Interferon
- 2. El descubrimiento del interferon y sus aplicaciones clínicas fueron de los más importantes hallazgos en la biomedicina a lo largo de los últimos 50 años. Interferencia viral: (1935) ¿ cómo un virus inactivado podía reducir la habilidad de otro virus normal de infectar una célula? 1957: Lindenmman y Isaacs descubren un factor soluble que interfiere con la replicación viral inhibiendola, al que denominan “Interferon”.
- 3. Borden E. Nature 2007 2003 2013
- 4. los 3 tipos de IFNs se reconocen en base a: Estructura (secuencia de aminoácidos) Receptores Li.M. J Leukocyte Biology 2009. Actividad biológica.
- 5. IFN-I IFN-I Posee una gran actividad antiviral: Posee una gran actividad antiviral: 1ª línea de defensa contra diferentes 1ª línea de defensa contra diferentes infecciones virales. infecciones virales. Secretado por una gran variedad de Secretado por una gran variedad de células, yy actúa de forma autocrina yy células, actúa de forma autocrina paracrina. paracrina. Activa una serie de genes (ISGs) cuyos Activa una serie de genes (ISGs) cuyos productos están implicados: productos están implicados: -Apoptosis -Apoptosis -Anti-proliferación -Anti-proliferación -Activación de células inmunes -Activación de células inmunes innatas yy adaptativas. innatas adaptativas.
- 6. IFN-I IFN-I Aplicación clínica: Aplicación clínica: VHC VHC Cáncer: Linfoma non Hodgkin Cáncer: Linfoma non Hodgkin Carcinoma renal Carcinoma renal Sarcoma de Kaposi Sarcoma de Kaposi Leucemia mielogénica Leucemia mielogénica Enfermedades autoinmunes: Enfermedades autoinmunes: Esclerosis múltiple Esclerosis múltiple
- 7. IFN-II IFN-II IFN-gamma IFN-gamma Secretado por células NK, linfocitos TT Secretado por células NK, linfocitos yy APCs. . APCs Se clasifica como una citoquina de tipo Se clasifica como una citoquina de tipo TH1. TH1. Es capaz de amplificar la actividad Es capaz de amplificar la actividad antiviral inducida por el IFN-I. antiviral inducida por el IFN-I. Gran papel regulando el desarrollo de Gran papel regulando el desarrollo de tumores. tumores.
- 8. IFN-III IFN-III IFN-λ 1,2,3 yy 4 IFN-λ 1,2,3 4 Genética yy estructura diferentesal IFN-I. Genética estructura diferentes al IFN-I. Vía de señalización yy la actividad Vía de señalización la actividad biológica son similares al IFN-I : : biológica son similares al IFN-I - -Gran actividad antiviral Gran actividad antiviral - -Regulador de la respuesta inmune. Regulador de la respuesta inmune.
