Acetilcolina2011

FÁRMACOS
MODULADORES DE
ACETILCOLINA
Dra. Liliana Finkielsztein
Química Medicinal
2011

Sistema nervioso periférico
- Sensitivo: conformado por nervios que llevan los mensajes
desde el cuerpo hacia el SNC
- Motor: conformado por nervios que llevan los mensajes del
SNC hacia el cuerpo.
A su vez el sistema nervioso periférico motor se subdividen en
dos sistemas:
- Somático: llevan los mensajes del SNC hacia los músculos
esqueléticos
-Autónomo: llevan los mensajes al músculo liso, cardíaco y la
médula adrenal.
Esta constituido por :
SN parasimpático
SN simpático

Sistema nervioso periférico motor
Ach
(N)
Ach
(N)
Ach
(N)
Ach
(N)
Ach
(M)

SNSimpático libera noradrenalina (NA) en los órganos targets
provocando la contracción del músculo cardíaco y un aumento
del ritmo.
Prepara al organismo para “la pelea y la huida”.
La estimulación de la glándula adrenal libera adrenalina , la cual
refuerza la acción de la NA.
SNParasimpático libera acetilcolina en los órganos targets
provocando efectos opuestos a los producidos por la NA.
La estimulación produce bradicardia, hipotensión, miosis,
vasodilatación periférica, aumento de secreciones y de
peristaltismo (controla las funciones vegetativas).

SINAPSIS COLINÉRGICA
 Biosíntesis
 Almacenamiento y liberación
 Unión a receptores
 Metabolismo
Posibles dianas terapéuticas

 Biosíntesis
No se han obtenido hasta el momento fármacos capaces de
interferir en la biosíntesis de acetilcolina.

 Almacenamiento y liberación
La acetilcolina se almacena en vesículas presinápticas
Se libera por exocitosis en respuesta a la apertura de canales
de iones Ca2+
.
Cada vesícula contiene alrededor de 50000 moléculas. La
llegada del potencial de acción a la terminal nerviosa es capaz
de liberar cientos de vesículas. Queda demostrado el papel
amplificador del proceso de transmisión mediado por
neurotransmisores.
No se han obtenido hasta el momento fármacos capaces de
interferir con los procesos de almacenamiento y liberación

 Unión a receptores
Los receptores colinérgicos se clasifican en muscarínicos y
nicotínicos
O
CH3
H H
OH
N
CH3
CH3
CH3
CH3
H
N
+
Muscarina Nicotina
Fueron los primeros compuestos conocidos capaces de mostrar
selectividad sobre distintos subtipos de receptores.
No tienen utilidad terapéutica debido a su elevado número de efectos
secundarios

Principales interacciones entre la Acetilcolina y sus receptores
La carga positiva es esencial, así como también la distancia entre el N y
el grupo éster.

Receptor muscarínico
Se conocen tres subtipos: M1, M2, M3.
Son receptores acoplados a proteínas G, cuya estimulación desencadena
la síntesis de segundos mensajeros.
M1: localización presináptica (a nivel cerebral y SNA) (plexos
mesentéricos de la pared gástrica).
M2: localización postsináptica (a nivel del SNA) (aurícula y tejido
conductor del corazón).
M3: glándulas exócrinas y músculo liso
Está formado por una cadena
polipéptidica de 500 residuos.
Presenta siete zonas hidrófobas

Receptor nicotínico
Este receptor se encuentra asociado a un canal de sodio.
Son estructuras diméricas, cada monómero está constituido por 5
subunidades, formadas cada una por 4 fragmentos transmembrana. Dos
de dichas subunidades son idénticas entre sí (α)

Diferencias entre la
interacción de la
Acetilcolina con los
receptores
nicotínicos y
muscarínicos
Lado carbonílico
Lado metílico

 Metabolismo
CH3 O
O
N
CH3
CH3
CH3
CH3
O
OH
N
CH3
CH3
CH3
+ acetilcolinesterasa
acetilcolinesterasa
AcS-CoA HS-CoA
+

