M C05 2009
- 1. Dr. Antonio Delgado Profesor Titular de la Universidad de Barcelona Facultad de Farmacia Unidad de Química Farmacéutica (Unidad Asociada al CSIC) (Abril-Mayo 2009) MC05: SAR and basic drug design concepts Medicinal Chemistry & Molecular Design Programa de doctorado: “ Mechmod” Universitat de Girona UNIVERSITAT DE BARCELONA
- 2. Diseño racional Azar Posibilidades para el descubrimiento de nuevos fármacos Origen Posibles ventajas Posibles limitaciones Productos naturales Singularidad Solubles en agua Estructura compleja Pequeñas canti dades Cribado de colecciones elegidas al azar (HTS) Diversidad Costosas Posibilidad de compuestos con propiedades físicas inadecuadas (PM, clogP) Fármacos conocidos Propiedades adecuadas Pocas modificaciones estructurales Limitaciones derivadas de la pro piedad intelectual (patentes) Ligando endógeno Racional Colecciones dirigidas Conocimiento del ligando Conocimiento del proceso bioquímico Diana terapéutica Racional Diversidad Nuevas cabezas de serie Conocimiento de la diana terapéutica Posibilidad de c ompuestos con propiedades físicas inadecuadas (PM, clogP)
- 3. Diseño a partir de fármacos conocidos Farmacomodulación modulativa Farmacomodulación conjuntiva Estudio de metabolitos Estudio de intermedios de síntesis Estudio de efectos secundarios “ Chiral switch” Optimización racional (QSAR)
- 4. Diseño a partir de fármacos conocidos Farmacomodulación modulativa Estudio preliminar relaciones estructura-actividad Modificación del espectro de acción Estudio de los efectos secundarios Modificación de la farmacocinética Aumento de la estabilidad química Desarrollo de copias terapéuticas (“mee-too”)
- 5. Farmacomodulación modulativa Apertura Formación Variación del tamaño Anillos Homología Vinilogía Isomerización Introducción de ramificaciones Dobles enlaces (saturación, insaturación) Bioisostería
- 7. Homologous series
- 8. Angiotensin-converting-enzime inhibitors (enalaprilat analogues). Antagonists of the thromboxane A 2 receptor Homologous series
- 9. Homologous series
- 10. Vinilogues and benzologues
- 12. Farmacomodulación modulativa Bioisostería Isostería química (Langmuir, 1919): Moléculas con mismo número de átomos y distribución electrónica Ley del desplazamiento del hidruro (Grimm, 1925): X-H propiedades equivalentes a X+1
- 13. Farmacomodulación modulativa Isósteros clásicos
- 14. Farmacomodulación modulativa Bioisósteros Bioisósteros: Grupos o moléculas similares en algunas de sus propiedades físicas o químicas y con el mismo tipo de actividad biológica. Tamaño, volumen Hibridación, geometría Distribución electrónica Hidrofobicidad Acidez Capacidad para formar enlaces de hidrógeno
- 16. Diseño a partir de fármacos conocidos Farmacomodulación conjuntiva Reunión de elementos estructurales de varios modelos Duplicaciones: elementos idénticos Híbridos: elementos distintos
- 17. Duplicaciones no reversibles metabólicamente
- 18. Híbridos reversibles metabólicamente: profármacos A: ampicilina C: ácido clavulánico (inhibidor de -lactamasas)
- 19. Híbridos no reversibles metabólicamente Broad spectrum antibiotics Hypertension
- 20. Diseño a partir de fármacos conocidos Farmacomodulación modulativa Farmacomodulación conjuntiva Estudio de metabolitos Estudio de intermedios de síntesis Estudio de efectos secundarios “ Chiral switch” Optimización racional (QSAR)
- 21. Diseño a partir de fármacos conocidos Estudio de los metabolitos Metabolito de N -desalquilación
- 22. Uso racional del metabolismo en el diseño de fármacos Diseño de fármacos bio-reversibles Profármacos (bioprecursores): se activan metabólicamente Fármacos de inactivación controlada (“soft drugs”) Diseño de fármacos bio-resistentes “ Fármacos duros” (“hard drugs”)
