Validacion Procesos QbD
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El documento describe la evolución del enfoque de validación de procesos de la FDA, pasando de un enfoque basado en especificaciones de producto a uno basado en el conocimiento y control del proceso. La nueva guía de 2008 enfatiza el diseño experimental, el análisis de datos y la verificación continua del proceso a lo largo de su ciclo de vida.
Validacion Procesos QbD
- 1. Nuevo enfoque en la validación de procesos FDA Process Validation Draft Guidance November 2008 Alicia Tébar Pérez
- 2. Validación “clásica” GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION MAY, 1987 FDA ‘‘ Process validation is establishing documented evidence which produces a high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its predetermined specifications and quality characteristics’’
- 3. high degree of assurance : sugiere la utilización del “worst case” para “retar” al proceso. Reconoce la existencia de incertidumbres. ¿se conocen los parámetros críticos del proceso para diseñar pruebas de PQ que nos den confianza sobre el funcionamiento del proceso al límite de los rangos operativos? Validación “clásica”
- 4. consistently: hace referencia a que una vez validado el proceso hemos de ser capaces de reproducirlo siempre exactamente igual (en las mismas condiciones operativas, ambientales, de mano de obra, de equipos etc etc etc ¿es esto realmente factible? Validación “clásica”
- 5. predetermined specifications la validación del proceso se da por buena en función del cumplimiento de especificaciones del producto (concretamente si 3 lotes cumplen) ¿los parámetros del producto escogidos como especificaciones son los realmente críticos para la calidad ? Validación “clásica”
- 6. Requisitos del Anexo 15 de las GMP´s respecto a validación de procesos: Descripción del proceso a validar: fases críticas, equipos, controles en proceso etc no hace referencia a los rangos operativos de los parámetros del proceso Plan de muestreo , métodos analíticos validados y criterios de aceptación: los criterios de aceptación suelen ser las especificaciones de producto acabado más las de etapas intermedias críticas que se hayan definido. Validación “clásica”
- 7. Validación “clásica” En la práctica habitual los tres lotes de tamaño industrial se fabrican en las condiciones que indica la Guía y se registran los valores. No hay constancia experimental de que pasaría si un parámetro crítico estuviera en el límite (superior o inferior) a escala industrial.
- 8. Validación clásica Estudio de capacidad de proceso con datos de pesos de comprimidos para cada lote con resultado Cpk>1.3: Esto no asegura que tomando las medias de n>12 lotes en un estudio a largo plazo Cpk también sea >1.3 Que el proceso sea capaz de mantener los valores de peso de comprimidos dentro de límites no implica que sea capaz de dar comprimidos con valores de contenido dentro de límites X-1 X-2 X-3 Media interlote C p = LTS - LTI / 6*SD 3,07 2,65 2,66 2,78 C pks = LTS - X / 3*SD 3,27 2,54 2,51 2,75 C pki = X - LTI / 3*SD 2,87 2,76 2,80 2,81 C pk Válido 2,87 2,54 2,51 2,75 Proceso capaz Proceso capaz Proceso capaz Proceso capaz
- 9. Lo que viene Compliance Policy Guide FDA 2004 Sec. 490.100 Process Validation Requirements for Drug Products and Active Pharmaceutical Ingredients Subject to Pre-Market Approval (CPG 7132c.08) Actualización de la Guía de 1987 y precursora de la nueva Guía de Validación de Procesos prevista para 2008.
- 10. Lo que viene Compliance Policy Guide FDA 2004 “ la prueba de validación se obtiene mediante el diseño de experimentos y la evaluación de los datos, preferiblemente iniciados en la fase de desarrollo y continuando en la fase de producción comercial” “ previamente a las pruebas de validación en los lotes de conformidad el fabricante debe haber identificado y controlado todas las fuentes críticas de variabilidad ”
- 11. Lo que viene Compliance Policy Guide FDA 2004 “ El uso de principios y tecnologías de control basados en el conocimiento científico proveen un alto nivel de aseguramiento de la calidad a través de una monitorización continua y ajuste del proceso.”
- 12. Visión “ciclo de vida”ASTM E2500-07 ASTM E 2500-07 “ Standard Guide for Specification, Design, and Verification of Pharmaceutical and Biopharmaceutical Manufacturing Systems and Equipment.” Forma parte de un paquete de guías desarrolladas por la industria y asociaciones como ISPE para introducir las prácticas Q8/Q9/Q10 en temas como la cualificación/validación, el diseño de procesos con PAT, terminología etc
- 13. ASTM E 2500-07 Verification: sustituye a validación, cualificación etc: “ systematic approach to verify that manufacturing systems, acting singly or in combination, are fit for intended use , have been properly installed, and are operating correctly”. “ Assurance that manufacturing systems are fit for intended use should not rely solely upon verification after installation, but be achieved by a planned and structured verification approach applied throughout the system life cycle.” Visión “ciclo de vida”ASTM E2500-07
- 14. Visión “ciclo de vida”ASTM E2500-07 Fuentes de variabilidad Parámetros críticos de proceso CPP¨s Atributos de calidad críticos CQA´s La extensión de la verificación debe estar basada en el riesgo
- 15. Visión clásica vs ciclo de vida Validación clásica Verificación continua del proceso Basada en la fabricación de tres lotes a escala comercial en las condiciones fijadas en la guía de fabricación. La validación empieza en desarrollo donde hay mayor oportunidad de hacer un diseño experimental para estudiar el proceso a fondo (design space). El conocimiento del proceso progresa y continua durante la fabricación comercial de lotes (continuous improvement) La prueba de validación es que los tres lotes cumplen especificaciones No se conocen, ni se controlan las fuentes de variabilidad. Se asume que se trabaja siempre “igual” que durante los tres lotes de validación. La verificación del proceso se realiza de manera continuada: Se conocen, monitorizan y controlan las fuentes de variabilidad, e incluso se auto-regula el proceso (PAT). En caso de desviación de un proceso “validado” es difícil identificar la causa raíz porque desconocemos los mecanismos Las desviaciones en un proceso están previstas mediante un análisis de riesgos, la causa raiz es conocida y se pueden tomar las acciones correctivas de manera ágil
- 16. Resultado de esta evolución: La nueva Guía FDA de validación Conceptos principales: QbD : La validación ha de demostrar el conocimiento científico del proceso en base a experimentación. Ciclo de vida : La validación no es un evento puntual sino que empieza en desarrollo y continua durante la vida comercial del producto.