Flexibilidad conformacional de Acetilcolina
La molécula de acetilcolina no tiene restricciones conformacionales.
Según lo que se esperaría, considerando factores de tipo estérico, la
conformación antiperiplanar sería la más estable.
Sin embargo, la conformáción termodinámicamente más estable es la de
tipo gauche (sinclinal), debido a la interacción electrostática que se
establece entre el N cuaternario y el O del grupo carbonilo

La conformación termodinámicamente más estable no tiene
porque coincidir con la más activa
El estudio de análogos de conformación restringida puede orientar en
la determinación de la conformación más activa.
Análogo de la
conformación
anticlinal
Análogo de la
conformación
eclipsada
(+) activo sobre receptor
muscarínico
(-) inactivo
(+) inactivo
(-) inactivo

Estabilidad de acetilcolina
Su aplicación terapéutica es escasa debido a su elevada inestabilidad
Facilidad de hidrólisis:
La interacción intramolecular entre la sal de amonio y el grupo
carbonilo del éster, que se da en la conformación gauche, determina
que el C del carbonilo se encuentre más activado como electrófilo.

Fármacos que actúan sobre los receptores
muscarínicos
Modificaciones moleculares de acetilcolina
- Sal de amonio:
Resultados negativos en todos los casos.
•El reemplazo por sustituyentes alquilos de mayor tamaño conduce a la
aparición de propiedades antagonistas
•Derivados de aminas primarias y secundarias dan compuestos inactivos
•El cambio del átomo de N por S, P, Se conduce a compuestos inactivos
CH3
O
O
N
CH3
CH3
CH3
+
 AGONISTAS

CH3
O
O
N
CH3
CH3
CH3
+
•La homologación da lugar a compuestos inactivos
•La introducción de sustituyentes ha dado lugar a resultados
interesantes:
- Introducción de un -CH3 en posición α al N conduce a un agonista
nicotínico, no útil terapéuticamente
- Introducción de un -CH3 en posición β al N: METANECOL o
metacolina, el cual posee gran actividad muscarínica y mayor
resistencia a la hidrólisis
- Puente etileno

CH3
O
O
N
CH3
CH3
CH3
HCH3
O
CH3
H H
OH
N
CH3
CH3
CH3
+ +
La mayor estabilidad exhibida por la metacolina puede explicarse
por el mayor impedimento estérico ejercido por el grupo metilo
S S
Metacolina
Actividad muscarínica: (S)-(+) > (R)-(-)
Muscarina
La actividad muscarínica reside principalmente en el isómero de
configuración S, la misma que presenta la muscaina en el carbono 5.

CH3
O
O
N
CH3
CH3
CH3
+
- Grupo aciloxi
• El cambio de la función éster por tioéster, amida, cetona, éter o
tioéter, ha dado lugar a compuestos inactivos.
• El reemplazo por el grupo carbamato condujo al CARBACOL, el
cual presenta muy buena actividad
NH2
O
O
N
CH3
CH3
CH3
+
Carbacol

El carbacol es un análogo de acetilcolina más resistente a la hidrólisis.
El C carbonílico resulta menos susceptible al ataque nucleofílico
De la combinación de los efectos observados en el metanecol y carbacol,
surgió el BETANECOL
NH2 O
O
N
CH3
CH3
CH3
HCH3
+
Betanecol

Aplicaciones terapéuticas de los agonistas muscarínicos
 Se emplean en el tratamiento de la atonía gástrica, distensión
abdominal y retención urinaria, obsevada principalmente en
pacientes postoperatorios.
 Tratamiento de arritmias cardíacas (producen bradicardia)
 Tratamiento del glaucoma (producen miosis y disminuyen la
presión intraocular)
 Se están estudiando como potenciadores de las facultades
cognitivas (mediadas por receptores M1)

Otros agonistas muscarínicos
O
CH3
CH2
O
NH+
N
CH3
Pilocarpina
Se usa en oftalmología en el
tratamiento del glaucoma.
O
N
CH3
H3C
H3C
+
NH
N
O
O
H3C
+
O
Su actividad se debe a la presencia
de grupos funcionales capaces de
interaccionar en forma análoga con
a la acetilcolina con el receptor
muscarínico.
Su metabolito (el ácido pilocárpico
es inactivo

