Talidomida

Farmacología de la Talidomida
Andrés González de Rosenzweig (207407)
Abril de 2012

Farmacología I
Dr. Carlos J. Casal Morell

Sección Página

1.Antecedentes Históricos. 3

1.1 El Nacimiento de la Talidomida. 3

1.2 Auge. 3

1.3 Teratogénesis y Prohibición. 3

1.4 Consecuencias. 3

1.5 El renacimiento de la Talidomida. 4

2. Propiedades Farmacológicas. 4

2.1 Farmacocinética. 4

2.2 Farmacodinamia. 5

2.2.1 Efecto Anti-Inﬂamatorio e Inmunomodulador. 5

2.2.2 Anti-Angiogénesis. 6

2.2.4 Toxicidad y Efectos Adversos. 6

2.2.4.1. Teratogénesis. 7

3. Aplicaciones Especíﬁcas. 8

3.1Sedación. 8

3.2 Eritema Nodoso Leproso. 8

3.3 VIH-1. 8

3.4 En úlceras aftosas y en síndrome de Behcet. 9

3.5 En la enfermedad de Crohn. 9

3.6 Enfermedad de Injerto contra Huésped (GvHD). 9

4. Síntesis de Análogos. 9

5. Conclusión. 9

6. Anexos. 10

7. Bibliografía. 11

2

1.Antecedentes Históricos.

1.1 El Nacimiento de la Talidomida.
! Sintetizada en 1954 por Kunz, químico al servicio de la farmacéutica alemana
Grüenthal GmbH, en la búsqueda de un antihistamínico. Mientras que probó ser un
antihistamínico débil y un efectivo sedante y antiinﬂamatorio, la administración de dosis
altísimas probó no tener efectos letales en roedores y se le etiquetó como estable y
efectiva (véase Anexo 1) y se lanzó al mercado como sedante particularmente seguro en
1956(2,3,6,8,9).

1.2 Auge.
! Entre 1956 y 1957, la Talidomida entra a la farmacopea alemana, sudafricana y
canadiense como somnífero, sedante, antiemético. Posteriormente en 1958, inician los
reportes de su asociación con la presentación de neuritis en pacientes con tratamiento a
largo plazo(6). Para 1960 la Talidomida se vendía en 20 países, en muchos de ellos,
como Alemania, sin prescripción o control alguno(1,6). Su nombre comercial en Alemania
fue Countergan, sin embargo su nombre se diversiﬁcó conforme se comercializó ( ver
Anexo 1) y su principal indicación fue el alivio de las náuseas durante el embarazo (6).
Para éste momento, solamente en Alemania, se vendían alrededor de 14.6 toneladas del
fármaco por año (1).

1.3 Teratogénesis y Prohibición.
! En 1961, dos investigadores publican de forma independiente, investigaciones
sobre la sospecha de un vínculo entre la ingesta de Talidomida durante el primer trimestre
el embarazo y la presencia de graves malformaciones tales como focomelia, amelia y
malformaciones en el tracto gastrointestinal, en ojos, oídos y corazón. (1) Tras la
demostración de resultados similares, gradualmente se retiró el fármaco del mercado o se
controló estrictamente su venta, desapareciendo casi totalmente para 1963(5). Alrededor
del 80% de los hijos de madres que tomaron Talidomida durante su embarazo tuvieron
malformaciones en alguna extremidad resultando en alrededor de 12,000 niños con
malformaciones(3,6,9).

1.4 Consecuencias.
! En los EE.UU. la FDA asignó la responsabilidad de la aprobación de la Talidomida
a la Dra. Frances Oldham Kelsey, quien argumentó que las pruebas de respaldo para ésta
droga eran inconsistentes y los laboratorios no cubrían las pruebas necesarias para
establecer que el medicamento era seguro. Al insistir en que se detuviera la entrada del
medicamento a los EE.UU, y por lo tanto a México, el laboratorio argumentó que ella esta
‘privando a la gente del medicamento’.
! El desastre que representó el número de niños afectados por la Talidomida, llevó al
congreso de los Estados Unidos a imponer un juego de controles de calidad a las pruebas
que utilizan las farmacéuticas para establecer la seguridad y efectividad de sus
medicamentos, así como medidas de vigilancia farmacológica. La Dra. Kelsey recibió una
3

condecoración del presidente John F. Kennedy (Véase Anexo 2) y ayudó a elaborar el
esquema actual del fases de pruebas farmacológicas. (7)

