y formas redondeadas.
Regulación de la liberación de renina:
Ante estímulos apropiados todos los tipos
granulares pueden ser liberados por exocito- La liberación de renina está regulada por di-
sis a e xcepción de los protogránulos mas versos factores:
juveniles, por situarse más lejos de la mem-
brana citoplasmática. Existen evidencias a) Hemodinámicos glomerulares: disminu-
contundentes de que la exocitosis de los ción de la presión de perfusión, hipovolemia
gránulos maduros, localizados en la periferia b) Hidroelectrolíticos: disminución del Na+
de las células mioepitelioides, es el meca- en la mácula densa.
nismo secretor primario para la renina activa. c) Neuronales: Terminal adrenérgica y cate-
colaminas circulantes.
En resumen, la renina sintetizada en R.E. d) Humorales: Producidos localmente o cir-
rugoso, empaquetada en el aparato de Golgi culantes (Angio II, P-G, ADH)
y almacenada en el citoplasma celular; es
liberada por exocitosis, aunque puede haber La actividad enzimática plasmática de la re-
otra vía alternativa en estados no fisiológi- nina en un momento dado, depende del in-
cos. terjuego de todos estos factores que no se-
rán apropiadamente comprendidos sino se
valoran las interacciones posibles. En gene-

35

ral, el aumento de renina plasmática, obede-
ce a las siguientes causas: a) hipoperfusión Si bien esta es la vía más importante para
glomerular (I.C.C.) b) Hipovolemia (hemorra- generar angiotensina II, existen caminos me-
gias, deshidratación, diuréticos), d) Dismi- tabólicos alternativos que garantizan la for-
nución de la natremia e) aumento de cateco- mación de angiotensina II en ciertos e sta-
laminas, d) La bipedestación y el ejercicio. dos, por ej. durante la inhibición farmacoló-
La respuesta del S.R.A.A. a estos estados gica.
fisiológicos y fisiopatológicos demuestran
que el objetivo del sistema es preservar la La prorenina puede convertirse en renina ac-
volemia, y evitar la pérdida de Na+ (escaso tiva por las siguientes enzimas: toninas, Ca-
en los alimentos naturales) y el exceso de licreína, t-PA. plasmina, cathepsina G, elas-
K+ (alto contenido en dietas naturales) tasa. esta aparente inespecificidad de sus-
trato y la posibilidad de obtener renina activa
Angiotensinógeno: por distintas vías, no hacen más que dar se-
guridad al sistema.
Es una alfa globulina que circula en plasma,
sobre la que actúa la renina para dar angio- Existen además enzimas no renínicas que
tensina I , un decapéptido sin actividad fisio- pueden clivar el angiotensinógeno y producir
lógica. El sustrato de renina es sintetizado y angiotensina I y por la ACE (y otras enzimas
liberado por el hígado. Su s ecuencia ami- como cathepsina G y varias chymasas ge-
noacídica ha sido determinada por clonado neran angiotensina II). A su vez otro factor
molecular. de seguridad de la cascada consiste en la
obtención de angiotensina II directamente a
Si bien esta proteína es producida en el partir del angiotensinógeno por acción de to-
hígado, otros tejidos que secretan angioten- ninas, t- PA y cathepsina G
sina II sintetizan angiotensinógeno (riñón,
cerebro, corazón, tejido adiposo. En la cas- La ECA, fue hallada en riñón, en el T.C.P.
cada metabólica para obtener angiotensina (ribete en cepillo), en T.C.D. y en el gloméru-
II, el angiotensinógeno no limita su síntesis. lo, certificando la obtención de angiotensina
II localmente.
La ECA, no es específica para la síntesis de
Enzima convertidora de Angiotensina angiotensina II e inactiva a las bradiquininas,
(E.C.A.) encefalinas, y el factor de liberación de hor-
mona luteinizante entre otros. La inhibición
También llamada convertasa o quinasa II, es de la enzima no demostró, sin embargo au-
una gran proteína (1278 a.a.), que cataliza la mento de la concentración urinaria de bradi-
conversión de angiotensina I a angiotensina quinina; esto obedecería a un función subsi-
II. Es una peptidil carboxipeptidasa poco es- diaria llevada a cabo por otra enzima, la en-
pecífica, que cliva dipéptidos de sus sustra- dopeptidasa neutral (la misma que en cere-
tos; la angiotensina I, un d ecapéptido, es bro es la encefalinasa A), cuyo rol quizá sea
convertido en angiotensina II un octapéptido. trascendente para evitar las alteraciones
Inactiva a las bradiquininas que son péptidos funcionales de otros sistemas peptídicos
vasodilatadores, de esta acción dependen cuando se usan fármacos I- ECA.
por lo menos dos efectos de la I- E.C.A. 1-
Potencian el efecto hipotensor y 2- se ha in-
criminado a la tos y el edema angioneurótico ANGIOTENSINA I Y III
de los I- E.C.A. con este bloqueo. La angiotensina I a los fines prácticos no
El sitio donde se produce la mayor tasa de tiene prácticamente actividad fisiológica, por
conversión a angiotensina II, es el borde lu- la rápida conversión a angiotensina II. Cuan-
minal endotelial del lecho vascular pulmonar; do la Ez convertasa está inhibida puede
en menos escala en todo el lecho vascular y ejercer acciones similares a la angiotensina
en aquellos órganos que producen angioten- II, pero muy inferiores en cuanto a su poten-
sina II localmente. En el plasma la activi dad cia.
ACE, es escasa.