En los últimos años se han buscado agonistas específicos para los
receptores M1 selectivos del SNC para el tratamiento se los síntomas de
la enfermedad de Alzheimer.
La ARECOLINA y otros análogos derivados de su farmacomodulación
muestran resultados prometedores.
N
O
O
CH3
Arecolina
N
R
CH3
N
OMe
N N
N
N
CH3
N
S
NO
CH3
R:
Miramelina
Alvamelina
Xanomelina

La actividad agonista muscarínica es específica; los parámetros estéricos juegan un
papel significativo

 ANTAGONISTAS
Son de tipo reversible competitivo, muestran elevada afinidad
pero su actividad intrínseca es nula
Alcaloides derivados del tropano
Atropina
forma racémica de la (S)-(-) hiosciamina
Atroscina
forma racémica de la (S)-(-) escopolamina
N
CH3
8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octano

Relación estructural entre la atropina y la acetilcolina
La estructura del tropano
no parece esencial para la
acción antimuscarínica

Aplicaciones terapéuticas de los antagonistas muscarínicos
Al impedir la unión de la acetilcolina sobre sus receptores, su
aplicación terapéutica se basa en aprovechar las consecuencias
derivadas del bloqueo del sistema parasimpático.
Los antagonistas M2 se emplean como:
 Antiespasmódicos (reducción del tono vagal)
 Antiácidos y antiulcerosos (reducen las secreciones gástricas)
 Oftalmología (midriasis, para fondo de ojo)
 Tratamiento de Parkinson (a nivel del SNC)

N
O
H
O
Ph
OH
Br-
N
O
propilon
H
O
propilo
n
Br
-
N
O
OH
H
O
Ph
Br-
N
O
H
O
Ph
OH
O
butilo
H3C
Br-
+
Bromuro de iatropio
+
metilbromuro de anisotropina
+
Paratropina
+
N-butilbromuro de escopolamina
Buscapina
metilbromuro de homatropina
(derivado del mandélico)
(broncodilatador que no pasa BHE)
Análogos semisintéticos de los alcaloides del tropano
Se usan como antiespasmódicos, carecen de acción central.

Antimuscarínicos M2
Incorporan una zona accesoria de elevado volumen en las
proximidades del grupo éster.
Pueden presentar sustituyentes voluminosos sobre el átomo de N, lo
que pone de manifiesto la presencia de zonas complementarias
hidrófobas.
O
O
N
R5
R4
R6
R1
R3
R2
OH
R2
R1
N
R4
R3
R5
R2
R1
N
R4
R3
R5
O
NH2
+ + +
ÉSTERES DE AMINOALQUILO AMINOPROPANOLES AMINOAMIDAS

Antimuscarínicos M3
Se utilizan para el tratamiento de la incontinencia urinaria
tolterodina
KRP-197
YM-905
solifemacina

Fármacos que actúan sobre los receptores
nicotínicos
 AGONISTAS
Utilizados casi exclusivamente en la miastenia gravis enfermedad
autoinmune donde se producen anticuerpos contra el receptor de
acetilcolina. Se caracteriza por debilidad muscular y fatiga.
Se trata en general de ésteres de colina con ácidos carboxílicos de
cadena mayor al AcOH.

 ANTAGONISTAS
El primer compuesto conocido con actividad antagonista sobre los
receptores nicotínicos de la unión neuromuscular fue el cloruro de
tubocurarina
La acción bloqueadora radica en la presencia de dos centros
catiónicos separados por una distancia de 1.4 nm.

Esta distancia permite el anclaje de la molécula sobre uno de los lugares
de unión de la acetilcolina y sobre una zona accesoria en la que presente
un residuo de cisteína.

