Terapia Broncodilatadora
- 1. T E R A P I A BRONCODILATADORA Dr. Gonzalo Ramírez
- 2. E F E D R A C I N I C A ( MA HUANG ) Arbusto , natural de Asia de 20-40 cm con flores amarillas . Toda la planta es venenosa a excepcìòn del fruto que rodea a las semillas. Contiene Alcaloides derivados de la FENIL-ETIL AMINAS ( 0,5-2% ) como EFEDRINA ( 40-90% de los alcaloides totales) y la PSEUDOEFEDRINA . En China se usa para resfrios , disneas, edemas y fiebres , es una de las 50 hierbas fundamentales de la Medicina tradicional China . Las plantas Europeas y americanas tienen menor contenido de alcaloides.
- 3. 3000 AC EFEDRA SINICA “Ma Huang “ EFEDRINA 1900 ISOPRENALINA 1940 Sintesis CORTISONA B2 AC CORTICOIDES Inhalatorios B2 AL 1970 1990 AntiLeucotrienos B2 AUL 2010 HISTORIA DE LOS BRONCODILATADORES
- 4. MECANISMOS DE OBSTRUCCION BRONQUIAL 1) Contracciòn del mùsculo liso de vìas aereas : El màs importante , esta presente en todas las patologìas con obstrucciòn bronquial. Se debe a estimulaciòn colinèrgica (por Acetil-colina) o mediadores inflamatorios : Histamina, Leucotrienos y Protaglandinas. La obstrucciòn ligada al tabaquismo se le da mayor trascedencia al Sistema Colinèrgico. 2) Secreciones en el lumen son muy importantes en el asma y obstrucciòn de niños pe- queños. 3) Engrosamiento de la pared de vìas aereas por edema y fenòmenos inflamatorios , es- tos disminuyen el lumen y potencian la contractura del mùsculo liso. Mecanismo muy importante en el asma . Su control con tratamiento AI puede hacer innecesarios los BD en el Asma .En la obstrucciòn bronquial por tabaco es dudosa. 4) Fibrosis con disminuciòn del lumen . Mecanismo importante en obstrucciòn por taba- co y tambièn en Asma de larga data mal tratada. 5 ) Disminuciòn del soporte elàstico . Mecanismo importante en enfisema lo que es irre- versible. El aumento de volumen pulmonar es compensatorio al dilatar las vias aereas . ( el decubito disminuye el volumen pulmonar por lo tanto agrava la obstrucciòn ) Los 3 primeros son potencialmente “reversibles “.
- 5. 2 TIPOS DE MEDICAMENTOS EN ASMA CONTROLADORES ALIVIADORES “ Logran y mantienen el control del asma” “ Tratan y alivian los sìntomas agudos “ Corticoides : - B 2 agonistas acciòn corta . Inhalados - Agentes anticolinèrgicos . Sistèmicos - Teofilina AC : Aminofilina - Metilxantinas : Teofilina AL - Epinefrina /Adrenalina - Cromonas - Agentes B2 ag. acciòn larga . - Antileucotrienos. - Inmunomoduladores : Anti-IgE
- 6. CONTROLADORES Los màs efectivos son aquellos que disminuyen el proceso inflamatorio subyacente del asma . - Disminuyen los marcadores inflamatorios de la vìa aerea . Disminuyen la hiperreactividad de la vìa aerea . CORTICOIDES INHALADOS : Son los màs potentes y efectivos como “ controladores” del asma ( Evid A) - La respuesta a CI es menor en fumadores . CORTICOIDES SISTEMICOS : Sòlo usar en asma màs severo , de dìficil control . Usar en exacerbaciones del Asma , moderada y severa. CROMONAS : CROMOGLICATO-NEDOCROMIL SODICO Son AI de baja potencia . “ Inhiben degranulaciòn Mastocitos evitando liberaciòn de mediadores pro-inflamatorios producidos en enfermedades alèrgicas “ Usadas en prevenciòn del Asma producidas por ejercicio . INHIBIDORES DE LEUCOTRIENOS : MONTELUKAST-ZAFIRLUKAST Mediadores inflamatorios importantes en Rinitis alèrgica y Asma infantil : Utiles en bronconcontricciòn por ejercicio, frio, alergenos y AAS. Son aditivos al efecto de los B2 agonistas. METILXANTINAS : TEOFILINAS Son inhibidores de la fosfodiesterasa . INMUNOMODULADORES ( anti Ig E ) : OMALIZUMAB Previene union de IgE a Mastocitos y Basòfilos lo que disminuye liberaciòn de media- dores ante la exposiciòn a alergenos . Uso desde los 12 años de edad .