36

La angiotensina III, también ejerce acciones
similares, e incluso, más potente que la an- a) Acciones vasculares: (renales). La an-
giotensina II pero su vida media es tan corta giotensina II a nivel preglomerular (arterias
que sus efectos son débiles. interlobares, arcuatas, interlobulares, y arte-
riola aferente) produce constricción, por lo
ANGIOTENSINA II que reduce el flujo renal. A nivel post glome-
rular en la arteriola eferente también produce
Esta hormona resultante de la cascada constricción, de la resultante de la constric-
S.R.A.A. tanto sistémica, como local cum- ción entre arteriolas aferente y eferente, la
ple importantes funciones sobre varios órga- tasa de filtración glomerular a umentará, no
nos de la economía. Los blancos fundamen- se modificará o disminuirá. En general, el
tales son: el riñón, las suprarrenales, y los tono eferente predomina y la tasa de filtra-
vasos sanguíneos; a través de estos efecto- ción glomerular aumenta.
res, logra mantener una presión arterial, v o-
lemia y natremia adecuados a las nece- b) Acciones glomerulares: El flujo san-
sidades fisiológicas del organismo. guíneo glomerular disminuye por estímulo
angiotensina II, por lo tanto disminuye el fil-
Acciones renales: Actuando sobre recep- trado glomerular, pero como el tono eferente
tores específicos, la angiotensina II cumple arteriolar predomina, aumenta la presión de
funciones importantes. Estos receptores, es- filtración y como consecuencia la tasa o
tán situados en la membrana basal del glo- fracción de filtración
mérulo, en el ribete en cepillo y el borde ba-
solateral tubular (T.C.P) y median la filtración c) Acciones mesangiales: El mesangio
glomerular y la reabsorción de agua y Na+. responde al estímulo de angiotensina II, con
A nivel medular, la angiotensina II, favorece constricción, por lo que la superficie total de
la formación de PGs y regula el flujo sanguí- filtración glomerular disminuye.
neo pudiendo modificar el sistema contraco-
rriente de concentración. d) Acciones tubulares: A nivel del T.C.P.,
la angiotensina II aumenta la reabsorción de
Na+, a través de sus receptores situados en
el ribete en cepillo y la unión baso-lateral del
RENINA Tonina epitelio tubular. Este efecto es independiente
Tpa del efecto natriurético que puede observarse
Catepsina cuando la angiotensina II sistémica aumen-
tada, eleva la presión arterial. Desde el punto
ANGIOTENSINOGENO à ANGIOTENSINA I de vista fisiopatológico, la falla tubular para
responder adecuadamente a la angiotensina
ECA II y a los mecanismos glomérulo- tubulares
Chymasas de la homeostasis del Na+ puede llevar a
Catepsina aumentar los niveles sistémicos de angio-
tensina II y consecuentemente desarrollarse
hipertensión arterial.
CATEPSINA ANGIOTENSINAII
Acciones suprarrenales: La acción fun-
damental de la angiotensina II, a este nivel
es aumentar la síntesis y liberación de a l-
A nivel mesangial tiene una función tónica dosterona, en estados de hipovolemia o h i-
constrictora. En resumen, a nivel renal la ponatremia, el estímulo es más intenso. La
angiotensina II tiene acciones vasculares, aldosterona actúa a nivel renal (T C D y
glomerulares, mesengiales, y tubulares. colector) aumentando la reabsorción de Na+
y eliminando K+ (e hidrogeniones en menor
Se analizarán a continuación, como la angio- cantidad). Este aumento del Na+ crea a u-
tensina defiende al organismo de la hipoper- mento de la osmolaridad plasmática, por lo
fusión y de la hiponatremia. que se libera ADH que retiene H2O y poten-