1.5 El renacimiento de la Talidomida.
! Se ha experimentado ampliamente en el uso de Talidomida para el tratamiento de
otras enfermedades.
! Muy brevemente después de que fue retirado del mercado en 1963, en 1965
aparecen reportes mencionando su valor curativo en el tratamiento del eritema nodoso
leproso iniciando por un experimento de un médico Israelí, el Dr. Sheskin en un paciente
terminal (5, 6, 8, 9). Un año después, se producen reportes mencionando los beneficios,
en especímenes de laboratorio, del uso de la Talidomida en el tratamiento de la
enfermedad de injerto contra huésped. En 1998 la FDA aprobó la Talidomida como
tratamiento para el Eritema Nodoso Leproso. Posteriormente también aparecerán reportes
de las ventajas de su uso para el tratamiento de algunos tumores sólidos, mieloma, VIH,
lupus y muchas otras enfermedades. (6,9)

2. Propiedades Farmacológicas

2.1Farmacocinética.
! Si bien, éste fármaco se sintetiza y tiene su auge entre 1953 y 1963, no es hasta
1989 cuando aparecen reportes sobre sus parámetros farmacocinéticos(6, 8). La
Talidomida o α-N-ptalimidoglutarimida es un derivado del ácido glutámico con un peso de
258.2 D, tiene un centro quiral y consecuentemente se presenta en la forma de un
enantiómero dextrógiro o R y uno levógiro o S; aunque cada molécula tiene su propia
farmacocinética, la cual se ha estudiado por separado, se estudia preferentemente la de
ambos como una, pues éstos se comercializan en una mezcla racémica(Véase Tabla 1).
Estructuralmente es hermana de la bemegrida, un fármaco utilizado en el tratamiento de
la depresión respiratoria y la intoxicación por sedantes, y de la glutetimida, un sedante y
antiepiléptico(8, 9).
! Es absorbido bien, pero de una forma especialmente lenta tomando de 2 a 4 horas.
Se metaboliza por hidrólisis espontánea a pH fisiológico y sus enantiómeros sufren una
rápida interconversión, es muy probable que la Talidomida no tenga un efecto propio, sino
que tenga su efecto por medio de sus metabolitos; o que su efecto directo sea débil.(1,6)
! Se han investigado los parámetros farmacocinéticos básicos en pacientes
presentando diversas patologías tratadas experimentalmente con Talidomida y que han
dado resultados favorables. Los parámetros presentados en el apéndice representan un
promedio de diversos estudios con metodología parcialmente aceptable; sin embargo, se
ha reportado una variabilidad tremenda en éstos valores en estudios aislados.
! Algunos estudios mencionan una docena de metabolitos identificados, mientras
que otros aseguran la existencia de cientos de metabolitos de la hidrólisis de la
Talidomida, debido a la multitud de puntos susceptibles a hidrólisis y la susceptibilidad de
interconversión de los enantiómeros. La mayoría de éstos tendrían efectos anti

4

inflamatorios, inmunomoduladores y antiangiogénicos similares a los de la molécula
original(1).
Tabla 1. Parámetros Farmacocinéticos de la Talidomida(1)

BD EU UP Vd Cl(2) CpE(1,8) Vm (8) DE

90% 1% 59% 1 lt/kg 12–16 l/h .7–4 μg/ml 5h 50–400 mg

2.2 Farmacodinamia.
! Originalmente diseñada como un antihistamínico (fin para el cual demostró no ser
efectiva) la Talidomida fue comercializada como un antiemético, sedante e hipnótico no
barbitúrico de alta seguridad y tolerancia(3). Tras ser retirada del mercado, diversas
investigaciones han demostrado una potencia farmacológica inmensa en la
Talidomida(5,6), algunas de ellas planteando como principal efecto una inhibición indirecta
de la actividad del NF-kB(9,10) El mecanismo de acción a nivel molecular aún es
desconocido(5), pero adicionalmente, múltiples efectos anti inflamatorios,
antiangiogénicos e inmunomoduladores (1,3,5) han sido demostrados en vivo e in-vitro,
algunos de ellos serán comentados.