- 9. A diferencia de los IFNAR1 y 2, La distribución del IFN-λR1 es más restringida Se expresa sobre todo en: Se expresa sobre todo en: Hepatocitos Hepatocitos Linfocitos Linfocitos Células dendríticas Células dendríticas Esta diferencia en distribución, resultaría en distintas respuestas antiviral Lasfar A. et al 2011
- 10. A diferencia de los IFNAR1 y 2, La distribución del IFN-λR1 es más restringida Esta distribución restringida, podría ser una ventaja frenta al IFN-a? Se expresa sobre todo en: Se expresa sobre todo en: Hepatocitos Hepatocitos Linfocitos Linfocitos Células dendríticas Células dendríticas Muchos efectos adversos del tratamiento del VHC están asociados con la terapia de IFN-a: Mielosupresión, síntomas tipo influenza y efectos neuropsiquiátricos. Esta diferencia en distribución, resultaría en distintas respuestas antiviral
- 11. A diferencia de los IFNAR1 y 2, La distribución del IFN-λR1 es más restringida Esta distribución restringida, podría ser una ventaja frenta al IFN-a? Se expresa sobre todo en: Se expresa sobre todo en: Hepatocitos Hepatocitos Linfocitos Linfocitos Células dendríticas Células dendríticas Estos efectos adversos podrían estar dados por la amplia acción que posee l IFN-a en casi las mayoría de los tejidos, debido a la gran distribución de su receptor que se expresa ubicuamente en todo el organismo. Esta diferencia en distribución, resultaría en distintas respuestas antiviral
- 12. A diferencia de los IFNAR1 y 2, La distribución del IFN-λR1 es más restringida Esta distribución restringida, podría ser una ventaja frenta al IFN-α? Se expresa sobre todo en: Se expresa sobre todo en: Hepatocitos Hepatocitos Linfocitos Linfocitos Células dendríticas Células dendríticas • La gran actividad antiviral • Capacidad inmunomoduladora • Distribución restringida de su receptor Esta diferencia en distribución, resultaría en distintas respuestas antiviral Posible uso en clínica como alternativa al IFN-α
- 13. El genotipo IL28B-CC se asocia con una RVS y el aclaramiento espontáneo de la infección por VHC. ¿ Afecta ese SNP la expresión del IFN-λ 3?
- 14. Varios estudios demostraron mayores niveles de los IFN-III en los sujetos con el genotipo favorable. ¿ Cómo y/o por qué afecta Langhans et al. J. Hepatology (2010) este polimorfismo a la expresión de la IL28B ?
- 15. Nat Genetic 2013 JEM 2013 El polimorfismo del IFNL4 ss469415590 se asocia a la RVS así como al aclaramiento espontáneo del VHC. Es mejor predictor para la respuesta al tratamiento del VHC que el SNP- IL28B.
- 16. Nat Genetic 2013 JEM 2013 El ss469415590 consiste en un polimorfismo de dinucleótido, en el cual la variante ΔG da lugar a la expresión del IFN-λ4.
- 17. INFL4 es el que posee la actividad funcional y determina la expresión de la IL28B. WT Sujetos discordantes mut La expresión del IFN-λ4 impediría la La IL28B expresión del IFN-λ4 impediría la CC CT ó TT expresión del IFN-λ3, yypor lo tanto IFNL4 TT/TT TT/ΔG por lo expresión del IFN-λ3, ó ΔG/ΔG tanto el aclaramiento de la infección. el aclaramiento de la infección. Bibert et al. JEM 2013
- 18. JID 2013
- 20. El INF-λ4 recombinante señaliza a través del INFλR1 y el IL10R2 que forman el complejo del receptor de los IFN-III .
- 21. El INF-λ4 recombinante induce la expresión de ISGs de forma comparable al IFN-α ó λ3
- 22. El INF-λ4 es capaz de reducir la replicación del VHC y coronavirus al mismo nivel que el IFN-λ3 Células HAE (células humanas de epitelio bronquial), 1º tratadas con Células Huh7 infectadas por IFN-α,λ3 y λ4 , luego expuestas a una VHC-luc y luego tratadas con cepa muy patogénica de coronavirus. IFN-λ3 y 4
- 23. El IFN-λ4 usa el mismo receptor que el IFN-λ3 Activa la misma via de señalización e induce los genes ISGs Posee un actividad antiviral muy similar al IFN-λ3 frente al VHC y coronavirus in vitro. La inactivación del gen que codifica para el IFN-λ4 se asocia a una mejor respuesta al tratamiento del VHC y al aclaramiento espontáneo. Lo que da a entender que la producción del IFN-λ4 sería una desventaja durante la infección.
- 24. ¿ El IFN-λ4 es realmente el causante de la falta de respuesta al tratamiento y aclaramiento del VHC ? ¿ Podría el polimorfismo del IFN-λ4 tener efectos genéticos indirectos ? Lo que daría lugar a la falta de respuesta? ¿ Reducir la función del IFN-λ4 , ayudaría a mejorar esa respuesta? Etc…….