- 7. BRONCODILATADORES AGONISTAS B ADRENERGICOS ANTICOLINERGICOS TEOFILINA NUEVOS BRONCODILATADORES
- 8. EFECTOS B ADRENERGICOS VIAS AEREAS RELAJACION MUSCULO LISO INHIBICION DEGRANULACION MASTOCITOS INHIBICION EXUDACION PLASMA Y DEL EDEMA DE VIA AEREA INCREMENTA LA LIMPIEZA MUCOCILIAR INCREMENTA LA SECRECION DE MOCO NO TIENE EFECTO EN LA INFLAMACION CRONICA
- 9. AGONISTAS B ADRENERGICOS EPINEFRINA ( 1900 ) alfa y beta ISOPROTENEROL ( 1940 ) beta TERBULATINA y SALBUTAMOL ( 1960 ) beta 2 SALMETEROL y FORMOTEROL ( 1990 ) beta 2
- 10. AGONISTAS B 2 AC SALBUTAMOL : - El màs efectivo en el tto de crisis aguda. Uso a demanda . - No usar en forma regular (horario ) y a largo plazo ,(especialmente pacientes homo- cigotos en Gen receptor B2 Arginina/Arginina posicion 16 a diferencia de los Gli - cina/Glicina 16 y Arg/Glic 16 ) , como la declinaciòn de la funciòn pulmonar. - Su frecuencia de uso es un “ indicador” de la calidad del control inflamatorio AGONISTAS B 2 AL FORMOTEROL y SALMETEROL : Por no tener efecto AI no deben usarse como monoterapia en Asma . Selectivos , potentes , màs lipofìlicos , tienen efecto mayor a 12 horas - Prevenciòn de los sìntomas cuando no se ha obtenido una respuesta satisfactoria a los Corticoides inhalados . - Administraciòn cada 12 horas con pocos efectos colaterales. - Control de los sìntomas nocturnos y broncoespasmo inducido por ejercicio. - No deben usarse de manera variable de acuerdo a los sìntomas - No usar en control de las crisis . - SALMETEROL es de inicio màs lento . - FORMOTEROL es de inicio màs ràpido similar al Salbutamol , podrìa ser usado de “ rescate “. Aprobado por FDA para tto largo plazo del EPOC - No disminuyen la respuesta a los B2 acciòn corta en las crisis .
- 11. RAM B AGONISTAS · TEMBLOR MUSCULAR ( receptores B2 musculo esqueletico.) · TAQUICARDIA ( receptores B2 corazòn ) · HIPOKALEMIA ( aumento captaciòn K por el mùsculo ) · HIPOXEMIA ( aumento cortocircuito por vasodilataciòn pul- monar ).