! 2.2.1 Efecto Anti-Inflamatorio e Inmunomodulador.
! Brevemente después de su prohibición, la Talidomida probó ser efectiva para el
tratamiento de las lesiones cutáneas inflamatorias conocidas como eritema nodoso
leproso. A partir de ésta observación se inició su uso para el tratamiento de enfermedades
dermatológicas, inflamatorias y autoinmunes como la artritis reumatoide, lupus
eritematoso sistémico, pioderma gangrenoso, tuberculosos, sarcoidosis, síndrome de
Behcet, enfermedad de injerto contra huésped y síndrome de Sjörgen.
! En cuanto a los efectos antiinflamatorios, mayormente asociados con el
enantiómero S, investigación reciente plantea como principal efecto, que la Talidomida
degrada o reduce la estabilidad del ARNm que codifica para la citocina TNFα, mediando
una reducción en la respuesta inflamatoria y regulando el síndrome de caquexia que
acompaña al cáncer y al VIH. La inhibición es pleiotrópica y alcanza órdenes del 50-70%
de inhibición dependiendo de la población celular (8). Irónicamente un aumento de el
TNFα sérico también ha sido asociado a dosis que han logrado la efectividad de la
Talidomida en el tratamiento de úlceras aftosas en pacientes con VIH. Ante esto, se ha
planteado que el nivel de TNFα sérico no es representativo del nivel tisular(1,2).
! La Talidomida tiene múltiples efectos inmunomoduladores, tanto activadores como
inhibitorios; muchos de los cuales explican su efectividad para mitigar enfermedades tanto
autoinmunes como inflamatorias. Inhibe la secreción de citocinas por monocitos y
macrófagos, así como la migración y adhesión de células fagocíticas y linfocitos por una
caída en la síntesis de la cadena β de las integrinas y un bloqueo de la expresión de
ICAMS(moléculas de adhesión intracelular) en endotelio mediante el bloqueo de la
secreción de TNFα e IFNɣ(6). ! Asimismo, otro estudio reciente menciona que la
Talidomida inhibe la activación de la Caspasa-1, un activador directo de algunos subtipos
de la IL-1 así como del FGF2. Inhibe la secreción de citocinas con actividad
5

proinflamatoria y promotora de la remodelación de tejidos, como son la IL1 y el FGF2.
Éstas citocinas en muchos casos activan el NF-kB(9,10), y a su vez, éste factor activa la
transcripción de los genes que transcriben éstas citocinas(5,8,9).
! Como ya se ha mencionado es un inhibidor de la secreción de TNFα e IFNɣ (éste
último únicamente en monocitos), lo cual reduce la activación autócrina de macrófagos.
Paradójicamente, estimula la producción de IL12 y la de IFNɣ en polimorfonucleares
activados por lipopolisacáridos(8, 6).
! Si bien, en condiciones normales reduce la producción de células Th mediante la
inhibición de secreción de IL6, la Talidomida coestimula la diferenciación hacia una
respuesta Th2 y aumenta la producción de IL4 e IL5, las cuales refuerzan el bloqueo de la
activación de macrófagos mencionado previamente y promueven la respuesta por células
Th2. A diferencia de los corticoesteroides, el fármaco también respeta la síntesis de IL2, 6
y 1 β. Solamente en células T activadas, se ha comprobado que estimula la respuesta
Th1, mediante el aumento en la producción de IL2, 12 e IFNɣ, fortaleciendo la respuesta
antitumoral. (6,8,10)

! 2.2.2 Anti-Angiogénesis.
! El efecto inhibitorio sobre la angiogénesis, hace susceptibles a los tejidos de
crecimiento acelerado a desarrollar hipoperfusión, isquemia y necrosis. Por lo mismo, la
Talidomida plantea una amenaza para la vasculogénesis durante el desarrollo fetal, pero
también una importante oportunidad en el tratamiento de tumores y ha sido autorizada
como parte del tratamiento de algunos tipos de cáncer(3,5). De igual forma, el uso de
Talidomida para evitar la caquexia asociada a cáncer o la diaforesis nocturna ha arrojado
resultados prometedores(6).
! Si bien, el mecanismo preciso mediante el cual tiene efecto antiangiogénico la
Talidomida no es claro(5), una posible explicación para éste efecto es el efecto inhibitorio
de la Talidomida sobre la activación de la Caspasa-1, lo cual deriva, en algunos casos, en
una disminución en la secreción de FGF2(5,6). Probablemente de la misma manera,
inhibe la secreción de bFGF por tumores, siendo FGF los factores de crecimiento
fibroblástico, factores necesarios para la actividad fibroblástica en el proceso de la
formación de vasculatura. Aminora la secreción de TNFα y del factor de crecimiento
vascular endotelial, cruciales en al remodelación tisular y formación de tejido vascular, así
como la de IFNɣ, que inician la expresión de integrinas, proceso crucial para la formación
de vasos(6,8).
! Se ha demostrado su efecto en el tratamiento de tumores como el cáncer de
células renales, el carcinoma hepatocelular y el sarcoma de Kaposi, así como en otros
cánceres como el mieloma múltiple, contra el cual tiene una actividad sustancial(6).
! !
! 2.2.4 Toxicidad y Efectos Adversos.
! La Talidomida ha demostrado, desde sus principios, tener un número importante de
efectos adversos tales como la neuritis, somnolencia, astenia, erupciones cutáneas,
edema periférico, mareo, disnea, constipación y leucopenia(1,4,6,8), asimismo, estudios
recientes revelan inconvenientes no documentados como son problemas de cicatrización
6