- 17. Definición 1987 ‘‘ Process validation is establishing documented evidence which produces a high degree of assurance that a specific process will consistently produce a product meeting its predetermined specifications and quality characteristics’’ Definición 2008 “ the collection and evaluation of data, from the process design stage thoughout production, which establishes scientific evidence that a process is capable of consistently delivering quality products” Resultado de esta evolución: La nueva Guía FDA de validación
- 18. Guia FDA validación 2008 Énfasis en: Las evidencias documentales han de provenir del análisis de datos Las evidencias se recogen durante toda la vida del producto Lo que se valida es el proceso ( process is capable ) no el producto ( meeting specifications).
- 19. Guia FDA validación 2008 Etapas de la validación de procesos: Diseño y escalado del proceso durante desarrollo es parte de la validación Confirma el diseño obtenido en la etapa anterior mediante confirmación en “X” lotes a escala industrial Confirma que la capacidad del proceso se mantiene en los atributos críticos No son 3, son los que sirvan para demostrar de manera estadísticamente significativa
- 20. Guia FDA validación 2008 Etapas de la validación de procesos: La información generada en desarrollo es GMP relevante y hay que establecer un buen sistema de trazabilidad documental Esta es la etapa que se corresponde con la validación “clásica”. No se puede comercializar sin haber concluido esta 2ª etapa (excepción concurrente) Implica implementar un sistema SPC en el proceso (control estadístico de procesos)
- 21. Guía FDA validación 2008 Herramientas necesarias para la nueva validación: Diseño de experimentos , análisis estadístico. Las situaciones “worst case” se prueban en esta etapa. Equivale a establecer el espacio de diseño (ICH Q8) Análisis estadístico de datos . En esta etapa no hay pruebas “worst case” , se cualifica la infraestructura y se hace la PQ del proceso (excepción expresa procesos con PAT) Implica implementar un sistema SPC en el proceso (control estadístico de procesos) en procesos con PAT es imprescindible para la monitorización de parámetros críticos
- 22. Causa común : Variación aleatoria en el tiempo de la variable de proceso. Son parte permanente del proceso, difíciles de eliminar y previsibles estadísticamente Control estadístico de procesos SPC Causa especial : Algo afecta al proceso. Deja de estar “bajo control” Aparecen esporádicamente, fáciles de identificar (y eliminar) e imprevisibles estadísticamente.
- 23. Control estadístico de procesos SPC No me gusta la variación Si las cosas se hicieran siempre de la misma manera desaparecerían los problemas. Respeto la variación La única manera de aprender sobre los mecanismos causa-efecto que actúan sobre un proceso es estudiar la variación de las entradas (CPP´s) y las salidas (CQA´s).
- 24. SPC son un conjunto de técnicas estadísticas aplicables a la monitorización y control de procesos. Metodologías como Six Sigma dentro de las llamadas estrategias de “excelencia operacional” están dirigidas a disminuir y controlar la variación y conseguir procesos más capaces. Control estadístico de procesos SPC
- 25. Gráficos de control univariables Sirven para monitorizar un parámetro de control crítico y tomar acciones cuando sale de sus límites de control o cuando se detecta una tendencia. No tiene en cuenta la correlación entre variables dependientes. Control estadístico de procesos SPC
- 26. Control estadístico de procesos SPC Gráficos de control multivariables Tienen en cuenta la correlación entre variables dependientes y por tanto reflejan la situación del proceso de manera más precisa. Son los que se derivan del espacio de diseño Las personas que los han de interpretar necesitan entrenamiento específico.
- 27. Tendencias: Detección a prevención : basada en la gestión de riesgos Producto a proceso : abrir la “caja negra” del proceso y entender los mecanismos Establecer límites a entender la variación : controlar la variación en lugar de clasificar los productos en “conformes” y “no conformes” Control estadístico de procesos SPC Un análisis de riesgos del proceso desde el desarrollo es un buen “cuadro de mandos” para seguir el ciclo de validación
- 28. Tu calidad es nuestro compromiso innovación – experiencia – conocimiento – capacidad organizativa Vía Augusta 59, Edificio Mercuri | E-08006 Barcelona Tel. +34 932 377 555 | Fax +34 932 174 919 Soluciones innovadoras para la industria farmacéutica www.dtc.es | info@dtc.es