- 12. DIFERENCIAS DE LOS B2 AGONISTAS SELECTIVIDAD POR RECEPTOR B 2 : ( Sin relevancia clìnica ) Salmeterol > Salbutamol > Formoterol INICIO DE ACCION : Salbutamol > Formoterol > Salmeterol DURACION DE ACCION : Formoterol = Salmeterol > Salbutamol POTENCIA Y AFINIDAD : Formoterol > Salbutamol > Salmeterol LIPOFILIDAD : Salbutamol : Hidrofìlico Formoterol : Lipofilico intermedio Salmeterol : Lipofilico
- 13. ANTI COLINERGICOS ESTRAMONIO ( 1800 ) Antagonista muscarinico ( Hierba del diablo ; Hierba Hedionda ; “Revientavacas” ) ATROPINA ( 1900 ) Antagonista muscarinico BROMURO DE IPATROPIO Antagonista M1 M2 M3 TIOTROPIO Antagonista muscarìnico
- 14. ANTICOLINERGICOS Actuan a nivel de receptores muscarìnicos. ( M1, M2 , M3 ) - El tono del mùsculo bronquial en reposo esta dado por impulsos vagales . La vìa colinergica es seguramente la responsable de la hiperactividad bronquial. - Su efecto es aditivo a los B2 adrenèrgicos. - Son coayudantes en el manejo de las crisis . - Son de elecciòn cuando hay contraindicaciones a los B2 adrenèrgicos de acciòn corta . BROMURO DE IPRATROPIO - El màs usado . Util en varias dosis junto a B2AC en tto de asma . Acciòn + larga que B2AC. Son solubles en agua , pero no en lìpidos por lo que tienen mala absorciòn en la vìa aerea , pocos RAM , tiene una mayor actividad antinicotìnica . - Inicio acciòn es lento , màximo a los 30-60 min , puede durar 8 horas. Dosis : 40-80 mcg /dìa BROMURO DE TIOTROPIO 10 veces màs potente que el Ipratropio. Efecto peack a las 3 horas. - Proteje contra broncocontricciòn mediada por Ach durante màs de 24 horas. ( se discocia ràpido de los M2 pero persiste su efecto en M1 y M3 hasta 32 hr) - Se absorbe muy poco , por lo que tiene efectos secundarios despreciables. Provoca boca seca a alta dosis. - Sin aprobaciòn por la FDA para uso en Asma . Sin taquifilaxis .
- 15. Mùsculo liso de via aerea Receptores M3 (+) Receptores M2 (-) Acetilcolina Receptores M1 ( + ) Receptores Nicotinicos ( + ) Nervio Preganglionar Ganglio Parasimpàtico Nervio Post ganglionar M1 y M3 median el efecto broncocontrictor del vago (y mayor secreciòn traqueobronquial) M2 limitan la mayor produccion de AC por lo que protejen de la broncocontricciòn . “ todos los anticolinèrgicos actuales inhiben a los 3 tipos de receptores “ Muscarinicos
- 16. RAM ANTICOLINERGICOS - Muy pocos clìnicamente significativos. - Disminuciòn secreciòn de moco . - Mal sabor bucal . - Glaucoma por via nebulizada.( via directa ) - Broncocontricciòn paradojica.
- 17. METIlXANTINAS Pertenecen al grupo de los agentes “ controladores” , y por lo tanto : - No deben administrarse de manera variable de acuerdo a los sìntomas. No deben utilizarse para el control de las crisis . Su principal indicaciòn es el uso en el Asma nocturna . Tienen dèbil a moderado efecto broncodilatador . Tienen leve efecto antiinflamatorio. Sus niveles sanguìneos terapeuticos son entre 5-15 mcgr / ml . Muchos factores afectan su metabolismo . TEOFILINA MECANISMO DE ACCION : - “ Inhibiciòn no selectiva de la Fosfodiesterasa la cual desactiva al AMP cìclico (disminuye la inflamaciòn y produce relajaciòn del musculo liso ) “ - Mejorarian la funciòn muscular diafragmàtica . - Aumento de secreciòn de Epinefrina . - Inhibiciòn de Prostaglandinas . - Estimularian el Centro respiratorio . - Reducirìan la presiòn de la arteria pulmonar . “ La gran limitante para su uso es el estrecho rango terapeùtico con toxicidad no despreciable “ ( sobre 20 mgr /ml )
- 18. FACTORES QUE AFECTAN ELIMINACION LA AUMENTAN : Inducciòn enzimàtica ( Rifampicina , FNB , OH ) . Cigarrilllo ( tabaco . Marihuana ). Dieta rica en proteinas y baja en carbohidratos. Carne de parrilla . LA DISMINUYEN : Inhibiciòn enzimàtica ( Cimetidina , Eritromicina , Ciprofloxacino, Alopurinol ) - ICC , Enf Hepàtica , Neumonia , Enf Viral . - Dieta rica en carbohidratos RAM EFECTOS SECUNDARIOS - Nàusea y vòmitos. - Malestar gastrico e intestinal. - Cefalea e inquietud. - Reflujo gastroesofàgico - Aumento de la diuresis. - Arritmias cardìacas - Convulsiones
- 19. CORTICOIDES INHALADOS Son los “ Controladores” màs efectivos del asma persistente. Pocos efectos colaterales : disfonia, candidiasis orofaringea, tos. - Efectos sistèmicos con dosis > de 1 mgr de Beclometasona . - Beneficio terapèutico es mayor que el riesgo de efectos colaterales . EFECTOS Disminuyen la inflamaciòn . Mejoran la funciòn pulmonar . - Disminuyen la hiperreactividad bronquial . - Disminuyen la mortalidad . - Mejoran la calidad de vida . LIMITACIONES DEMOSTRADAS PROBABLES - Candidiasis Orofaringea - Catarata - Retardo crecimiento - Glaucoma - Equimosis - Osteoporosis RECOMENDACIONES PARA DISMINUIR EFECTOS ADVERSOS - Utilizar los espaciadores o aerocàmaras . - Enjuagues despuès de la inhalaciòn . - Usar menor dosis efectiva posible . ( con B2 adren acciòn larga) - Control crecimiento niños. - Calcio en post menopausia.