37

cia las acciones vasoconstrictoras de la an- lleva a cabo a través de los receptores AT1
giotensina II. que son más numerosos que los AT2; estos
tienen una función trófica (de crecimiento),
Acciones vasculares sistémicas: La a n- en embriones, no habiéndose descubierto su
giotensina II produce vasoconstricción en rol en la vida extrauterina. La unión angio-
todo el lecho vascular arterial, por lo que tensina II- receptor, puede utilizar al IP3 o al
aumenta la resistencia periférica y también DAG, a través de la fosfolipasa C, como se-
la pulmonar y como consecuencia, la pre- gundos mensajeros. La vía IP3 aumenta el
sión arterial. En el lecho venoso, la constric- Ca++ intracelular y a ctiva a la calmodulina,
ción resulta en una redistribución sanguínea, la Ca++ calmodulina activada, actúa sobre la
desde la periferia hacia el nivel central (pul- miosinquinasa de cadena liviana, ésta activa
mones). A nivel arteriolar y de pequeñas ar- a la miosina, que se fosforila, y se produce
terias cumple una función trófica, con a u- contracción. Por vía del DAG, tiene dos ra-
mento del espesor de las paredes y reduc- mas hasta llegar al ácido araquidónico :1)
ción de la luz. directamente; y 2) a través de la protein qui-
nasa dependiente del DAG, que actuando
Acciones cardíacas: A nivel de la circula- sobre la lipocortina (LC), la fosforila; ésta ac-
ción coronaria, la angiotensina II media v a- tiva a la fosfolipasa A2 que actúa sobre el
soconstricción, sobre todo en respuesta a ac. araquidónico. Desde aquí la vía es co-
injurias (accidente de placa, angioplastias) y mún y se libera AMPc, este activa la protein
potencia el efecto de las catecolaminas o quinasa dependiente de AMPc que a su vez
pudiendo ser responsable de arritmias duran- fosforila a la miosin quinasa de cadena livi a-
te la isquemia o reperfusión. A nivel del car- na y la inactiva.
diocito es inotrópico positivo débil, y es res-
ponsable mas importante de la hipertrofia DROGAS INHIBIDORAS DE LA ENZIMA
cardíaca. Los I -ECA pueden tener importan- CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA-
tes consecuencias terapéuticas en la is- TENSINA
quemia, hipertrofia, y el corazón insuficiente Los IECA son una familia numerosa de dro-
(éstas dos últimas ya han sido demostradas gas que interfieren el eje R.A.A. y que han
en seres humanos hipertensos y en la dis- demostrado ser eficaces para tratar la hiper-
función sistólica del ventrículo izquierdo) tensión arterial y la falla cardíaca congestiva,
principalmente.
Acciones cerebrales: El estímulo angio-
tensina II, induce por lo menos tres res- Este grupo de fármacos comenzó a utilizar-
puestas conocidas: a) aumento de la sed; b) se a principios de 1980, siendo el captopril
estimulación simpática central; y c) aumento el primer IECA lanzado a la práctica clínica.
de la liberación de ADH. ES posible además Comparten la característica de ser química-
que actúe como neurotransmisor o modula- mente semejantes a proteínas (aminoácidos
dor. modificados, dipéptidos u oligopéptidos), la
de inhibir a la enzima convertidora de angio-
SNA: Existen receptores de angiotensina II tensina II, y la de haber sido introducidas pa-
tanto a nivel pre como post-sináptico del sis- ra el tratamiento de la H.T.A.; en la actuali-
tema nervioso simpático; su función consiste dad han trascendido por su uso en la disfun-
en potenciar la liberación y los efectos cons- ción ventricular izquierda.
trictores del neurotrasmisor (noradrenalina).
Farmacocinética
RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II Para describir las propiedades farmacociné-
La angiotensina II cumple su rol fisiológico a ticas, los fármacos prototipos serán el cap-
través de receptores específicos. Se cono- topril y el enalapril dado la experiencia clíni-
cen dos tipos d receptores: AT1 y AT2, a
e ca acumulada con ambos.
su vez dependiendo de la respuesta a radio-
ligandos los receptores AT1 se subdividen CAPTOPRIL
en dos subtipos: AT1a y AT1b. T odas las Se administra como droga activa, tanto por
acciones fisiofarmacológicas descriptas, las vía oral como por vía sublingual, evitando así

38

el primer pasaje hepático. la absorción intes- aproximadamente, cuando se administra con
tinal es alta, pero disminuye en un 30 % los alimentos.