(probablemente relacionados con la antiangiogénesis). La somnolencia es dependiente de
la dosis, es causada por el enantiómero R y el mecanismo preciso que la provoca es
desconocido, sin embargo, en algunos casos el efecto puede ser el deseado(1). En casos
contados, el uso de la Talidomida a muy largo plazo puede generar una neuropatía
periférica tóxica, que es irreversible si el tratamiento no es discontinuado, los cambios en
la conductancia nerviosa son frecuentes y ésta debe de ser evaluada al inicio y al final del
tratamiento(1,4,6).
! Sin embargo, la toxicidad del fármaco es relativa. En el campo de la oncología, la
toxicidad usual de los agentes quimioterápicos es alta, por lo que la Talidomida se
clasifica como un agente de baja toxicidad (6). En realidad, aparte de la teratogenicidad,
son pocos los efectos secundarios, por lo que es probable que se pueda combinar con
otros fármacos. Evidentemente el embarazo o la posibilidad del mismo son una
contraindicación estricta.

! ! 2.2.4.1. Teratogénesis.
! La teratogenicidad de éste fármaco es exclusiva para ciertas especies(1,2),
asimismo muestra un potencial teratógeno con una selectividad impresionante hacia las
extremidades(2). Se han logrado recrear los efectos teratógenos solamente mediante la
activación del fármaco mediante microsomas humanos, de especies primates, de pollos y
de conejo; mientras que las ratas son resistentes a éste efecto, lo que explica la impresión
inicial que se tuvo sobre la seguridad del uso de la Talidomida(2). Además se ha sugerido
que el efecto teratógeno es propio del isómero L, sin embargo, la rápida interconversión
de ambos enantiómeros ha hecho que ésta observación pierda relevancia (6).
! Hay evidencia plasmada en residuos fenólicos que sugiere que la Talidomida sufre
un proceso de oxidación que genera metabolitos tóxicos del óxido de areno, un complejo
relacionado con mutagénesis, citotoxicidad y teratogénesis. Por ejemplo, la fenitoína es
uno de los fármacos que producen teratogénesis al generar metabolitos del óxido de
areno que se unen a estructuras cruciales para la formación del feto(2). Sin embargo,
estudios más recientes, establecen que entre los principales efectos ligados a la
teratogénesis de la Talidomida, esta la inhibición de la angiogénesis como se mencionó
anteriormente (3,8). También hay estudios que han sugerido que una caída en la
expresión de N-cadherinas provoca la migración defectuosa de las células durante la
embriogénesis(8).
! Una sola dosis de Talidomida, administrada entre los días 34 a 50 posteriores a la
fecha de la última menstruación, es suficiente para inducir graves malformaciones(1,3, 11,
8). La experimentación en embriones de pollo, señala que la Talidomida y sus análogos, a
las 2 horas de ser administradas reducen la densidad vascular en un 20%, 34% y hasta
un 45% a las 3 y 6 horas de la administración. Posteriormente inicia a observarse la
regresión de las extremidades y finalmente a las 24 horas, la densidad vascular había
disminuido en un 64% y se observaba daño significativo a los esbozos de las
extremidades. Tras las 24 horas, factores esenciales para la formación de los dedos como
SHH y MSX1, así como BMP1(11)para la formación de hueso, muestran una expresión
por debajo de lo normal, tiene un papel clave en la explicación de la alteración del
7

desarrollo normal de las extremidades (3). Sin embargo se ha determinado que la
Talidomida destruye vasos inmaduros, mientras que no destruye vasos maduros.
! También existe evidencia de que el efecto supresor de la Talidomida sobre la ikB
quinasa también reduce la expresión de SHH y FGF, así como la de otros factores
indispensables para la vasculogénesis y la formación correcta de las extremidades(9,10).
Recientemente se ha descubierto que los mencionados efectos de inhibición también
suceden tras la unión directa de la Talidomida a la proteína Cereblon.

Tabla 2. En los embriones viables de pollo se identifica un patrón de malformaciones
similar al observado en humanos.