- 20. TERAPIA EN AEROSOL CARACTERISTICAS : Aplica mayores dosis con menores efectos colaterales. · Aplicaciòn tòpica de drogas . Tamaño de la partìcula . - > 10 micras : boca y faringe - < 0,5 micras : permanece en suspenciòn aerea. - 1 – 5 micras : Es el tamaño òptimo para el depòsito en vìa aerea. TIPOS DE APARATOS : · Nebulizaciòn de bajo volumen · Inhalador de dosis medida · Inhalador de polvo seco · Nebulizador ultrasònico Produce gotas grandes - Poco eficiente , 50% queda en aparato y sòlo el 5-15% llega a los bronquios. - Requiere largo tiempo para administrarlo y diluciòn del medicamento. - Alto flujo de aire y respiracìòn lenta y prof Medicamento disuelto o suspendido en pro- pelente . - Produce aerosol de alta velocidad . - El propelente se evapora. -Produce partìculas de 3-5 micras. - No usa propelente. - Requiere alto fuljo inspiratorio . - Dificultad en la preparaciòn . - Son de mayor costo
- 21. VENTAJAS : · Efecto ràpido y potente · Evita efectos sistèmicos · Evita tracto gastrointestinal . DESVENTAJAS : · Dificulta càlculo de la dosis real que llega al pulmòn . · Dificìl preparaciòn de formulaciones ( costo ) · Requiere de tècnica por el paciente . · Poco cumplimiento .
- 22. INICIO ACCION Y DURACION BRONCODILATADORES AEROSOL INICIO EFECTO MAXIMO DURACION EFECTO (min) (horas) (horas) SALBUTAMOL 3 – 5 1 – 1,5 3 – 6 SALMETEROL 45-60 2 – 4 11 – 12 FORMOTEROL 5 1 – 1,5 11 – 12 BROMURO IPATROPIO 3 – 15 1 – 2 4 - 8
- 23. COMPARACION INHALADORES POLVO SECO Y PRESURIZADOS POLVO SECO PRESURIZAD OS No contiene Clorofluorocarbonos . - Contienen Clorofluorocarbonos Generaciòn del aerosol depende del flujo - Generaciòn de aerosol a velocidad elevada. inspiratorio . Escaso depòsito de medicamento en orofaringe. - Importante depòsito de medicamento en orofaringe. Requiere mìnima coordinaciòn entre inspiraciòn - Requiere de coordinaciòn para su uso. y aerosol. Liberaciòn del medicamento depende de facto – - Es independiente de factores externos. externos ( humedad ambiente , fuerza inspirato- ria , etc ) De fàcil uso de diferente tipo de pacientes . - Alta frecuencia de uso inadecuado por ma- la tècnica .