PRODROGAS TIEMPO DE ACCIÓN SH2

Captopril no corta si
Alacepril si corta si
Ramipril si larga no
Enalapril si larga no
Lisinopril no larga no
Cilazapril si larga no
Fosenopril- Perindopril
Trandolapril
Quinapril
pesar de vida media farmacológica corta. Se
R-A II→ FLC→ IP3 → Ca++ MKCL inactiva
→ → metaboliza en hígado a compuestos disulfú-
↓ ↓ ricos y se elimina por orina. Alrededor de 1/3
Ca M ↓ de la droga activa puede obtenerse en orina.
↓
MKCL - Ca M activa
↓ Placenta: Pasan la barrera placentaria. L e-
miosina che materna: existen en baja concentración,
↓ pero pueden ser utilizados durante la lactan-
miosina fosf-contrac. cia.
R-A II→ FLC → DAG
→
Presentación: Capoten 25 mg.
↓
Assisten 25 mg.
proteinkinasa-dep.del DAG
↓ Isopresol 25 mg
AA -PGE2 → AMPc-PK dep de AMPc
↓ Dada la similitud de características quími-
MKCL cas mecanismo de acción y acciones far-
↓ macológicas se puede intentar subagrupar-
P.MKCL los según la duración de la acción ; la forma
(activa o prodroga) en que ingresan al orga-
La presencia del Captopril en sangre se de- nismo y la presencia o no sulfidrilos en su
tecta, luego de 5 a 10 min. de ingerido con estructura química.
el estómago vacío; su efecto se evidencia
por disminución de la presión arterial entre ENALAPRIL
15 y 30 min. y su máximo efecto se alcanza Este fármaco se administra por vía oral co-
entre 1 y 2 hs. de administrado. Desaparece mo prodroga y se convierte en el hígado en
de la sangre a las 4- 5 hs. pero la ECA pue- enaprilato, el fármaco activo (en la actualidad
de estar inhibida por 5 a 10 hs. y los efectos ingresó al mercado el enaprilato para uso por
sobre la presión arterial pueden mantenerse vía parenteral en las emergencias hipertensi-
entre 6 - 10 hs. Como puede apreciarse vas). la absorción no es interferida por la
existe una falta de relación entre vida media presencia de alimentos en el estómago.
farmacológica y vida media biológica, esta Aparece en sangre a los 60 min. aproxima-
característica permite espaciar las dosis a damente y la presión sanguínea comienza a

39

disminuir entre 60 y 120 min. luego de la talmente. Una vez en plasma la renina actúa
administración. La concentración máxima se sobre el angiotensinógeno (_2 globulina sin-
logra entre 3 y 4 hs. pero el efecto máximo tetizada en el hígado) y la convierte en an-
sobre la presión arterial se evidencia 4 a 8 giotensina I, un decapéptido. En el lecho
hs. después de la administración. Se puede vascular pulmonar, este péptido es clivado
detectar en sangre hasta 48-72 hs. después por la Ez convertasa, a un octapéptido, la
de una única dosis de enalapril; la Ez se in- angiotensina II potente vasoconstrictor y es-
hibe e ntre 18 y 48 hs y el efecto sobre la timulante de la liberación de aldosterona; las
presión arterial, persiste entre 18 y 30 hs. consecuencias son: aumento de la resisten-
Una vez convertido en enaprilato, no vuelve a cia periférica sistémica (R.P.S.) r tención
e
metabolizarse; la tasa de conversión a droga de H2O y Na+, y eliminación de K+, con lo
activa ronda el 60 %. Se elimina por vía re- que fisiológicamente se logra aumentar la
nal, el 60 -75 % dentro de las 72 hs. presión arterial (una alteración en la regula-
ción de este sistema, fisiopatológicamente
Presentación: podría ser origen de la H.T.A.). La E.C.A. es
Renitec 2,5, 5, 10 y 20 mg. una Kininasa II, que metaboliza a las bradi-
Lotrial 2,5, 5, 10, y 20 mg. quininas que normalmente producen vasodi-
latación, aumenta la síntesis de PGI2 y
Placenta: Atraviesa la barrera placentaria. PGE2, bronconstricción y estímulo de las
Contraindicado en mujeres embarazadas fibras vagales. Al inhibirse el sistema por
acción farmacológica a nivel de la converta-
Estos parámetros farmacocinéticos demues- sa, disminuye la concentración plasmática
tran que existe una disociación entre; de angiotensina II y de aldosterona; en con-
1- La concentración plasmática pico, 2 la- secuencia cae la presión arterial por des-
duración de las a cciones farmacológicas y, censo de la R.P.S. y disminuye la reabsor-
3- la vida media de eliminación plasmática. ción de H2O y sal de Na+, con lo que dismi-
nuye la volemia que también contribuye al
Los efectos tardan un poco en aparecer, pe- descenso de la presión arterial.
ro persisten aún, luego de la depuración
plasmática del fármaco. ACCIONES FARMACOLÓGICAS
En pacientes normales o en hipertensos los
IECA, disminuyen la R.P.S. sin cambiar sig-
FARMACODINAMIA nificativamente la frecuencia cardíaca, el v o-
No existen diferencias farmacodinámicas en- lumen minuto o la presión capilar pulmonar,
tre las diferentes drogas inhibidoras de la tampoco modifican la respuesta autonómica
convertasa. Sus diferencias son fundamen- cardiovascular, a juzgar por la respuesta de
talmente farmacocinéticas. Para comprender presión arterial y frecuencia cardíaca o los
el modo de acción de estos fármacos repa- test de ejercicio, valsalva y frío. En pa-
saremos brevemente la cascada metabólica cientes hipertensos, el uso de IECA hace
del sistema renina - angiotensina - aldoste- retrogradar la hipertrofia ventricular izquierda
rona sistémico. Este sistema fue desarrolla- por disminución de la presión arterial y los
do ontogénicamente en el ser humano para efectos anti-tróficos probablemente.
regular el volumen líquido e xtracelular, pro-
tegerlo del déficit de Na+ y el exceso de K+ La angiotensina II, por vía del IP3 induce la
que existen en los alimentos naturales.(no expresión de factores de crecimiento y pro-
industrializados) y secundariamente para re- tooncogenes. Es posible, que por acción de
gular la presión arterial. La renina es sinteti- la angiotensina II exista inducción de cam-
zada en el aparato yuxtaglomerular renal y bios estructurales en la pared de los vasos
liberada ante los estímulos siguientes: dis- sanguíneos además de la vasoconstricción
minución de Na+, aumento de K+, hipovole- que caracteriza al estado hipertensivo (hiper-
mia, hipoperfusión renal, catecolaminas y trofia muscular lisa, aumento del DNA y de
angiotensina II, se inhibe ante el aumento de colágeno). Los IECA, potencialmente pre-
Na+, disminución de K+ y angiotensina II vienen o revierten estos cambios (ventaja
(retroalimentación negativa) fundamen- adicional sobre otros fármacos a ntihiperten-