- 23. Profármacos Mejoras de tipo galénico prednisolona hemisuccinato de prednisolona: Mayor solubilidad en agua
- 24. Profármacos Mejoras de tipo farmacocinético testosterona palmitato de testosterona: Adecuado para formas de depósito (liberación controlada)
- 25. Profármacos Mejoras de tipo farmacocinético Forma de depósito de la hidrocortisona (liberación controlada)
- 26. Profármacos Mejoras de tipo farmacocinético Profármacos en los que se mejora la absorción oral
- 27. Profármacos Mejoras de tipo farmacocinético Profármacos en los que se mejora la absorción cutánea
- 28. Profármacos Mejoras de tipo farmacocinético Profármacos de distribución controlada
- 29. Profármacos Mejoras de tipo farmacocinético Profármacos de distribución controlada (bioprecursores para su localización en el SNC)
- 30. Profármacos Mejoras de tipo farmacocinético Profármacos de distribución controlada (metabolización mayoritaria en las células diana)
- 31. Profármacos Mejoras de tipo farmacocinético Profármacos de distribución controlada Antibody-directed enzyme prodrug therapy (ADEPT)
- 32. Antibody-drug conjugates Profármacos Mejoras de tipo farmacocinético
- 33. Uso racional del metabolismo en el diseño de fármacos Diseño de fármacos bio-reversibles Profármacos: se activan metabólicamente Fármacos de inactivación controlada (“soft drugs”) Diseño de fármacos bio-resistentes “ Fármacos duros” (“hard drugs”)
- 34. Fármacos de inactivación controlada (“soft drugs”) Fármacos que se administran en un forma activa capaz de experimentar una inactivación metabólica rápida, predecible y controlada. Dos estrategias de diseño: Precursores de un metabolito inactivo Análogos fácilmente metabolizables del fármaco activo
- 35. Fármacos de inactivación controlada (“soft drugs”) Precursores de un metabolito inactivo ALREX® (loteprednol etabonate ophthalmic suspension)
- 36. Fármacos de inactivación controlada (“soft drugs”) Análogos fácilmente metabolizables del fármaco activo
- 37. Topical use Ultrashort action Oral use Deactivation control: Soft drugs
- 38. Uso racional del metabolismo en el diseño de fármacos Diseño de fármacos bio-reversibles Profármacos: se activan metabólicamente Fármacos de inactivación controlada (“soft drugs”) Diseño de fármacos bio-resistentes “ Fármacos duros” (“hard drugs”)
- 39. Suppression of metabolic susceptible groups Hard drugs
- 40. Diseño a partir de fármacos conocidos Farmacomodulación modulativa Farmacomodulación conjuntiva Estudio de metabolitos Estudio de intermedios de síntesis Estudio de efectos secundarios “ Chiral switch” Optimización racional (QSAR)
- 41. Diseño a partir de fármacos conocidos Estudio de los intermedios de síntesis Desarrollado como anti-SIDA
- 42. Diseño a partir de fármacos conocidos Estudio de los efectos secundarios
- 43. Problemas con el racémico (efectos secundarios debidos al distómero) Actividad concentrada en un solo enantiómero o ventaja predecible para el eutómero. Farmacología y modo de acción establecido para el eutómero. Producción factible del eutómero. Disponibilidad para patentar el eutómero Menores costes de desarrollo en un “chiral switch” Diseño a partir de fármacos conocidos “ Chiral switch” (desarrollo del eutómero a partir del racémico)
- 44. Advantages in the administration of a single enantiomer Dose reduction. Less variability of effects. Toxicity reductions. Nature Rev., Drug Discovery, Vol. 1, Oct. 2002, p.753-768 Market evolution
- 45. Ejemplos de “ Chiral Switch ” No produce arritmia por vía endovenosa Ampliación del campo de aplicación Reducción de la dosis, menos metabolitos potencialmente cardiotóxicos Mucho más activo, reducción de la dosis, menor variabilidad individual