- 24. BRONCODILATADORES EN CHILE B2 Agonistas B2 + Corticoides Acciòn corta AL UL Salbutamol Fenoterol Clenbuterol Salmeterol Indacaterol Beclometasona+ Fluticasona+ Budesonida + Salbutamol Salmeterol Formoterol 100 mc 100-200 mcg C: 20 mcg 25 mcg 150 mcg 50 / 100 mcg 125/25 mcg 80-160/ 4,5 5ml / 20 mcg Aerolin ( Glaxo ) Serevent (glaxo Asmeren Berotec Onbrize Aeroplus (Andromaco) Aurituss (Recalcine) Symbicort Bropil ( Recalcine ) ( Labomed ) ( Boeringer ) Belomed (Recalcine) Brexotide (Etex) (Astra-Seneca) Butotal ( Grunental ) Butotal-B (Grunental) Seretide (Glaxo) Fesema ( Etex ) Herolan (Chile) Salbutamol ( Chile ) Ventide (Glaxo) Sinasmal ( Chile ) Anticolinergicos Anticolinergicos Corticoides + B2 Agonista Beclometasona Fluticasona Budesonida Ipratropio Tiotropio Ipratropio Ipratropio 50-250 mcg 50-125-250 200 mcg / fenoterol / Salbutamol 20 mcg 22,5 mcg 20/50 mcg 21/120 mcg Beclovent Brexovent Aerovial Atrovent Spiriva Berodual Comvibent (Glaxo) ( Etex ) (Lafi )) Influmix. Flixotide Budasmal ( Glaxo ) (Chile ) (Glaxo) ( Chile ) Flusona Inflamide ( Recalcine )
- 25. TRATAMIENTO DEL ASMA PASO 1 PASO 2 PASO 3 PASO 4 PASO 5 Sòlo B2 AC PRN B2 AC PRN Opciòn de medi- Seleccionar Seleccionar Agregar Agregar caciòn una una una o màs una o ambas Controladora Corticoide Corticoide Corticoide Corticoide inhalado inhalado inhalado oral dosis baja dosis baja d : ½ o alta d: la < posible + + B2 AL B2 AL Anti Corticoide I Anti Anti I g E Leucotrienos D:1/2 o alta Leucotrienos Corticoides I D : baja + Anti Leucot. Corticoides I Teofilina AL D : baja + Teofilina AL
- 26. TRATAMIENTO E P O C 1 ) Paciente poco sintomàtico : - B 2 AC : uso a demanda 2 ) Paciente sintomàtico : a ) Anticolinèrgico inhalado o B2 AL . b ) Combinaciòn de ambos . c ) Añadir Teofilina . d ) Valorar uso de Corticoides inhalados. 3 ) EPOC grave : - si no mejora con a , b y c añadir Corticoides inhalados . - Ensayar Corticoides orales . Si mejora VEF 1 añadir dosis bajas de Corticoi- des orales ( < o = 10 mg Prednisona ) Uso de Corticoides en EPOC : Su uso oral sòlo esta limitado a las exacerbaciones ( no mas de 2 semanas ) no crònica . - “ Test esteroidal “ actualmente no es justificado . (dosis no mantenibles por RAM ) Corticoides inhalados se ha asociado a mayores episodios de Neumonias . Se benefician aquellos que tienen un componente asmàtico. ( 10 % ) - El GOLD de su uso es cuando VEF 1 cae del 50% o con exacerbaciones frecuentes .
- 27. NUEVOS BRONCODILATADORES - B2 Agonistas acciòn ultralarga ( B2 LABA UL ) INDACATEROL ( ONBRIZE ) CARMOTEROL MILVETEROL - Combinaciones de B2 LABA UL + Corticoides inhalados CICLESONIDA acciòn larga MOMETASONA - Inhibiciòn de las Fosfodiesterasa 4 (2ª generaciòn ) ROFLUMILAST CILOMILAST Efectos broncodilatadores similares a la Aminofilina con efectos AI ( sobre neu- trofilos ), lo que serìa ùtil en EPOC pero , hay pocos ensayos , poco alivio sintomàti- co y no mejoran esperanza de vida . - ACIDO RETINOICO Estudios de pruebas (animales ) muestran aumento del Nº de alveolos pulmo- nares , lo que serìa ùtil en Enfisema . - Antagonistas de los receptores Dopaminergicos bronquiales : DOPAMINA inhalato- ria producirìa dilataciòn bronquial
- 28. F I N