40

sivos). A nivel renal, mejoran el flujo sanguí- fundamentalmente con volumen, necesitando
neo sin afectar la filtración glomerular en pa- la señal de la sed, para restablecerlo ante
cientes sin afección renal. En pacientes con cualquier situación que agreda al volumen
lesión renal, y elevados niveles de angioten- (deshidratación por calor, vómitos, fiebre, di-
sina II, los efectos agudos de la inhibición de uréticos, quemaduras)
la convertasa son diferentes de los crónicos;
al iniciar la terapéutica, puede haber un em- Tanto el captopril, como el enalapril, produ-
peoramiento transitorio de la filtración glome- cen una sensación de bienestar. En pacien-
rular, con aumento de la azoemia y del K. tes que ya se sienten bien antes de iniciar la
Este efecto obedece a dos causas: 1 dis- - terapéutica, el captopril, no cambió esta si-
minución de la presión arterial y por lo tanto tuación y el enalapril la disminuyó.
del flujo preglomerular, 2- disminución del
tono arteriolar eferente, que hace caerla pre- Estos fármacos, no alteran el metabolismo
sión de filtración glomerular. lipídico del ácido úrico , ni de los hidratos de
carbono. En pacientes diabéticos con pro-
A este efecto deletéreo se contrapone la re- teinuria, los IECA disminuyen las pérdidas
lajación mesangial por disminución de angio- de proteínas y la tasa de progresión del da-
tensina II, que al aumentar la superficie de ño renal.
filtración, mejora la función renal, y los valo-
res de urea y creatinina vuelven a los valores
pretratamiento. A largo plazo, estos efectos, INTERACCIONES
disminución de la P.A. y mejoría de la fun- Las interacciones más trascendentes, se
ción renal, evitan o retardan la progresión del producen con diuréticos ahorradores de p o-
daño renal; en este punto, los IECA aventa- tasio, con suplementos de K+ y en menor
jan a otros fármacos hipotensores que actú- grado con beta bloqueantes y AINEs. La
an sólo hidráulicamente. asociación de los IECA a estas drogas,
hacen elevar el K+ sérico, adquiriendo nive-
les de riesgo en pacientes con falla renal La
En pacientes con I.C.C., los I ECA dismi-
- hipovolemia y la hiponatremia producidos
nuyen la R.P.S., mejoran el volumen minuto, agudamente por diuréticos, (tiazídicos o de
disminuyen la frecuencia cardíaca (cuando alta eficacia ), incrementan signi-
se encuentra aumentada) y la presión capilar ficativamente la acción hipotensora; en con-
pulmonar, mejorando la capacidad de reali- secuencia en pacientes con I.C.C. d ebería
zar ejercicios físicos. Ha sido demostrado, graduarse la dosis de los IECA, comenzan-
que el enalapril, disminuye la mortalidad en do con dosis bajas (por ej. 1.25 mg en dos
pacientes con I.C.C. en clase funcional IV, veces por día para el enalapril). Los AINEs
que reciben además el clásico tratamiento atenuan el efecto hipotensor de los IECA. El
(digital, diuréticos y vasodilatadores en el es- probenecid aumenta los niveles de captopril,
tudio CONSSENSUS. En pacientes con por disminución de la excreción de este fár-
I.C.C. leve, el estudio SOLVD ha demostra- maco (no se describió para otros IECA ).
do los beneficios del enalapril, tanto su rama
terapéutica como en la preventiva. Por últi- En animales de experimentación, el captopril
mo, el estudio SAVE d emostró una dismi- potencia los efectos analgésicos y depreso-
nución de la tasa de e xpansión ventricular res del centro respiratorio producido por la
izquierda en pacientes post-infarto agudo de morfina.
miocardio.
EFECTOS COLATERALES
A nivel del SNC, la angiotensina II estimula Existe una correlación positiva entre la dura-
la sed; los IECA al inhibir este efecto, pue- ción de la acción farmacológica y los efectos
den ser útiles en pacientes con insuficiencia colaterales, a mayor duración, más severos
renal crónica, en plan de diálisis y en p a- y más frecuentes son los efectos colatera-
cientes con I.C.C.; esta acción, puede ser les. Los más significativos son los siguien-
inconveniente para tratar pacientes hiperten- tes:
sos ancianos que regulan su presión arterial - Hipotensión arterial