- 46. Diseño a partir de fármacos conocidos Farmacomodulación modulativa Farmacomodulación conjuntiva Estudio de metabolitos Estudio de intermedios de síntesis Estudio de efectos secundarios “ Chiral switch” Optimización racional (QSAR)
- 47. Diseño a partir de fármacos conocidos Métodos QSAR (2D QSAR) lipo phylicity; pol arizability; elec tronic; ster ic
- 48. Métodos QSAR (2D QSAR)
- 49. Ecuación de Hansch Para n compuestos: sistema de n ecuaciones con 4n incógnitas (k 1 , k 2 , ρ , k 4 ) Análisis de regresión multilineal Métodos QSAR (2D QSAR) log (1/C) = -0,25 2 + 0,38 +1,08 + 4,54; (n=9, r=0,955) Hammett A : fracción de fármaco que alcanza la diana
- 50. Diversos formatos para la ecuación de Hansch
- 51. Recordemos que (cte del sustituyente) y P (coef. de reparto de la molécula) están correlacionados
- 52. Información de la ecuación de Hansch log (1/C) = -1,3 2 + 0,67 + 2,12 + 3,19; (n=12, r=0,988) >0: Grupos atrayentes de electrones son favorables para la actividad Puede deducirse el valor óptimo de lipofilia (P) para la serie de moléculas en estudio
- 53. Métodos QSAR (2D QSAR) Capacidad de predecir las actividad de nuevas moléculas a partir de l as propiedades de otras conocidas Válido solamente para moléculas de una misma serie (no permite descubrir nuevos cabezas de serie ). Las propiedades se estudian de forma independiente (no se consideran las propiedades de la molécula en su conjunto). Limitado a sustituyentes con propiedades tabuladas.
- 54. Diseño a partir de un ligando (3D-QSAR) Se define una red y se calculan las interacciones en cada punto con un grupo sonda (“probe”: protón o carbocatión con hibridación sp 3 ) Una de las metodologías de 3D-QSAR más utilizadas es el CoMFA (“comparative molecular field analysis”)
- 55. CoMFA Se basa en la hipótesis de que las interacciones más importantes en la interacción ligando-receptor son de tipo no covalente y que la variación de la actividad biológica se correlaciona mejor con las variaciones de parámetros estéreos y electrostáticos de la molécula (los parámetros hidrofóbicos pueden considerarse pero no son tan frecuentes en los estudios de CoMFA). La mecánica molecular es adecuada para interpretar muchas de las propiedades moleculares basadas en estos parámetros. Ventajas sobre 2D-QSAR No depende de valores experimentales Pueden estudiarse moléculas de distintos tipos estructurales
- 56. Definir la malla y la orientación espacial de la molécula de referencia Minimizar las estructuras de los ligandos Superponer todos ellos con la molécula de referencia (similitud estructural o criterios de alineación previamente establecidos) Superposición de 40 derivados de tipo 1,5‑diarilpirazol utilizados en un estudio 3D‑QSAR de inhibidores del enzima COX‑2 Metodología
- 57. Cálculo de las distintas propiedades seleccionadas para cada una de las moléculas. Los datos resultantes se correlacionan con los valores de actividad biológica, utilizando para ello métodos estadísticos. Al final del proceso, la representación gráfica de la correlación “estructura tridimensional‑actividad” resultante permite visualizar, en forma de mapas de contorno, las regiones del espacio en las que las propiedades estudiadas son favorables o desfavorables para una determinada actividad biológica . Campos eléctricos y electrostáticos Campos hidrofóbicos Campos dadores y aceptores de puente de hidrógeno
- 58. Los resultados obtenidos tienen un valor predictivo La importancia de cada una de las zonas de interacción sobre la actividad biológica puede expresarse numéricamente en forma de una ecuación. Los coeficientes de la ecuación para cada una de las zonas indican si su aportación es favorable (signo positivo) o desfavorable (signo negativo) para la actividad.