El diseño de sales de amonio dobles que incorporan la “distancia
curarizante” ha conducido a bloqueadores de los receptores
nicotínicos de la unión neuromuscular
Son empleados como coadyuvantes en la anestesia general, para
producir relajación de la musculatura esquelética.
Según su modo de acción pueden ser:
 Despolarizantes (leptocurares)
Dan lugar a una inhibición de tipo no competitiva
El suxametonio es el único con aplicación terapéutica.
Suxametonio

 No despolarizantes (paquicurares)
Dan lugar a una inhibición de tipo competitiva
Son estructuras de gran tamaño, entre ellos el atracurio y el bromuro de
pancuronio
Atracurio
Combina caracteristicas
estructurales de suxametonio y
tubocurarina.
Se considera un fármaco blando

La modificación de la longitud del espaciador ha conducido a la
obtención de bloqueadores con alta selectividad frente a los
receptores nicotínicos ganglionares
El espaciador es más corto. La distancia nicotínica para este tipo de
receptores es de 0.7 nm. Estos compuestos reciben el nombre de
ganglioplégicos.
Fueron usados como antihipertensivos, pero por sus efectos
secundarios se han dejado de utilizar (producen un bloqueo de todo el
sistema vegetativo).
N+
N
+
2 X
-
hexametonio
N
+
X
N+
2 X-
X= CH2 pentametonio
X= S tiametonio
X= NCH3 azametonio

FÁRMACOS BLANDOS
Son fármacos que se administran en una forma activa capaz de
experimentar una inactivación metabólica rápida, predecible y
controlada.
Atracurio
Tienen vida media más corta y se administran por via intravenosa
Decametonio
Mayor resistencia metabólica
Suxametonio

Fármacos inhibidores de acetilcolinesterasa
“Colinérgicos indirectos”
Constituyen una manera alternativa de aumentar el nivel de la
estimulación colinérgica.
Modelo del centro activo de la enzima

Etapas involucradas en el proceso de hidrólisis

Inhibidores reversibles
NN
CH3
H
CH3 CH3
ON
H
CH3
O
Fisostigmina
Se encuentra
ionizado a pH
fisiológico
El sistema aromático, además
de las interacciones
hidrófobas, genera un buen
grupo saliente como arilóxido
Esencial para la
actividad. Produce la
carbamoilación de la
enzima

Carbamoilación del centro activo
Los carbamatos son más resistentes a la hidrólisis. Esta menor velocidad
de regeneración de la enzima da lugar a su inhibición temporal.

ON
H3C
O
N
+
H3C Br-
N
ON
H3C
O
H3C Br-
CH3
+
NEOSTIGMINA PIRIDOSTIGMINA
Análogos desarrollados
A partir de la fisostigmina como cabeza de serie
Se usan principalmente para el tratamiento de la miastenia gravis
No pasan la BHE
N N
H
CH3 CH3
O
H
N
C7H15
O
ON
H3C
O
C2H5
N
CH3
CH3
CH3
1 2
3
4
6
87
HEPTILSTIGMINA
RIVASTIGMINA
Tienen acción central
Se usan principalmente para el tratamiento paliativo del Alzheimer

Inhibidores irreversibles
La inhibición irreversible ocurre por fosforilación del centro activo.
Los insecticidas organofosforados representan un ejemplo de
este tipo de inhibidores
Muchos de estos compuestos se desarrollaron como gases de combate
durante la Segunda Guerra Mundial

S
COOEt
COOEtP
S
MeO
MeO
OO2N
P X
EtO OEt
MALATIÓN
X= S PARATIÓN
X= O PARAOXÓN
Insecticidas organofosforados
S
N+
(CH3)3 I-
P
O
EtO
EtO
Organofosforado de aplicación terapéutica
Ecotiofato
Para el tratamiento del glaucoma

Regeneración de la enzima acetilcolinesterasa
En el caso de los organofosforados , el antídoto ideal tiene que ser
capaz de desplazar el grupo fosfato presente en el centro activo
fosforilado
N
CH3
N
OH
+ PRALIDOXIMA

N
NH2
O
N Ph
H3CO
H3CO
TACRINA DONEPEZILO
Desarrollados para el tratamiento paliativo del Alzheimer
Inhibidores alostéricos de la acetilcolinesterasa

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