41

- Disfunción hemodinámica renal en un mismo paciente en diferentes momen-
- Tos y escozor de garganta tos, independiente de la dosis administrada.
- Angioedema La tos y el escozor de garganta se observa
con todos los IECA, con mayor frecuencia
Hipotensión arterial: para aquellos de más larga duración de ac-
Este efecto se evidencia con todos los - I ción farmacológica. Si bien, la prevalencia
ECA; es una extensión de su acción farma- exacta se desconoce, y quizás sea más alta
cológica, que se genera cuando el paciente que la reportada, solo en un bajo porcentaje
se encuentra hipovolémico por causas como de pacientes, la tos es lo suficientemente
las siguientes: hemorragias, diarreas, vómi- irritante que requiere la discontinuación del
tos, quemaduras, transpiración por calor o fármaco. Este efecto colateral es reversible,
fiebre, déficit de ingreso de líquidos (ancia- al suspender la droga desaparece la tos en
nos con trastornos del centro de la sed), uso un plazo de tiempo variable (a veces sema-
de diuréticos en pacientes hiperreninémicos nas). La tos puede asociarse a congestión
(estenosis renovascular típica) y la I.C.C. al nasal, pero no a asma bronquial. La patoge-
asociarse balances negativos de H2O y Na+ nia se desconoce, pero es probable que las
(diuréticos, restricción hidrosalina, vasodila- bradiquininas y/o las PG, puedan ser las
tación). responsables de la tos, al igual que las f- i
bras C vagales, estimuladas por los IECA.
Disfunción hemodinámica renal:
Este efecto se observa en pacientes con es- Angioedema:
tenosis renovascular bilateral o unilateral con Este efecto esta relacionado también con
riñón único, y se debe tanto a hipotensión las bradiquininas, que aumentan, al inhibirse
arterial con disminución de la presión de la convertasa, Ez que las metaboliza. Es
filtración glomerular, como a pérdida del poco frecuente pero puede ser letal, produ-
tono arteriolar eferente sin un aumento ciendo paro respiratorio y muerte. Es mas
concomitante del flujo glomerular. Se mani- frecuente con IECA de mayor duración de
fiesta por aumento de la uremia y creatinina. acción, y suele ocurrir dentro del primer mes
de comenzado el tratamiento, aunque tam-
También puede producirse un aumento del bién se ha descripto con la primer dosis.
K+ sérico, más frecuentemente en pacientes
que tienen caída del filtrado glomerular (dia- Otros efectos indeseables ocurren con me-
béticos, hipertensos, ancianos), que son nos frecuencia; se han descripto efectos:
sometidos a dietas hiposódicas estrictas, en Neurológicos: cefaleas, ataxia, pareste-
pacientes con falla cardíaca y/o en el marco sias, mareos, depresión psíquica.
del uso concomitante de diuréticos ahorrado- Hematológicos: leucopenia, agranulocito-
res de K+, suplementos de K+ , AINEs y/o sis.
beta bloqueantes. Ambas disfunciones (caí- Digestivos: trastornos del gusto, náuseas,
da del F.G. y aumento de K+), son reversi- diarreas, constipación, distensión abdo-
bles al corregirse la causa. minal.
Renales: gromerulopatías membranosa
Tos y escozor de garganta: (este efecto y los trastornos del gusto y la
Este efecto colateral, tiene una prevalencia leucopenia, son más frecuentes con los IE-
que varía en un amplio rango entre 1.3 % y CA, que tienen grupos sulfidrilos en sus mo-
33 %; esta disparidad se explica en parte, léculas).
por lo menos, porque: 1 -no es común aso- Disfunción hepática: aumento transitorio
ciar la producción de tos a un fármaco; 2-la de enzimas hepáticas.
obsesividad con que se busca este efecto; Sexuales: impotencia sexual, disminución
en las prevalencias más altas, el dato fue in- de la líbido.
tencionalmente buscado; 3 tos, inducida
-la Osteomusculares: calambres, fatiga, a s-
por los IECA tiene una gran variabilidad en tenia, exacerbación de dolores articulares.
cuanto al tiempo de comienzo (48-72 hs Respiratorias: broncoespasmos.
hasta un año) y a la frecuencia e intensidad Alérgicas: prurito, rash, shock anafiláctico.