Tabla 2. Anomalías Inducidas por Talidomida (3)

Malformación Frecuencia

Amelia 21%

Húmero corto 36%

Húmero y cúbito cortos 21%

Extremidad severamente truncada con 2 cartílagos articulados. 21%

3. Aplicaciones Específicas.

3.1Sedación.
! La sedación fue uno de los principales efectos para los cuales se prescribió la
Talidomida desde su comercialización. Se describe éste efecto de la droga en reportes tan
tempranos como 1953 y, se le atribuye mayormente al enantiómero R.

3.2 Eritema Nodoso Leproso.
! El ENL es una vasculitis que se presenta en pacientes después del tratamiento
antilepromatoso y cursa con fiebre, artralgias, neuritis y glomerulonefritis. Se caracteriza
por una respuesta celular. La tasa de respuesta al tratamiento con Talidomida es de 99%,
pero requiere tratamiento de mantenimiento en dosis bajas así como su supresión
mediante una reducción gradual en la dosis(8). En 1998 fue aprobada para éste fin por la
FDA(6).
!
3.3 VIH-1.
! Se ha demostrado que la Talidomida inhibe, en proporciones significativas, la
replicación el VIH-1 en células mononucleares, in vitro. Asimismo, se ha reportado su
efectividad en el tratamiento del sarcoma de Kaposi, característico de pacientes con
SIDA. También ha reducido la caquexia en algunos de éstos pacientes. En éstos
pacientes se ha reportado una incidencia elevada de neuropatía por Talidomida(6).
!

8

3.4 En úlceras aftosas y en síndrome de Behcet.
! En úlceras aftosas idiopáticas y secundarias a VIH se ha demostrado una alta
efectividad del tratamiento y profilaxis y en síndrome de Behcet ha tenido una efectividad
moderada en tratamiento con Talidomida, significativamente mayor al efecto placebo en
los tres casos mencionados (8)
!
3.5 En la enfermedad de Crohn.
! En 1979 se documentó la respuesta de un paciente previamente con colitis
ulcerativa resistente al tratamiento. Los estudios al respecto mencionan una álta
respuesta al tratamiento (87%), con una álta tasa de remisión por efectos
secundarios(27%)(8).
!
3.6 Enfermedad de Injerto contra Huésped (GvHD).
! La Talidomida ha probado ser efectiva en el tratamiento y la profilaxis de GvHD, la
cual ocurre en alrededor del 40% de los cosas de transplante alogénico de médula ósea.
Estudios más recientes hablan de la falta de beneficio alguno del uso de Talidomida sobre
corticoesteroides convencionales en el tratamiento o profilaxis de GvHD.

3. Síntesis de Análogos.
Recientemente, el interés en e uso de la Talidomida en el tratamiento de las condiciones
ya mencionadas ha generado interés en la síntesis de análogos estructurales más
potentes y/o que carezcan de sus efectos secundarios. Se han sintetizado análogos hasta
50000 veces más potentes que la Talidomida en cuanto a la inhibición de la secreción de
TNFα(8). Se han sintetizado análogos inmunomoduladores, que inhiben TNFα, IL β , 6 y
12 y aumentan los niveles de IL10 y los inhibidores selectivos de citocinas, los cuales se
enfocan en el TNFα, sin afectar sustancialmente la producción de linfocitos T. La
ptalimidoptalidotalimida y el ptalimidinoglutarimida han probado tener efectos igualmente
tóxicos en comparación de la Talidomida, mientras que otros análogos como la ptalimida y
hexahidroTalidomida han demostrado ser análogos no teratógenos(2).

4. Conclusión.
! La Talidomida es un fármaco concebido de forma ambiciosa y víctima de la
ambición de la búsqueda de utilidades por parte de las compañías farmacológicas. Su
efectividad es buena para un sinnúmero de aplicaciones y su seguridad es buena en
cuestión de efectos secundarios. Sin embargo la prisa para su comercialización no
permitió que se llevaran a cabo las pruebas necesarias para establecer su verdadera
seguridad. En la actualidad, los estudios llevados a cabo y un conocimiento mayor de
tiempos y efectos del fármaco marcan una nueva era en el uso de la Talidomida.

9

5. Anexos.
Anexo 1. Anuncio
británico de 1961
alusivo a la aparente
seguridad del uso de
la Talidomida.

Anexo 2. Dra.
Frances Kelsey
siendo condecorada
por el presidente de
de los Estados
Unidos , John F.
Kennedy, por haber
evitado la
comercialización de la
Talidomida en EE.UU.

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6. Bibliografía

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