42

Todos estos efectos, son muy pocos fre- terminal es de 40 hs. Tiene ligadura satura-
cuentes y difíciles de observar en pacientes ble a la ECA.
sin compromiso renal, o enfermedades auto-
inmunes, y/o afecciones neurológicas. Presentación:
Zestril 5, 10 y 20 mg
CONTRAINDICACIONES Tensopril 10 y 20 mg
- Embarazo CILAZAPRIL
- Alergia a la droga Es una pro-droga que en el hígado se activa
-Insuficiencia renal con clearance de creati- a cilazaprilato. Tiene larga duración de a c-
nina inferiores a 30 ml/min. ción farmacológica. La vida media inicial del
Precauciones: En patología que cursan con cilazaprilato es de 1,5 hs. La vida media
hiperreninemia, como en la I.C.C., estenosis terminal es de 30 a 50 hs. consistente con
renovascular bilateral, etc. ligadura saturable de la ECA. La biodisponi-
bilidad no se altera por la presencia de ali-
Combinaciones: Los IECA, se potencian con mentos en el tubo digestivo. No sufre bio-
el uso concomitante de diuréticos y en pa- transformación y es excretado por el r iñón.
cientes hipertensos, esta asociación o com- Las dosis deberían disminuir o a umentar el
binación, logra controlar adecuadamente la intervalo interdosis en presencia de disfun-
presión arterial en un 90 % de los casos ciones hepáticas y/o renales
aproximadamente; lo mismo sucede cuando Presentación: Inhibase 2.5 y 5 mg.
se usan con bloqueantes cálcicos. Si bien
pueden asociarse a beta bloqueantes, hidra- RAMIPRIL
lazina, alfa metil dopa o clonidina, la eficacia Es un potente inhibidor de la convertasa, de
no supera, y aún es menor que las asocia- acción prolongada, no sulfidrílica, que ingre-
ciones previas. sa al organismo como prodroga , y en el
hígado se convierte en ramiprilato por acción
INDICACIONES: de esterasas. Se liga a la ECA en forma re-
- Hipertensión arterial versible, lenta y firmemente. La concentra-
- Disfunción ventricular izquierda ción pico del ramipril, se alcanza dentro de
- Proteinuria del diabético la hora de administrado por vía oral y la con-
- Para controlar la sed centración pico del ramiprilato a las 3 hs.
aproximadamente (2.7 hs.+- 1.4 hs). La ad-
Se describirán las características Farmaco- ministración con el desayuno prolonga dis-
cinéticas de los IECA, disponibles en el cretamente estos tiempos. La biodisponibili-
mercado farmacéutico, ya que la farmacodi- dad ronda el 60 %. Se liga a proteínas
namia, indicaciones, contraindicaciones, los plasmáticas en un 75 % y en un 55 % para
efectos colaterales y combinaciones, no va- las formas inactiva y activa respectivamente;
rían significativamente respecto del captopril la vida media inicial y la de eliminación, son
y del enalapril. de 1.1 hs. y 4.5 hs. respectivamente; la vida
media terminal fue calculada en 110 hs. la
LISINOPRIL acumulación es una situación difícil de pro-
Es un derivado lisina del enalapril. Ingresa al ducir a las dosis utilizadas en clínica porque
organismo como droga activa, y tiene una la ECA, es fácilmente saturable. En el híga-
prolongada duración de la acción farmacoló- do, además de activarse la droga, se produ-
gica. Se administra por vía oral y su bio- ce un metabolito, el dicetopiperazina; una
disponibilidad, de un 25 % aproximadamente pequeña proporción del ramipril y su diácido
no se altera por la presencia de alimentos en se conjugan con ac. glucurónico. Se elimina
el tubo digestivo. Es eliminado por vía renal por vía renal. La seguridad en el embarazo
sin sufrir biotransformación metabólica, en no ha sido probada, y no debería adminis-
riñón es sometido a filtración glomerular, re- trarse. Pasa la barrera placentaria y a la le-
absorción, y secreción tubular. la vida media che materna, aunque en concentraciones
plasmática es de 12 hs. alcanzando niveles menores que la sanguínea.
estables en plasma en 48 hs. La vida media Presentación: Lostapres y Tritace 2.5 y 5
mg.

43

-A Symposium: Arterial Hypertension. Cardiac
ANTAGONISTAS ORALES NO PEPTÍDI- Hypertrophy and failure. Am. J. of Cardiology.
COS DE LA ANGIOTENSINA II vol 65 Nº 14, April 3, 1990.
A partir de derivados benzil - imidazoles, se -A Symposium: The Renin-Angiotensin System-
sintetizó el Losartan (Du P 753 M K 954), el Tissue Specific Issues. The Am. J. of Cardio-
logy . Vol 65: Nº 19, May 22, 1990.
primer potente y selectivo antagonista de los
-Goodman y Gilman . Las bases Farmacológi-
receptores AT1, que se administra por vía
cas de la Terapéutica . Ed. Médica Panameri-
oral, no tiene estructura peptídica, de pro-
cana. 8a. Edición. 1991.
longada duración, y sin actividad agonista. A -A Symposium: Angiotensin Converting Enzyme
diferencia de la Saralazina que no puede ser Inhibition therapy in the treatment of Congestive
utilizada por vía oral por tener estructura Heart Failure. Am J. of Cardiology. Vol 66: Nº
peptídica, corta duración de acción y activi- 11. Oct. 2, 1990.
dad agonista leve de los receptores de a n- -SOLVA: N E J M, 1991 -325 , 293 - 302.
giotensina II. El Losartan, ha demostrado ser -SAVE: N E J M 1991.
efectivo en H.T.A. en modelos animales, es- -Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Inhibi-
tá en fase de experimentación clínica, y se tion: Benefits Beyond Blood Pressure Control.
espera sea útil en aquellos estados en que The A. J. of Medicine. Vol. 92 (4B). April 27,
se debe bloquear el sistema renina- angio- 1992.
tensina- aldosterona, pero sin los efectos in- -A Symposium: heart failure Management in the
deseables dependientes del aumento de 19905: The role of Lisinopril. Am J. of Card. vol.
70 - Nº 10. Oct. 8 1992.
bradiquininas producidas por los IECA.
-A Symposium: Systemic Hypertension: Contri-
bution of Trandolapril , a new Angiotensin
BIBLIOGRAFÍA
Converting Enzyme Inhibitor, toward Patient
-CONSSENSUS N.E J. M. 1987 316- 1429 - 35
Protection. The Am J. of Card. Vol. 70 - Nº 12,
-A Symposium. Ramipril - A new Angiotensin
Oct. 1992.
Converting enzyme inhibitor. The A.J.of Cardio-
-Losartan: a orally active angiotensin II antago-
logy. April 24 1987 . vol:59 Nº. pag.177D.
nist. Journal of Hypertension. Vol 11 - Suppl. 3
-Angiotensin. ACE Inhibition and the kidney-
April 1993.
Kidney Intern Suppl. Nº20. pag. S-1, S-234 may
-Quality of life and Antyhypertensive therapy in
1987.
men. A comparison of Captopril with Enalapril.
-The Renin - Angiotensin System and the
NEJM. 328:13, 907 , April 1, 1993.
Heart. the A.J of Medicine. Vol. 84 (3A) march
-Cardiovascular Remodeling and its Correla-
1988.
tion. A Comprehensive strategy. The A. J. of
-Experience of progress and Clinical perspec-
Medicine. Vol 94 (4A) . April 23, 1993.
tives on Angiotensin converting enzyme inhibi-
-Recent Advances in Angiotensin Converting
tion. The Am.J.of Medicine. vol. 84 (4A). April 15,
Enzyme Inhibition in the treatment of Hyper-
1988.
tension and heart failure. The Am J. of Card. Vol
-A Symposium: Advances in congestive heart
71 - Nº 17, June 24, 1993.
failure. The Am. J. of Cardiology. vol. 62. Nº 2
july 11 1988.
-Privinil in the treatment of the older hyperten-
sive patient. The Am. J. of Medicine. vol: 85. (3B)
sept. 23, 1988.
-Drug Therapy: Converting enzyme inhibitors in
the treatment of hypertension. N.Engl.J.Med.
vol. 319 sec.8, pag. 1517, 1988
-A Symposium: Congestive heart failure. A d-
vances in treatment the A S of Card. vol: 63, Nº
8. feb.21 , 1989.
-Diabetes and Hypertension. The Am J. of
Medicine. Sec 8. vol 87 (6A),1989.
-Evolving role of angiotensin converting enzyme
inhibitor in cardiovascular therapy. A. J.of Medi-
cine. sec 26. vol 87, (6B), 1989.

44

SRAA - IECAS

Más contenido relacionado

La actualidad más candente (11)

Similar a SRAA - IECAS (20)

SRAA - IECAS